Le terme de néoplasies épidermoïdes ou malpighiennes de la surface oculaire regroupe l'ensemble des lésions épidermoïdes précancéreuses et cancéreuses de la conjonctive et de la cornée, à savoir les dysplasies conjonctivales, le carcinome in situ et le carcinome épidermoïde invasif. Dans le cas des dysplasies et du carcinomes in situ, la prolifération tumorale épidermoïde est strictement intra-épithéliale ; ce sont des lésions précancéreuses. Dans le cas d'un carcinome épidermoïde invasif, en revanche, il existe un envahissement tumoral en profondeur au niveau du chorion. Le carcinome épidermoïde est donc une tumeur cancéreuse à potentiel métastatique.

Les néoplasies épidermoïdes sont des tumeurs rares. L'incidence annuelle varie de 0,03 à 1,9 pour 100 000 habitants pour une population de type caucasien, à 3,4 pour 100 000 habitants pour une population de type africain. Le terrain de prédilection est l'adulte de 55 à 60 ans à peau claire et iris clair, mais des néoplasies épidermoïdes peuvent exceptionnellement apparaître chez l'enfant lorsque celui-ci présente un xeroderma pigmentosum. L'exposition aux ultraviolets (UV) est un facteur de risque majeur (incidence plus élevée dans les pays proches de l'équateur, mutations liées aux UV retrouvées au niveau de gène suppresseur de tumeurs comme le P53 ). L'immunodépression (infection au VIH, traitement immunosuppresseur suite à une transplantation) augmente aussi le risque de survenue d'un carcinome épidermoïde in situ ou invasif, avec dans ce contexte des patients atteints plus jeunes, et une évolution tumorale plus agressive [1 , 2]. Dans notre expérience, l'utilisation de collyre à la cyclosporine favorise également le développement de ces lésions. L'infection au virus HPV (sérotypes 16 et 18), par le biais d'une inhibition de la protéine suppresseur de tumeur retinoblastoma , pourrait aussi favoriser l'apparition de néoplasies épidermoïdes en interagissant de façon synergique avec les rayons UV [1].

En histologie, les dysplasies et le carcinome in situ sont caractérisés par un épithélium hyperplasique avec présence d'atypies cellulaires (perte de la polarité cellulaire normale, hyperchromatisme nucléaire et pléomorphisme). Des figures de mitoses peuvent être présentes. Une dyskératose (présence de cellules produisant de la kératine au niveau des couches profondes) peut aussi se voir ainsi qu'une réaction inflammatoire au niveau du chorion. La prolifération tumorale respecte la membrane basale et n'envahit pas le chorion sous-jacent. La dysplasie peut être classée en trois grades (légère, modérée ou sévère) en fonction de l'importance des atypies cellulaires et de l'épaisseur de l'épithélium concerné par le processus tumoral. Le grade 1 ou dysplasie avec atypies légères est défini par une désorganisation architecturale avec atypies cytonucléaires des kératinocytes cantonnées au tiers basal de l'épithélium, et correspond aux terminologies de kératose actinique ou plaque leucoplasique. Le grade 2 ou dysplasie avec atypies modérées correspond à une dysplasie occupant les deux tiers de la hauteur de l'épithélium. Le grade 3 ou dysplasie avec atypies sévères, équivalent au carcinome in situ, est défini par une atteinte de la totalité de l'épaisseur épithéliale.

Le carcinome épidermoïde invasif se caractérise en histologie par une prolifération composée essentiellement de cellules malpighiennes plus ou moins bien différenciées, avec des atypies cytonucléaires, des mitoses, un pléomorphisme cellulaire, une dyskératose et une kératinisation en surface. Cette prolifération franchit la membrane basale de l'épithélium et se développe dans le chorion, signant ainsi le caractère invasif du carcinome épidermoïde. Certains sous-types histologiques rares ont un potentiel évolutif particulièrement agressif, comme le carcinome épidermoïde adénoïde dont l'architecture pseudo-glandulaire présente de l'acide hyaluronique extracellulaire mais pas de mucine intracellulaire. Le carcinome mucoépidermoïde , de pronostic particulièrement péjoratif, est constitué de cellules épidermoïdes et des cellules mucosécrétantes avec sécrétion de mucine.

