Le bromure de céthexonium est indiqué dans la prévention des kératoconjonctivites liées à Acanthamoeba [ 4]. Cependant, son efficacité est réduite en présence de matières organiques, de substances anioniques (savons), d'eau dure ou de composés non ioniques [2] (tableau 15-1 ).

Ces spécialités sont indiquées dans le traitement antiseptique des affections superficielles de l'œil et de ses annexes, à la concentration de 0,25 mg/ml (tableau 15-2 ). Les précautions d'emploi spécifient que le traitement doit être limité à 15 jours. En effet, l'utilisation intensive ou prolongée des ammoniums quaternaires peut être à l'origine d'altérations de l'épithélium conjonctival et/ou cornéen. La prudence s'impose notamment en cas d'anomalies épithéliales préexistantes [5-6-7].

Le chlorure de benzalkonium est un mélange de chlorures d'alkylbenzyldiméthylammonium avec des chaînes carbonées de longueur variable. C'est un agent de surface cationique qui a été le premier représentant de la famille des ammoniums quaternaires. Il n'existe pas de collyre de chlorure de benzalkonium. En revanche, on l'utilise comme conservateur antimicrobien dans de nombreuses spécialités ophtalmiques présentées en flacon multidoses [3].

La chlorhexidine appartient à la famille des bisbiguanides (fig. 15-2 ). Actuellement, aucune spécialité pharmaceutique n'est disponible sur le marché français pour la voie ophtalmique. Aux concentrations de 0,005 % à 0,01 %, le digluconate de chlorhexidine est fréquemment utilisé comme conservateur antimicrobien dans les spécialités adaptées à la voie oculaire [ 3]. Son spectre d'activité antimicrobienne est large et couvre les bactéries à Gram positif et négatif. Elle possède également une activité fongistatique. Elle est peu active sur Mycobacterium tuberculosis et n'est ni sporicide, ni virucide [11 , 12].

Le chlorhydrate de PHMB (fig. 15-3 ) est un polymère biocide dont l'index de polymérisation varie selon les fournisseurs de principe actif pour donner des chaînes de masse moléculaire comprise entre 500 et 6000 Da. Cet antiseptique est mis à profit dans le traitement des kératites amibiennes (voir chapitre 15.4 ).

La picloxydine a des propriétés antiseptiques bactériostatiques à spectre large [13], mises à profit dans le cadre d'un collyre à 0,05 %. C'est un bisbiguanide, qui le rapproche de la chlorhexidine (fig. 15-4 et tableau 15-3 ). La picloxydine est disponible comme antiseptique des infections superficielles de l'œil et de ses annexes, à la concentration de 0,5 mg/ml (Vitabact®), L'action antimicrobienne de la picloxydine porte sur les organismes aérobies et anaérobies ainsi que le trachome [ 13 , 14]. Dans les études in vitro, la picloxydine présente un effet bactéricide à l'égard de staphylocoques résistants ou sensibles aux antibiotiques ainsi qu'à Pseudomonas aeruginosa . De ce point de vue, l'antisepsie des yeux, en pratique courante, et comme alternative à la povidone iodée en cas d'allergie avérée, par exemple, peut mettre à profit les propriétés de la picloxydine. Cependant, une recolonisation de la conjonctive avec différentes souches peut se manifester chez 10 % à 20 % des patients [ 15]. Le traitement doit être limité à 10 jours [16]. Cette substance peut également être utilisée en prophylaxie des infections oculaires en pré- et post-injection intravitréenne [15].

L'alexidine (fig. 15-5 ) est un bisbiguanide. Aucun médicament ne contient cet antiseptique qui est actuellement exclusivement utilisé dans certaines solutions de conservation de lentilles cornéennes. Son intérêt bactéricide est équivalent, dans ces conditions, à celui du PHMB.

