Cette voie est destinée à une action immédiate au niveau de la conjonctive et de la cornée. C'est la voie d'administration des formes collyres, pommades et inserts. Cette voie est la plus simple d'utilisation car peu invasive et utilisable par le patient lui-même. Mais elle présente le désavantage de ne permettre qu'un passage transcornéen limité des principes actifs. En effet, si les molécules liposolubles traversent bien l'épithélium cornéen, ce n'est pas le cas des molécules hydrosolubles. Néanmoins, celles-ci traversent plus facilement le stroma. Les molécules à la fois liposolubles et hydrosolubles (amphiphiles) sont celles les plus susceptibles de traverser la cornée et donc les mieux absorbées [ 4]. La principale cause de « perte de médicament» à l'occasion de l'administration topique est la diffusion dans la circulation sanguine. Cette diffusion est réalisée à travers les vaisseaux sanguins de la conjonctive, les capillaires épiscléraux, les vaisseaux intraoculaires et des muqueuses nasale et oropharyngée, après drainage par le système nasolacrymal. En raison de ces pertes de médicaments dans la circulation systémique, les médicaments administrés par voie topique ne pénètrent généralement pas à des concentrations utiles dans les structures oculaires postérieures et sont donc, le plus souvent, sans impact thérapeutique pour les maladies du segment postérieur.

Les injections sous-conjonctivales offrent l'avantage pour certains médicaments, comme les antibiotiques de faible pénétration intraoculaire, d'offrir des concentrations locales élevées avec un minimum d'effets systémiques indésirables. Le traitement des ulcères infectieux de la cornée peut retirer un véritable avantage clinique à la voie sous-conjonctivale qui permet d'offrir dans la zone infectée une concentration élevée de principe actif. L'injection sous-conjonctivale consiste à faire passer l'aiguille entre la conjonctive antérieure et la capsule de Tenon.

Ces deux dernières voies présentent l'avantage de délivrer le médicament au niveau des structures intraoculaires, mais sont invasives et peuvent être à l'origine d'effets indésirables comme des hémorragies ou des décollements de rétine [ 5] (fig. 9-1 ).

La qualité des matières premières, substances actives comme excipients, revêt évidemment une importance capitale tant du point de vue de la qualité chimique (pureté, absence de contaminants) que de la qualité corpusculaire (microparticules, empoussièrement). Les spécifications d'une monographie de la Pharmacopée européenne, ou du formulaire national, voire d'une monographie interne, doivent être respectées et représentent des garanties qualitatives intangibles.

Les préparations ophtalmiques doivent être stériles et le demeurer pendant toute leur période d'utilisation. Cette exigence de stérilité nécessite la mise en œuvre de procédés de préparation spécifique ainsi que des contrôles associés qui s'assureront de l'efficacité des procédures choisies pour atteindre cet objectif. Les formes destinées à être injectées dans l'œil étant régies par la monographie des préparations injectables, l'exigence de stérilité s'applique également.

