Les médicaments ayant des effets anticholinergiques, tels que l'atropine , la paroxétine et la duloxétine, antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ont induit des glaucomes par fermeture de l'angle [ 68 , 69]. La scopolamine, un dérivé de l'atropine, commercialisée sous forme de système transdermique pour la prévention du mal des transports, peut être à l'origine d'une mydriase.

Les stimulants du système nerveux central comprennent les amphétamines et le méthylphénidate, utilisés pour améliorer l'humeur et contrôler les troubles hyperkinétiques chez les enfants et les adolescents. Des drogues comme la méthamphétamine et la cocaïne entrent également dans cette catégorie. Le mécanisme d'action de ces substances repose sur l'augmentation du tonus du système nerveux adrénergique. L'usage à long terme d'amphétamines provoque une mydriase et une diminution de la réponse à l'exposition pupillaire à la lumière. Chez les patients avec un angle étroit, cette mydriase peut précipiter une crise aiguë ou subaiguë de glaucome à angle fermé, qui peut également être associé à l'usage de la cocaïne par voie nasale.

Les dépresseurs du système nerveux central comme le phénobarbital (en cas d'intoxication aiguë ou chronique) et les anxiolytiques, dont les benzodiazépines, provoquent parfois une mydriase, vraisemblablement en raison de leurs effets anticholinergiques indésirables.

Parmi les autres médicaments susceptibles de provoquer une mydriase, on compte les antihistaminiques H ₁ et les agents antipsychotiques.

L'héroïne, la morphine et la codéine contractent la pupille. De plus, la réponse pupillaire à la lumière est améliorée, en lien avec une action sur le système nerveux central.

L'absorption systémique d'agents qui inhibent les cholinestérases peut entraîner un myosis. Ces substances sont présentes dans de nombreux insecticides et divers neurotoxiques. Des modifications du diamètre pupillaire ont été signalées chez des agriculteurs soumis à un épandage d'insecticides. Le myosis peut se prolonger 30 à 45 jours après exposition à l'agent toxique.

Le citrate de tamoxifène est un anti-œstrogène utilisé dans le traitement palliatif du carcinome du sein métastatique. La fréquence des EIO est comprise en 5 et 10 %; mais à faibles doses (20 mg/j), la rétinopathie est rare (< 1 %) [ 102]. Les risques augmentent a des doses plus élevées avec une dose cumulée de 90 g. La régression des symptômes est d'autant plus lente et incomplète que la dose reçue aura été élevée. La rétinopathie est reconnue par la présence de dépôts jaunâtres réfringents et cristallins dans la région maculaire et périmaculaire, qui peuvent également s'étendre en périphérie. Sur le plan structural, on observe une cavitation des couches rétiniennes externes avec une perte focale de la lamination sans véritable œdème maculaire, qui présente des similarités avec les aspects tomographiques observés dans les télangiectasies maculaires de type 2 [103-104-105] (fig. 6-5 ). La patiente peut être asymptomatique ou constater une réduction de l'acuité visuelle. Un examen annuel semble suffisant. Si la rétinopathie est détectée chez des patientes asymptomatiques, le traitement peut être poursuivi. Son interruption doit être discutée en cas de baisse d'acuité visuelle.

La carmustine (BCNU) peut présenter une toxicité oculaire chez certains patients. La toxicité rétinienne commence généralement dans les 2 à 14 semaines après le début des perfusions intra-artérielles de BCNU. Environ 65 % des patients développent des complications rétiniennes qui s'accompagnent d'une perte de vision. La toxicité rétinienne résultant de la perfusion carotidienne de BCNU est probablement liée à l'augmentation de la concentration du cytotoxique dans l'artère ophtalmique. Le mécanisme d'action toxique n'est pas identifié, mais pourrait être lié à une vascularite rétinienne avec ou sans obstruction vasculaire. Les effets rétinotoxiques des injections intracarotidiennes de BCNU peuvent être minimisés si on place le cathéter de perfusion au-delà de l'origine de l'artère ophtalmique [106].