L'hexamidine (fig. 15-6 et tableau 15-4 ) est présente dans un certain nombre de spécialités pharmaceutiques utilisées pour la désinfection de plaies non ouvertes et en ophtalmologie, dans une spécialité : Désomédine®. L'hexamidine présente un large spectre d'activité antimicrobienne, étant active sur les bactéries, les champignons et les levures [ 17 , 18]. La spécialité disponible en France, Désomédine®, est indiquée dans le traitement des infections bactériennes de l'œil et de ses annexes, de faible gravité, à la concentration de 1 mg/ml. Le di-iséthionate d'hexamidine est également utilisé pour le traitement des kératites amibiennes [ 19 , 20] (voir chapitre 15.4 ).

Un collyre de propamidine (fig. 15-7 et tableau 15-5 ) à 0,1 % (Brolene®) est disponible dans certains pays, mais pas en France, où on a recours, pour le prescrire, à l'autorisation d'accès compassionnel, à des fins d'importation. La solution de ce collyre contient du benzalkonium (0,05 mg/ml). La propamidine a été développée initialement pour le traitement des infections amibiennes. L'hexamidine et la propamidine à 0,1 % sont utilisées en première ligne du traitement des kératites amibiennes [19 , 20] (voir chapitre 15.4 ).

La polyvinylpyrrolidone (fig. 15-8 ), ou PVP, également appelée « povidone», est un polymère hydrosoluble similaire au dextran à usage médical. L'innocuité de la povidone est généralement admise, bien que de rares réactions allergiques sévères aient été décrites. Au moment du mélange industriel de la povidone et de l'iode, la povidone iodée se forme comme le résultat d'une réaction chimique entre les deux composants. Bien que la chimie de la PI soit complexe et pas entièrement comprise, on pense que l'iode est complexé avec la povidone sous la forme d'iodure par une liaison hydrogène entre deux noyaux pyrroles, résultant principalement en un complexe PI qui existe avec une petite quantité d'iode libre.

• La solution de PI présente un pH d'environ 5 et l'acidité de la préparation diminue avec sa dilution.
• La formulation commerciale à 10 % se compose de 90 % d'eau, 8,5 % de povidone et 1 % d'iode et d'iodure disponibles [ 49].

L'exposition à des substances organiques réduit l'activité bactéricide de la PI en complexant l'iode et en le réduisant en iodure [ 50].

La PI agit sur une grande variété de bactéries, de champignons, de protozoaires et de virus [51]. Elle a une affinité pour les membranes cellulaires, ce qui lui permet d'agir comme un vecteur de transport de l'iode vers la cellule cible. L'administration d'iode libre diatomique (I ₂) directement à la surface de la cellule cible est considérée comme l'événement crucial de l'action antimicrobienne de la PI. Pour les bactéries, la PI cible la membrane cytoplasmique et le cytoplasme, la destruction de la cellule bactérienne ayant lieu en quelques secondes [52]. À l'instar des autres halogènes (comme le chlore), l'iode libre oxyde les protéines, parmi lesquelles les enzymes et d'autres molécules essentielles à la viabilité biologique. De plus, la PI inactive les protéines pathogènes telles que les exotoxines bactériennes, les endotoxines et les enzymes destructrices de tissus ainsi que les cytokines dont la production est induite par les bactéries. La PI est bactéricide à l'égard des bactéries multirésistantes aux antibiotiques. Mais, bien que la PI ait une certaine efficacité à l'égard des biofilms bactériens, les espèces productrices de biofilm peuvent contaminer les solutions de PI et y survivre longtemps [53].

Dans le commerce, les solutions aqueuses de PI sont des solutions :

• à 4 % (solution moussante utilisable pour le lavage chirurgical des mains au bloc opératoire);
• à 5 %, pour le champ opératoire;
• à 10 %, pour le champ opératoire.