Aucun principe actif n'est indéfiniment stable en solution. La détermination de la stabilité du médicament est d'une importance majeure tant pour la mise sur le marché d'un médicament doté d'autorisation de mise sur le marché (AMM) que pour une préparation magistrale ou hospitalière réalisée dans un établissement de santé. Il est habituellement recommandé qu'au moins 90 % de la concentration théorique d'un médicament soit présente dans la forme pharmaceutique à l'issue de la durée de stabilité validée par l'industriel ou le pharmacien hospitalier. Dans certains cas, un médicament peut être fabriqué ou préparé avec une concentration équivalent à 110 % de la concentration indiquée sur l'étiquette, de sorte que 18 % du médicament peut se dégrader avant le minimum niveau acceptable. Tout flacon, une fois ouvert, expose son contenu à l'oxydation, et éventuellement à la lumière, à la chaleur et à une contamination microbienne. Les polypeptides, tels que les facteurs de croissance, qui intéressent aujourd'hui l'ophtalmologie, peuvent nécessiter un stockage alcalin. Dans l'œil, le pH normal est d'environ 7,4. Le pH des larmes peut rester altéré pendant plus de 30 minutes après l'ajout d'une solution fortement tamponnée. Un changement du pH des larmes peut provoquer une telle irritation et une telle stimulation du larmoiement que la pénétration du médicament en est diminuée. L'utilisation d'une faible concentration de tampon dans le véhicule du médicament peut permettre au système tampon oculaire de rétablir le pH normal du film lacrymal rapidement après l'instillation du médicament. Certaines formulations médicamenteuses ne sont pas stables en solution. Un problème de stabilité extrême est posé par l'acétylcholine, un médicament très utile lors de certaines interventions chirurgicales, telles que la cataracte, pour l'obtention d'un myosis rapide. Cet agent se dégrade en quelques minutes en solution. Par conséquent, un conditionnement innovant bicompartimental a été développé en utilisant une solution aqueuse stérile dans un compartiment et le médicament lyophilisé dans l'autre. Un piston déplace un bouchon entre les chambres, permettant le mélange juste avant utilisation. La détermination de la durée de stabilité va dépendre de la stabilité physicochimique du principe actif, de la formulation galénique (présence ou non de conservateurs) et du conditionnement, en particulier pour la stabilité microbiologique.

Un véhicule ophtalmique est un agent autre que le principe actif médicament ou agent de conservation ajouté à une formulation pour fournir tonicité, tampon et viscosité appropriés afin de faciliter l'activité médicamenteuse. Le choix du solvant doit répondre à des critères galéniques et physiologiques. Concernant les critères galéniques, on peut citer le pouvoir solvant, la miscibilité à l'eau, la stabilité chimique. Les critères physiologiques prennent en compte la tolérance locale et générale. Parmi les solvants utilisés, on trouve les eaux purifiées (eau pour préparation injectable), les solutions isotoniques telles que le chlorure de sodium 0,9 % et le bicarbonate 4,2 %. En préparation hospitalière, le BSS® ainsi que les larmes artificielles peuvent être utilisés comme solvant pour leur compatibilité avec l'humeur aqueuse. Des solutions huileuses peuvent également être utilisées dans le cas de principes actifs insolubles dans l'eau : huile de ricin, huile de tournesol, huile de miglyol, huile de soja, etc. L'éventuel effet thérapeutique et/ou toxique de ces huiles doit être étudié. L'utilisation d'un ou de plusieurs polymères de haut poids moléculaire augmente la viscosité de la formulation, retardant le drainage du film lacrymal et permettant ainsi d'augmenter la biodisponibilité des médicaments. Les pommades assurent une rétention encore plus longue des médicaments à la surface cornéenne, mais gênent temporairement la vision.

L'ajustement du pH vers la neutralité permet d'améliorer la tolérance et la biodisponibilité tissulaire; l'idéal consistant à ajuster le pH d'un collyre entre 7 et 7,5. À ce pH, une majorité de molécules médicamenteuses ont une faible polarité (la forme ionisée du médicament est très minoritaire, ce qui renforce sa capacité de traverser les barrières physiologiques). Néanmoins, la stabilité du principe actif (par exemple vancomycine instable à pH neutre ou alcalin) doit également être prise en compte lors de cette étape. Un milieu plus acide (pH < 7) améliore la stabilité de la solution médicamenteuse. Il est alors possible d'utiliser des solutions tampon comme la solution de bicarbonate de sodium 1,4 % pour augmenter le pH, ou un tampon phosphate ou acide borique/borate de sodium, ou encore acide citrique/citrate de sodium. Beaucoup de collyres antiglaucomateux utilisent cette propriété pour faciliter la pénétration du principe actif dans l'humeur aqueuse.

L'ajustement se fait le plus souvent avec du chlorure de sodium. Les mélanges de tampons (sels alcalins + acides correspondants) peuvent également être employés pour ajuster à la fois le pH et la pression osmotique. L'utilisation de tensioactifs permet d'augmenter l'osmolarité ainsi que d'augmenter la solubilité dans l'eau de principes actifs insuffisamment solubles. Les principaux tensioactifs utilisés sont les polysorbates ou l'huile de ricin polyoxyéthylénée (Cremophor®). Par ailleurs, ils sont susceptibles d'augmenter le passage transcornéen du principe actif en altérant le film lipidique qui protège la cornée.