Les dysplasies conjonctivales , les carcinomes épidermoïdes in situ ou invasifs ont des caractéristiques cliniques communes. Ils siègent préférentiellement au voisinage du limbe, dans l'aire de la fente palpébrale, plus rarement dans les culs-de-sac ou sur la conjonctive palpébrale. L'aspect est variable avec soit un aspect gélatineux, plan, translucide (très fréquent au niveau de l'atteinte cornéenne), soit un aspect papillomateux plus ou moins en relief difficile à différencier d'un papillome bénin, soit un aspect leucoplasique avec une plaque de kératine en surface (aspect « en sucre mouillé »). Ces différents aspects peuvent s'associer au sein d'une même tumeur. Les néoplasies épidermoïdes sont en général achromes, de couleur blanc-grisâtre à rosée, mais elles peuvent présenter une pigmentation hétérogène chez les sujets mélanodermes. La lésion est en général sessile avec un relief variable, allant d'un épaississement conjonctival minime en cas de dysplasies à un aspect de tumeur charnue, polylobée avec vaisseaux nourriciers dilatés en cas de carcinome épidermoïde invasif évolué. La prolifération tumorale évolue initialement en surface, vers la cornée. La rapidité d'évolution dépend de l'agressivité tumorale et varie de quelques semaines à quelques années. L'envahissement intraoculaire ou orbitaire est une complication rare et exclusive du carcinome épidermoïde invasif, favorisée par un retard de prise en charge, un type histologique agressif, ou un contexte d'immunodépression [3].

Il n'y a pas de critère clinique clair permettant de différencier les lésions purement intra-épithéliales (dysplasies, carcinome in situ) des lésions ayant envahi le chorion (carcinome invasif) [4]. Certaines techniques d'imagerie du segment antérieur peuvent apporter une aide diagnostique [5 , 6], pour différencier une néoplasie épidermoïde des autres pathologies de la surface oculaire (OCT haute résolution), pour rechercher un envahissement intraoculaire (échographie haute fréquence). Mais, pour de nombreux auteurs, elles ne remplacent pas l'analyse histologique qui reste indispensable pour avoir une certitude diagnostique et une prise en charge thérapeutique adaptée.

L'association de dysplasies de différents grades au sein d'une même lésion étant possible, voire l'association avec des foyers de carcinomes invasifs, l'idéal est donc de réaliser initialement une exérèse chirurgicale complète de la lésion afin de disposer d'une analyse histologique de l'intégralité du processus tumoral.

Les plaques de kératose (aussi appelées plaques leucoplasiques) et la kératose actinique (plaque de kératose induite par l'exposition aux rayons ultraviolets) sont des terminologies purement cliniques dermatologiques correspondant au niveau de la surface oculaire en histologie aux dysplasies épithéliales (ou néoplasies épidermoïdes intra-épithéliales) avec atypies légères (ou grade 1). Il s'agit de lésions dégénératives à très faible potentiel de transformation maligne en carcinome invasif. Dans la série de Shields, elles représentent 1 % des tumeurs de la surface oculaire, mais leur incidence est plus élevée dans les pays chauds [7]. Elles se développent lentement, chez l'adulte, et sont peu symptomatiques. L'aspect est celui d'une plaque blanchâtre à surface rugueuse en « sucre mouillé » correspondant à une zone de kératinisation de surface de la muqueuse conjonctivale, avec parfois des vaisseaux conjonctivaux dilatés au pourtour. Le diagnostic histologique repose sur un épithélium hyperplasique, acanthosique, avec parakératose ou orthokératose et atypies cellulaires inexistantes ou légères (grade 1). Il n'y a pas de franchissement de la basale. L'aspect clinique étant très proche de celui des autres néoplasies épidermoïdes (dysplasies modérées, carcinome in situ ou carcinome invasif), une exérèse chirurgicale pour analyse histologique est conseillée. Néanmoins, lorsque le patient est très âgé et en mauvais état général, si les lésions sont peu évolutives, une surveillance peut être proposée. Récemment, deux publications ont rapporté une disparition de lésions de « kératose actinique » sous traitement par interféron alpha 2b en collyre [8], et imiquimod 5 % topique [8 , 9] (fig. 5-10, fig. 5-11, fig. 5-12, fig. 5-13).