Dès 1982, il a été a démontré qu'une solution de PI diluée avait une activité bactéricide supérieure à celle de la solution mère (10 %) [54]. Ce phénomène a été évalué sur diverses souches bactériennes, en particulier Staphylococcus aureus et Mycobacterium chelonei , pour lesquels le temps de destruction varie significativement en fonction de différentes dilutions de PI. Pour ces germes, le temps de destruction le plus rapide est obtenu au moyen d'une dilution au 1/100 ^e (0,1 %). Ce phénomène s'explique par l'augmentation de la concentration en iode libre dans les solutions diluées de PI [ 55]. La disponibilité accrue (quelque peu contre-intuitive) d'iode libre bactéricide dans la PI diluée serait le résultat d'une liaison plus faible de l'iode au polymère porteur dans ces solutions. La chimie de l'iode est complexe, et les méthodes utilisées pour mesurer l'iode libre sont controversées car, s'il existe des méthodes permettant de mesurer la concentration d'iode dans une solution, il est difficile de déterminer la quantité d'iode « libre» bactéricide. Compte tenu de ces limites, la concentration estimée d'iode libre dans une solution de PI a été grossièrement décrite comme une courbe en forme de cloche avec un pic d'optimum bactéricide entre 0,1 % et 1 %. Les concentrations inférieures à 0,05 % perdent les propriétés complexes de la PI et se comportent comme de l'iode aqueux, bien que des concentrations aussi faibles que 0,005 % se soient révélées bactéricides in vitro.

La demi-vie de la PI sur la surface oculaire et dans la chambre antérieure n'a pas été étudiée, bien qu'un modèle de lapin ait été utilisé pour étudier la pharmacocinétique dans le vitré. Ce modèle a démontré que la PI possède une pharmacocinétique dose-dépendante (non linéaire) et, à une concentration de 0,1 %, elle présente une demi-vie de 3,27 heures [56]. La povidone et l'iode peuvent être absorbés par voie systémique après application topique, et l'iode est principalement excrété par les reins. Bien que l'absorption systémique puisse provoquer une toxicité systémique réelle, y compris une insuffisance rénale, la faible quantité de PI utilisée dans le cadre de l'ophtalmologie met à l'abri d'un tel risque.

Les sites de toxicité des antiseptiques au niveau de l'œil sont présentés dans la figure 15-9 . La PI reste l'antiseptique le mieux toléré par les tissus oculaires et l'emploi de la chlorhexidine ou des solutions alcooliques diverses est proscrit. Actuellement, les solutions de PI à 10 % sont utilisées pour la préparation cutanée péri-oculaire en raison de leurs propriétés antimicrobiennes à large spectre et de leur sécurité d'emploi. Il faut cependant noter que, dans une étude évaluant l'effet de l'application de 5 % de PI avant une chirurgie de la cataracte, 44 % des patients ont signalé une irritation légère à sévère avec un contact rapide [63], et la cytotoxicité de la PI a été établie à la fois in vitro et in vivo [ 64]. Une étude évoque une fréquence de dermatose « de contact», dans 0,4 % des cas [ 65]. Les mécanismes d'action toxique reposent notamment sur la répression complète des activités cellulaires de la déshydrogénase mitochondriale et de l'estérase intracellulaire [66]. Toutefois, l'application de PI diluée à 5 mg/ml pendant 2 minutes réduit la contamination microbienne sans pénétration d'iode dans les couches cornéennes. Cliniquement, l'application de PI sur la surface oculaire peut provoquer une gêne pour le patient [67], effet qui est minimisé par le rinçage au moyen d'une solution de BSS® après exposition. La présence de substances tensioactives et détergentes dans la povidone-iodée contribue largement à la toxicité de cet antiseptique vis-à-vis de l'intégrité de l'épithélium cornéen. En résumé, bien que la PI aqueuse sans alcool ni détergents soit généralement bien tolérée par la cornée, l'entrée possible de PI dans la chambre antérieure doit toujours être évitée (tableau 15-8 ).

Il convient de souligner que le concept d'allergie à l'iode repose sur la mauvaise interprétation d'un phénomène intrinsèque de toxicité irritative sans aucun rapport avec un phénomène immunitaire. Il n'y a pas d'allergie à l'iode. L'iode est un nutriment humain essentiel, obtenu naturellement à partir de l'alimentation. L'iode est converti en iodure au cours du processus digestif, puis se concentre dans la glande thyroïde (75 % des réserves corporelles totales) pour une synthèse continue de la thyroxine et de la triiodothyronine. En revanche, des phénomènes allergiques à la povidone ont été décrits dans la littérature, mais ils sont très rares. Le libellé des « contre-indications» retenu par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) dans le cadre du résumé des caractéristiques du produit (RCP) de la Bétadine® ophtalmique est, de ce point de vue, ambigu. Ce médicament ne doit pas être utilisé dans de rares situations :

• « antécédent d'hypersensibilité à l'un des constituants, en particulier la povidone ou à l'un des excipients mentionnés en section 6.1;
• il n'existe pas de réactions croisées avec les produits de contraste iodés;
• les réactions d'intolérance (réactions anaphylactoïdes) aux produits de contraste iodés ou d'anaphylaxie aux fruits de mer ne constituent pas une contre-indication à l'utilisation de Bétadine®».