Le binimétinib est un inhibiteur non compétitif réversible de l'activation du signal régulé par MEK1 ( mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 ) et MEK2. Dans une population traitée par binimétinib (inhibiteur de MEK) et encorafénib (inhibiteur de BRAF), on obtient une inhibition de la voie MAP-K qui conduit à une activité antitumorale, en particulier contre le mélanome. Malheureusement, les atteintes rétiniennes sont fréquentes [84]. Les manifestations cliniques surviennent dans les jours suivant le début du traitement. Un effet dose-dépendant sur l'épaisseur centrale de la rétine a été observé à l'OCT. Jusqu'à 65 % des patients recevant des inhibiteurs de MEK par voie orale présentent des décollements séreux rétiniens (DSR) bilatéraux transitoires (fig. 6-6, fig. 6-7). Dans la majorité des cas, les DSR sont multifocaux (77 %) avec au moins un DRS impliquant la fovéa (83 %). À la différence des DSR associés à la choriorétinopathie séreuse centrale, l'EP est intact et l'épaisseur de la choroïde ne montre pas des variations liées à la réabsorption du liquide. Parfois, il existe une baisse de l'acuité visuelle associée, mais elle est généralement modérée. Un DSR asymptomatique ne relève pas d'indication d'interruption du traitement. En revanche, en cas de baisse de l'acuité visuelle, ou de retentissement de la qualité de vie (par exemple patient monophtalme), l'arrêt transitoire du traitement sera proposé jusqu'à résolution des symptômes. La fonction visuelle est rétablie à l'arrêt du traitement, mais des altérations peuvent persister dans certains cas [107]. Certains patients présentent simultanément une uvéite antérieure suggérant que le décollement est associé à un processus inflammatoire. Aucune anomalie n'est retrouvée à l'angiographie à la fluorescéine ou au vert d'indocyanine. Par ailleurs, des occlusions de la veine centrale de la rétine ont été décrites avec l'utilisation des inhibiteurs de MEK, nécessitant dans ces cas un arrêt transitoire ou définitif du traitement (tableau 6-14 ).

Les taxanes sont des anticancéreux qui agissent en bloquant la division cellulaire par désorganisation du fuseau mitotique et inhibition de la polymérisation des microtubules. Leurs effets sur le cytosquelette des cellules gliales de Müller, en particulier sur les cellules de Müller en Z de la macula, induisent un œdème maculaire par réduction des mécanismes de drainage. L'œdème maculaire est kystique, mais silencieux sur le plan angiographique avec absence totale de fuite du colorant (fig. 6-8 ). L'œdème est symptomatique et entraîne une baisse d'acuité visuelle. Il régresse spontanément à l'arrêt du traitement [ 108].

• L'interféron α entraîne divers effets rétiniens, une rétinopathie ischémique, y compris la formation de taches cotonneuses, un œdème maculaire, une occlusion artériolaire et une hémorragie intrarétinienne. Les complications sont peu fréquentes et de pronostic variable. Rarement, une neuropathie optique ischémique antérieure aiguë complique le tableau, avec un risque accru lorsque l'interféron α est utilisé dans le cadre du traitement d'une hépatite C en association avec la ribavirine [ 109]. Aujourd'hui, les antiviraux spécifiques utilisés en cas d'hépatite C limitent ce risque.
• Le cisplatine et l'étoposide ont induit une toxicité rétinienne chez les adultes comme chez les enfants.
• Le trastuzumab expose au risque d'une ischémie rétinienne.
• Les inhibiteurs de la tyrosine kinase exposent au risque d'œdème maculaire.
• Les nitroso-urées et la cytosine-arabinoside peuvent induire des occlusions vasculaires rétiniennes.

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (appelés aussi inhibiteurs de checkpoint ) sont une forme d'immunothérapie utilisé dans le traitement de certains cancers. Les EIO secondaires sont rares, signalés chez environ 1 % des patients, et sont liés à une régulation positive du système immunitaire. Les effets secondaires les plus fréquemment signalés comprennent la sécheresse oculaire (1 à 24 %), l'uvéite (1 %) et la myasthénie avec atteinte oculaire. Ils surviennent généralement dans les semaines suivant le début du traitement et souvent en conjonction avec d'autres effets indésirables systémiques à médiation immunitaire. Une toxicité rétinienne a été décrite avec des signes cliniques d'uvéite ou de syndrome de type Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).