Une viscosité plus élevée permet d'augmenter le temps de contact du principe actif avec la cornée et la conjonctive avant que les mécanismes de larmoiements et de drainage lacrymal n'éliminent le principe actif. Des solutions à base de dérivés de la cellulose (méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose ou hydroxyéthylcellulose) ou de dérivés vinyliques comme l'alcool polyvinylique peuvent être utilisées pour augmenter la viscosité de la formulation. Elles sont utilisées à un faible pourcentage, de l'ordre de 1 à 3 % m/v. Ainsi, les véhicules des larmes artificielles peuvent être utilisés pour renforcer le pouvoir hydratant et lubrifiant du film lacrymal sur la cornée et la conjonctive, et prévenir la dessiccation des cellules épithéliales, ce qui accroît l'index thérapeutique des collyres, en particulier ceux dont le principe actif est absorbé dans la circulation sanguine, comme les β-bloquants.

L'ajout de ce type d'excipients peut augmenter la stabilité des principes actifs dont le mécanisme de dégradation passe par une oxydation, ou quand un véhicule huileux oxydable est employé. Les anti-oxydants utilisés pour les collyres aqueux sont le métabisulfite de potassium ou l'acide ascorbique. L'EDTA, agent complexant, est largement utilisé pour diminuer l'effet catalytique des traces de métaux lourds présents dans la solution. En outre, l'EDTA concourrait à faciliter la pénétration transcornéenne des principes actifs. Néanmoins, l'utilisation chronique des formulations contenant de l'EDTA doit faire l'objet d'attention, car celui-ci peut être à l'origine de phénomènes d'irritation et d'accumulation au niveau des structures oculaires [9].

L'ajout de ce type d'excipients permet le maintien de la stérilité avant ouverture du flacon et prévient également la contamination microbiologique de la solution pendant la durée d'administration en cas de conditionnement multidoses. Le recours actuel à des conditionnements unidoses ou à des conditionnements multidoses avec maintien de la stérilité de la solution après ouverture du flacon par des systèmes mécaniques de filtration permet de s'affranchir dans la majorité des cas de la présence de conservateurs dont la toxicité cornéenne lors de l'administration chronique est bien connue [10-11-12]. Les collyres utilisés au cours d'interventions chirurgicales ne doivent pas contenir de conservateur antimicrobien [ 1]. Le principal conservateur antimicrobien utilisé est le chlorure de benzalkonium qui a l'avantage d'avoir un large spectre antibactérien et d'être efficace à faible dose dans une large plage de pH. Le chlorure de cétalkonium est également utilisé. Dans les deux cas, il s'agit d'ammoniums quaternaires possédant des propriétés tensio-actives. Le thiomersal, le phénylmercure, le parahydroxybenzoate de méthyle peuvent également être utilisés et sont présents dans un certain nombre de spécialités, même s'ils sont de moins en moins employés.

Les formes multidoses se présentent en flacons de formes variées de contenance allant de 2 ou 3 ml à une dizaine de millilitres. En fonction des caractéristiques du principe actif, notamment du risque d'interaction contenant-contenu, on peut utiliser du verre de qualité pharmaceutique ou du plastique comme le polyéthylène basse densité. Le dispositif d'administration est en matière plastique (essentiellement polyéthylène) et doit être prévu pour distribuer de manière reproductible des gouttes calibrées entre 30 et 50 μl. L'insert compte-goutte doit également être choisi selon la viscosité de la solution à distribuer. Ces dernières années, plusieurs sociétés ont proposé des flacons permettant un maintien de la stérilité de la solution pendant la durée d'administration du collyre. Différents procédés ont été développés, reposant sur l'intégration au flacon d'une membrane filtrante qui permet d'assurer une filtration stérilisante en sortie de flacon et d'éviter l'entrée d'air non stérile de l'extérieur en fin d'administration. On peut citer le système ABAK® et les flacons Novelia® qui assurent une filtration de l'air entrant en fin d'administration. Outre l'absence de conservateur, ces nouveaux conditionnements présentent également des avantages en termes de maniabilité et d'acceptabilité par les patients, et influent donc positivement sur l'observance [ 15].