L'indication à une exérèse chirurgicale initiale complète est en général retenue lorsque le diamètre tumoral est inférieur à 15 mm, et que l'envahissement au limbe est inférieur à quatre cadrans horaires [ 10]. Le taux de récidive locale après chirurgie seule, en l'absence de traitement complémentaire, varie selon le recul entre 20 % et 39 % [11-12-13]. En cas de dysplasie modérée ou sévère (carcinome in situ), les traitements adjuvants efficaces pour diminuer le risque de récidive locale sont la cryothérapie des berges [12-13-14], mais surtout les chimiothérapies topiques (mitomycine C, 5-fluoro-uracil) [15] et les traitements immunomodulateurs topiques (interféron alpha2b), très en vogue actuellement [16]. En collyres, ces agents sont utilisés soit en traitement adjuvant après exérèse incomplète, soit en traitement primaire tumeur en place (après biopsie) [17 , 18], voire en traitement néoadjuvant dans certains cas de volumineuse tumeur pour réduire le volume tumoral avant exérèse chirurgicale [10].

La mitomycine C collyre est la chimiothérapie topique la plus couramment employée. De nombreuses publications attestent de son efficacité [19]. Les protocoles varient selon les indications : collyre dosé à 0,02 % en cures de 15 jours (une goutte 4 fois par jour), ou dosé à 0,04 % en cures de 8 jours, mais la toxicité est alors plus importante. Les effets secondaires (photophobie, œil sec, sténose des points lacrymaux, insuffisance limbique, réactions allergiques) sont fréquents. La mitomycine peut aussi être employée en application locale peropératoire. Le 5-fluoro-uracile collyre est dosé à 1 %, avec des protocoles là aussi très variables en fonction des équipes : une goutte 4 fois par jour en cycles de 4 à 8 jours par mois, ou pour certains en cycles d'un mois de traitement suivi de 1 à 3 mois sans traitement, les cycles étant répétés jusqu'à rémission complète [20 , 21]. L'interféron alpha 2b peut être utilisé en collyre dosé à un million d'unités par millilitre et administré 4 fois par jour, en continu pendant plusieurs mois [22]. Trois à 18 mois de traitement sont alors nécessaire pour traiter un carcinome in situ d'exérèse incomplète. La tolérance est en général excellente. L'interféron alpha 2b peut aussi être administré sous forme d'injections sous-conjonctivales intralésionnelles hebdomadaires ou mensuelles (dosage variable de 3 à 10 MIU/ml).

Comparativement à la cryothérapie, qui n'est réalisée que sur un secteur, les médicaments administrés en collyres présentent l'avantage de traiter l'ensemble de la surface oculaire, y compris les cellules atypiques non détectables cliniquement. En cas de volumineuse tumeur, ou de récidive, ils peuvent être utilisés seuls et permettent alors d'éviter les effets secondaires de chirurgies larges et/ou itératives. La résolution des lésions est plus rapide avec la mitomycine, mais c'est aussi le médicament qui a le plus d'effets secondaires [10]. Après traitement, un suivi à long terme reste nécessaire pour dépister les récidives parfois tardives et les effets secondaires des traitements (fig. 5-14, fig. 5-15, fig. 5-16, fig. 5-17, fig. 5-18, fig. 5-19, fig. 5-20, fig. 5-21, fig. 5-22, fig. 5-23, fig. 5-24, fig. 5-25, fig. 5-26, fig. 5-27, fig. 5-28, fig. 5-29, fig. 5-30, fig. 5-31, fig. 5-32, fig. 5-33, fig. 5-34, fig. 5-35, fig. 5-36).

Un envahissement de l'orbite est possible en cas de tumeur très évoluée. Un bilan avec IRM orbitaire doit être réalisé en cas de doute. L'envahissement intraoculaire est très rare et se voit surtout en cas d'immunodépression ou de type histologique agressif.

La classification pronostique TNM tient compte du diamètre, de l'épaisseur de la tumeur et de son extension locorégionale [ 23].