Parmi les effets secondaires du latanoprost, le plus remarquable d'entre eux est l'assombrissement de la couleur de l'iris, qui se produit chez environ 5 % à 20 % des patients et peut se développer dès la 4 ^e semaine de traitement, mais généralement plusieurs mois après le début du traitement. Seuls les iris de couleur hétérogène ont tendance à manifester une pigmentation accrue, au cours de laquelle l'iris devient uniformément plus foncé. Ces iris sont généralement vert-brun ou bleu/gris-brun. Au fil du temps, la pigmentation brune s'étend vers la périphérie, donnant à l'iris une coloration uniformément foncée. Les iris colorés de manière uniforme en bleu, gris, vert ou brun semblent moins susceptibles de subir cette modification de coloration. En revanche, le changement de couleur des yeux est permanent même après l'arrêt du traitement. L'évolution de la pigmentation est liée à une augmentation de la concentration de mélanine dans les mélanocytes et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Une augmentation de la pigmentation de la peau des paupières est également possible, plusieurs mois après le début du traitement par latanoprost, mais régresse habituellement lors de l'interruption du traitement. Par ailleurs, l'administration de latanoprost peut provoquer des anomalies de croissance des follicules pileux se traduisant par une hypertrichose. On note une augmentation du nombre, de la longueur, de l'épaisseur, de la courbure et de l'assombrissement des cils, d'autant plus visible en cas de traitement d'un seul côté. On note également une croissance de poils en forme de cils dans les zones adjacentes à la répartition normale de l'implantation des cils. Bien que l'hypertrichose soit bénigne, elle peut représenter un souci esthétique. Par ailleurs, le latanoprost peut produire une légère hyperhémie conjonctivale, généralement sans signification clinique, mais qui peut représenter une gêne pour certains patients, entraînant ainsi une non-observance du traitement. Plus rarement, certains patients développent une réaction allergique ou une irritation au latanoprost, nécessitant l'arrêt du médicament. Le traitement par latanoprost peut aussi être associé au développement d'un œdème maculaire cystoïde.

Les évaluations relatives à l'innocuité du travoprost ont porté sur l'acuité visuelle, le diamètre de la pupille, la couleur de l'iris, la PIO et l'hyperhémie conjonctivale [141]. Les événements indésirables observés sont généralement légers à modérés et disparaissent à l'arrêt du traitement. Les effets indésirables observés avec le latanoprost peuvent survenir avec un traitement par travoprost. L'hyperhémie conjonctivale induite par le travoprost est cliniquement peu significative, mais généralement supérieure à celle observée avec le latanoprost.

Les effets indésirables locaux induits par le bimatoprost sont voisins de ceux du latanoprost et du travoprost, notamment pour ce qui concerne les modifications pigmentaires (permanentes) de l'iris et des tissus péri-orbitaires (paupières) [142]. L'hyperhémie conjonctivale est l'effet le plus fréquemment associé au traitement par le bimatoprost, dans les 6 semaines qui suivent le début du traitement, mais des cas très précoces ont été observés. On note également un fréquent prurit oculaire.

Le timolol peut provoquer une réaction allergique locale qui se manifeste par une blépharoconjonctivite, avec érythème et œdème des paupières. La réaction peut survenir dès le premier mois de traitement. La gestion peut inclure le passage à un autre β-bloquant ou à une autre classe d'hypotonisant. L'administration des β-bloquants par voie topique peut induire une diminution significative de la sensibilité cornéenne, mais le timolol n'est pas le plus « anesthésique» des β-bloquants. Chez certains patients, le timolol peut induire une kératite ponctuée superficielle. En cas de chronicisation, celle-ci peut se transformer en épithéliopathie et être aggravée par des érosions épithéliales cornéennes. Le timolol peut réduire le flux lacrymal, le temps de rupture du film lacrymal et donc provoquer une sécheresse oculaire. Toutefois, aucun des β-bloquants couramment utilisés, y compris le timolol, ne semble perturber la cicatrisation des plaies épithéliales cornéennes.

Le lévobunolol a sensiblement les mêmes effets indésirables oculaires que le timolol. L'anesthésie cornéenne n'est pas un problème important avec le lévobunolol, et il ne semble pas non plus provoquer de sécheresse oculaire ou de mydriase. Bien qu'une blépharoconjonctivite allergique puisse survenir, le lévobunolol est habituellement mieux être toléré que le timolol.

Le principal effet local associé à une suspension de bétaxolol est l'inconfort voire la douleur oculaire au moment de l'instillation.

Le cartéolol à 1 % semble moins irritant que le timolol à 0,5 %. Cependant, contrairement à d'autres β-bloquants topiques, l'utilisation de cartéolol à 1 % peut provoquer une anesthésie cornéenne modérée.