Les unidoses sont plus particulièrement intéressantes pour les formes visqueuses ou les gels. Ce sont de petites ampoules en matière plastique, généralement du polyéthylène, dont la contenance est comprise entre 0,3 et 1 ml. Elles sont conçues pour une administration unique quand elles ne contiennent pas de conservateur.

La teneur en principe actif est mesurée à l'aide d'une méthode analytique adaptée et validée. On peut citer la spectrophotométrie, l'électrophorèse capillaire, ou la chromatographie liquide haute performance.

Le pH des solutions est classiquement mesuré par potentiométrie.

L'osmolarité est habituellement obtenue par la mesure de l'abaissement du point de congélation.

La pureté particulaire est une qualité recherchée pour les préparations ophtalmiques. Pour les collyres, seule la recherche des particules visibles est exigée par la pharmacopée. Elle s'effectue par évaluation visuelle à l'aide d'un poste d'observation qui possède un panneau noir et un panneau blanc anti-éblouissant ainsi qu'une rampe d'éclairage calibré. Un opérateur procède à l'inspection visuelle de chaque récipient et de son contenu pendant 5 secondes environ sur chacun des panneaux. Il existe également des systèmes automatisés qui permettent de standardiser cette procédure. Dans le cas des préparations destinées à être injectées dans l'œil, la contamination particulaire non visible doit également être contrôlée. La méthode la plus utilisée repose sur le comptage des particules par blocage de la lumière. Ces équipements fonctionnent sur le principe de l'interception d'un rayon lumineux qui va déterminer automatiquement la taille et le nombre des particules. La taille des particules recherchées est comprise entre 10 et 25 μm.

Cet essai s'applique aux préparations parentérales et ne concerne donc que les préparations ophtalmiques destinées à être injectées dans l'œil. Il est destiné à la détection ou la quantification des endotoxines produites par des bactéries à Gram négatif au moyen d'un lysat d'amœbocytes de limules selon différentes techniques : gélification, turbidimétrie ou colorimétrie.

Ce sont essentiellement des pommades hydrophobes constituées de mélanges de vaseline et d'huile de paraffine dans lesquelles sont incorporés des principes actifs liposolubles. Elles répondent aux mêmes principes de formulation et de fabrication que les pommades à usage cutané, avec en plus une exigence de stérilité. L'objectif principal est d'augmenter le temps de présence oculaire du principe actif. Cependant, les pommades présentent l'inconvénient de ne pas être transparentes et donc de gêner la vision. Par ailleurs, elles peuvent être difficiles à administrer.

Les crèmes sont des préparations composées d'une phase lipophile et d'une phase hydrophile. Ce sont des émulsions H/L (eau dans huile) ou L/H (huile dans eau) selon la solubilité du principe actif qui y est incorporé.

Les gels sont obtenus pas gélification d'un liquide à l'aide d'un agent épaississant. Un de leur principal avantage par rapport aux pommades et crèmes ophtalmiques est le fait qu'ils soient transparents. Pour la voie ophtalmique, on utilise des gels à base hydrophile appelés hydrogels. Un récent développement dans les systèmes d'administration de médicaments oculaires est l'utilisation de grosses molécules qui présentent des transitions de phase réversibles permettant à une goutte aqueuse déposée à la surface de l'œil de se gélifier de manière réversible au contact du film lacrymal précornéen. Ainsi, le maléate de timolol sous forme de gel (Geltim®) permet de n'administrer qu'une seule dose quotidienne et il est aussi efficace pour abaisser la pression intraoculaire que l'instillation biquotidienne de la solution.