On ne dispose pas d'essais contrôlés randomisés sur l'utilisation de PI dont le critère d'évaluation principal serait le taux d'endophtalmie. Dans un essai ouvert non randomisé, il a été montré que l'application de PI à 5 %, appliquée sur la conjonctive avant la chirurgie réduisait la fréquence de l'endophtalmie de 0,24 % à 0,06 % (soit une division par quatre du risque) [68]. En raison de la faible fréquence de l'endophtalmie postopératoire et de la difficulté de prouver l'implication de la flore de la surface oculaire comme cause d'endophtalmie postopératoire, des études ont utilisé la présence et le dénombrement de bactéries sur la conjonctive et dans la chambre antérieure comme critère de mesure indirecte de la réduction du risque d'endophtalmie. Des études in vitro ont utilisé des suspensions bactériennes dans une solution de BSS® ou d'eau stérile et sur des milieux gélosés [69]. Il n'existe pas de modèle standard utilisé pour représenter la surface oculaire, ce qui conduit à une incertitude quant à la transposition de ces études à une interprétation in vivo ou en clinique.

L'adoption généralisée (mondiale) de la solution de PI dans l'antisepsie du site opératoire ophtalmique peut être attribuée à son large spectre d'activité antiseptique, à une activité remarquable (diversité des espèces bactériennes, nombre résiduel de colonies) sur la surface cornéenne ou sur la conjonctive, à de rarissimes cas de résistance microbienne et à des caractéristiques toxicologiques rassurantes pour le chirurgien. On recommande la PI à 5 % (ou 10 %) appliquée pendant 3 minutes dans le cul-de-sac conjonctival avant la chirurgie. Il faut probablement se prémunir de concentrations plus faibles et l'intérêt de l'administration d'antibiotiques en complément n'a jamais été prouvé [ 70]. Aucun procédé antiseptique ne stérilise complètement la surface oculaire. De plus, les bactéries peuvent être déplacées sur le champ opératoire pendant l'acte. Ces bactéries de la conjonctive et des paupières pénètrent dans l'œil pendant la chirurgie et le régime antiseptique idéal stériliserait la surface oculaire pendant toute la période péri-opératoire. Toutefois, l'objectif de réduction drastique de la charge bactérienne doit être considéré en même temps comme ambitieux et raisonnable. Le nombre de colonies bactériennes et le nombre d'espèces ont été mesurés lors d'études à la fois in vitro, utilisant divers milieux, et in vivo, à partir de la conjonctive et de la chambre antérieure. Le principe de base de l'antisepsie oculaire repose sur :

• une application de PI à 5 % avant la chirurgie de la cataracte;
• pendant l'intervention, l'application fréquente de PI diluée (0,25 %) qui offre, en quelque sorte, un « réservoir» d'iode qui permet de poursuivre au-delà du premier geste antiseptique, en maintenant la bactéricidie à l'égard des micro-organismes et en minimisant les interactions avec les substances organiques et le tissu hôte.

L'efficacité de la PI a été établie par la réduction significative du pourcentage de cultures positives et une diminution des unités formant colonies (UFC) à partir d'écouvillonnages de la conjonctive. Une étude prospective contrôlée menée sur 54 yeux a démontré une diminution des écouvillonnages « positifs», du nombre d'espèces et de la croissance bactérienne après une exposition à la PI à 5 % pendant 3 minutes [ 71]. D'autres études ont montré la réduction de la charge bactérienne à la surface de l'œil. Il a été démontré que l'irrigation réduisait davantage les cultures positives que l'application isolée de 2 gouttes de concentration équivalente de PI [72]. Avant désinfection par la PI, les écouvillons sont « positifs» pour 25 % à 70 % d'entre eux, la charge bactérienne variant considérablement d'un patient à l'autre. Aucune étude ne fait état d'une « stérilisation» de la surface oculaire, mais le pourcentage d'écouvillons positifs retrouvés après l'application de PI à 5 % pendant 3 minutes peut être réduit à 3 %.