Les effets secondaires locaux le plus souvent associés à l'apraclonidine comprennent le blanchiment conjonctival, une rétraction des paupières et une mydriase. Ces effets sont médiés via une stimulation des récepteurs α ₁ -adrénergiques. Le blanchiment conjonctival est l'effet indésirable le plus courant, survenant chez environ 85 % des malades. Une dilatation pupillaire inférieure à 1 mm se produit dans environ 45 % des yeux traités par l'apraclonidine à 0,5 %. L'impact clinique de la mydriase est modéré. Les patients peuvent parfois signaler une gêne, des brûlures, des démangeaisons, une sécheresse oculaire et une vision floue. La prévalence des démangeaisons et de l'inflammation conjonctivale peut atteindre en moyenne 20 %, et augmenter jusqu'à 50 % en cas d'utilisation à long terme. Diminuer la concentration de 1 % à 0,5 % et baisser la fréquence d'administration permet de réduire l'incidence des effets indésirables [ 143]. Les symptômes disparaissent généralement dans les 3 à 5 jours suivant l'interruption du médicament. Le mécanisme allergique sous-jacent à l'apraclonidine pourrait être l'oxydation du médicament et sa conjugaison avec des fonctions thiols portées par des protéines pour former un complexe (apraclonidine-haptène protéique) déclencheur de la réponse immunitaire.

Les événements indésirables oculaires les plus fréquents avec la brimonidine sont l'hyperhémie, les brûlures, les picotements, la vision floue et la sensation de corps étranger. Un léger effet myotique a également été observé, qui ne semble pas être accompagné de changements de la réfraction. On note des réactions allergiques oculaires, y compris blépharite et blépharoconjonctivite. L'incidence de l'allergie à la brimonidine à 0,2 % varie de 4,8 % au cours de 3 mois de traitement à 9 % lorsque le traitement se prolonge sur un an, ce qui reste très inférieur aux événements allergiques enregistrés pour l'apraclonidine 0,5 % ou 1,0 % pour des durées de traitement similaires (20 et 50 %, respectivement). La brimonidine, contrairement à l'apraclonidine, est dépourvue de fonction hydroquinone et ne subit pas de conjugaison thiol permettant de transformer le médicament en haptène favorable au déclenchement de la réaction allergique.

Une myopie transitoire a été rapportée avec plusieurs sulfamides [144], dont l'acétazolamide. Cette myopie résulte probablement d'un œdème du corps ciliaire qui produit un déplacement vers l'avant du diaphragme lentille-iris. La myopie s'atténue lors de la réduction ou l'arrêt du traitement.

Le dorzolamide est généralement bien toléré. On peut, toutefois, noter une irritation locale, éventuellement liée au pH et à la tonicité de la préparation se traduisant par des picotements (7 %), une sensation de brûlure ou de corps étranger (12 %) et une vision floue (9 %). D'autres signes de toxicité peuvent inclure une kératite ponctuée superficielle. Le développement d'une conjonctivite purulente stérile sévère a été décrit, mais cet événement indésirable a été résolu à l'arrêt du traitement.

La pilocarpine et d'autres myotiques sont utilisés beaucoup moins fréquemment que les autres classes d'hypotenseurs oculaires, notamment en raison des effets indésirables oculaires. Parmi ces effets, un des plus sévères est un trouble de l'accommodation qui peut durer 2 à 3 heures après l'instillation du collyre. Pour cette raison, les patients âgés de moins de 40 ans supportent mal l'instillation de pilocarpine. Ces troubles visuels sont moins fréquents et moins prononcés chez les patients plus âgés en raison de la moindre réponse du muscle ciliaire à la pilocarpine. En plus du spasme accommodatif, un des effets locaux de la pilocarpine est le myosis qui conduit à une baisse d'acuité visuelle, surtout en cas de faible luminosité et d'opacité cristallinienne. La relation entre le traitement myotique et les troubles associés à la traction vitréorétinienne reste un sujet de controverse. Bien qu'aucune preuve absolue ne permette de conclure sur le risque rétinien, il existe des indices de causalité entre l'utilisation de pilocarpine et le risque accru de décollement de rétine [145]. Le mécanisme proposé est le déplacement vers l'avant du diaphragme lentille-iris, conduisant à la traction vitréorétinienne, avec ou sans décollement du vitré. Il semble que le risque de décollement soit accru en cas de myopie, d'aphakie ou de pseudophakie. Parmi les autres effets secondaires oculaires, on note une hyperhémie de la région ciliaire et conjonctivale, une myokymie des paupières, des céphalées frontales et des douleurs oculaires ou péri-orbitaires. La plupart de ces symptômes ont tendance à s'estomper au fur et à mesure que le traitement se poursuit.