La prise en charge thérapeutique nécessite tout d'abord de réaliser un schéma préopératoire de la tumeur avec des mesures précises. L'exérèse chirurgicale complète de la lésion reste le traitement de référence. Elle sera réalisée de préférence sous anesthésie générale, avec une no touch technique . En cas de tumeurs adhérentes à la sclère, la réalisation d'une sclérectomie lamellaire préconisée par certains auteurs reste discutée car elle ne permet pas d'avoir des marges saines suffisantes pour se prémunir totalement du risque de récidive locale. En l'absence de traitement complémentaire, le risque de récidive locale d'un carcinome épidermoïde invasif après chirurgie seule est d'environ 40 %. Différentes techniques de radiothérapie adjuvante ont été rapportées pour diminuer ce risque de récidive locale : irradiation externe conventionnelle, curiethérapie ou protonthérapie [24-25-26]. En France, les indications sont posées en réunion de concertation pluridisciplinaire. La protonthérapie présente l'avantage de pouvoir irradier le volume tumoral initial avec une très grande précision. Une dose de 60 grays équivalent cobalt est délivrée en 8 fractions sur 2 semaines. Les résultats sont très satisfaisants, avec un taux de rechute locale après exérèse chirurgicale et protonthérapie complémentaire à 2 % et très peu de complications radiques, la complication la plus fréquente étant la cataracte. La curiethérapie peut être utilisée pour des petites tumeurs ou en cas de contre-indication de la protonthérapie (malade impotent ou psychiatrique). Les tumeurs envahissant le cul-de-sac relèvent plutôt d'une technique d'irradiation externe conventionnelle. La radiothérapie prophylactique des aires ganglionnaires peut aussi se discuter en fonction de l'étendue de la lésion initiale. En cas de carcinome mucoépidermoïde, le traitement chirurgical doit consister en une exérèse large car il est plus radiorésistant que le carcinome épidermoïde. L'évolution est souvent fatale en cas d'envahissement orbitaire.

L'intérêt de la biopsie du ganglion sentinelle a été évoquée, mais celle-ci serait surtout utile pour les tumeurs de grande taille, évoluées, ou de type histologique agressif (tumeurs à haut risque métastatique ganglionnaire).

Le suivi post-thérapeutique reste indispensable, à la recherche d'une récidive locale ou d'une évolution métastatique. Le TEP-scanner est un très bon examen pour réaliser le bilan d'extension d'un carcinome épidermoïde. La dissémination métastatique se fait avant tout par voie lymphatique au niveau des adénopathies locorégionales, avec un taux de métastase ganglionnaire retrouvé à 2 % dans la série publiée par Shields [27]. La dissémination métastatique viscérale est peu fréquente, sauf en cas d'atteinte tumorale évoluée avec envahissement orbitaire, d'immunodépression, ou de forme histologique particulièrement agressive.

En l'absence d'essai clinique spécifique aux carcinomes conjonctivaux, les indications des traitements systémiques suivront les recommandations thérapeutiques des carcinomes cutanés.

Au stade de maladie localisée sans dissémination métastatique, il n'y a pas d'indication à un traitement systémique sauf dans de rares cas non accessibles à un traitement conservateur d'emblée. Le traitement systémique, avec les mêmes médicaments qu'au stade métastatique, peut alors avoir une fonction néoadjuvante, réduisant le volume tumoral et ainsi la morbidité du geste.

Au stade métastatique, l'objectif du traitement est palliatif, visant à retarder la progression et améliorer la survie globale. La stratégie thérapeutique est pluridisciplinaire, dépendant de la présentation clinique, de l'état général du patient, de ses symptômes et de ses désirs. On associera souvent traitements locaux et systémiques. Les traitements locaux consistent en des traitements chirurgicaux ou de radiothérapie à visée symptomatique (décompression médullaire, radiothérapie antalgique, etc.). Le traitement systémique reposait classiquement sur la chimiothérapie associant des agents de type sels de platine, taxanes, antimétabolites. Plus récemment, les immunothérapies de type anti-PD1 (cémiplimab et pembrolizumab) ont montré une activité tout à fait intéressante, avec un taux de réponse d'environ 40 % pour une tolérance nettement meilleure, envisageables chez des patients du grand âge [28]. La recherche d'une infection HPV, en particulier dans un contexte immunodéprimé, doit être réalisée en prévision des évolutions futures d'immunothérapies spécifiques de ce virus amenées à se développer (fig. 5-37, fig. 5-38, fig. 5-39, fig. 5-40, fig. 5-41, fig. 5-42, fig. 5-43, fig. 5-44, fig. 5-45, fig. 5-46, fig. 5-47, fig. 5-48, fig. 5-49, fig. 5-50, fig. 5-51, fig. 5-52, fig. 5-53, fig. 5-54).