Il n'y a pas de définition consensuelle d'une solution diluée ou concentrée idéale de PI pour la prophylaxie de l'endophtalmie. Une solution de concentration inférieure à 1 % est considérée comme « concentrée». Les solutions de PI à 2,5 %, 5 % et 10 % sont les plus courantes et plusieurs études soutiennent l'utilisation de PI concentrée avant la chirurgie de la cataracte. Une étude comparant l'application de 5 % ou 1 % de PI avant cette chirurgie a conclu que la PI 5 % réduit plus efficacement la charge bactérienne sur la surface oculaire, même si, en cas de faible charge bactérienne initiale, il n'y a pas de différence significative.

À faible concentration (0,1 à 1 %), la PI a un temps de bactéricidie rapide, inférieur à 30 secondes. Elle est efficace sur une grande variété d'organismes. In vitro, une application répétée de PI à 0,7 % s'est avérée équivalente à une application unique de PI 5 % en utilisant un milieu gélosé riche en matières organiques pour simuler une infection subclinique. Lorsque la PI à 0,25 % est appliquée, la concentration dans la chambre antérieure à la fin de la chirurgie est de 0,008 %. Dans un modèle d'endophtalmie chez le lapin, des injections intravitréennes répétées de PI à 0,1 % et 0,3 % sont efficaces à titre thérapeutique.

Il n'existe pas d'évaluation randomisée de l'utilisation de la PI en chirurgie vitréorétinienne. En revanche, on dispose d'études permettant de connaître l'innocuité et l'efficacité de l'injection intravitréenne de PI à 1,25 %, suivie d'une vitrectomie utilisant, en peropératoire, une irrigation de PI à 0,025 % pour le traitement de l'endophtalmie. Le traitement de l'endophtalmie se résout, en règle générale, rapidement, et une bonne acuité visuelle est maintenue. Aucun événement indésirable n'est noté. De plus, l'électrorétinographie péri-opératoire montre une amélioration suggérant une récupération fonctionnelle dans les couches externe et interne de la rétine après le traitement. Il a été rapporté que la vitrectomie effectuée au moyen d'une aiguille de calibre 25 G, avec une irrigation du champ opératoire au moyen de PI diluée à 0,25 %, après mise en place du blépharostat et après avoir attendu au moins 30 secondes avant de procéder aux sclérotomies, pouvait bénéficier d'un risque totalement minimisé de contamination bactérienne du vitré à 0 % [73].

La Société française d'ophtalmologie et la Société française d'hygiène hospitalière ont conjointement proposé une version actualisée (janvier 2020) du protocole de réalisation d'une injection intravitréenne et en particulier les éléments relatifs à l'antisepsie du globe oculaire [ 74] : • la détersion initiale avant la réalisation d'une antisepsie sur une peau sans souillure n'est plus obligatoire car aucune recommandation particulière n'a montré de preuve scientifique suffisante; • l'antisepsie de la peau péri-oculaire, des cils et des paupières est réalisée au moyen d'une solution ophtalmique de PI à 5 %; • en cas d'intolérance cutanée sévère prouvée et non contrôlable, après avoir discuté avec le patient du possible risque accru d'endophtalmie et avoir mis en balance cela avec le risque d'arrêt de traitement par le patient pouvant être délétère à sa vue, l'hypochlorite de sodium en solution aqueuse à 0,06 % sera utilisé; • mise en place du champ oculaire stérile puis pose du blépharostat, ou tout système limitant les risques de contact entre l'aiguille et le bord libre de la paupière ou des cils; • instillation voire « irrigation» de la solution ophtalmique de PI à 5 % sur la conjonctive. La solution de PI peut aussi, en plus, avoir été pré-instillée durant la désinfection de la peau pour permettre d'atteindre le temps de contact de 2 minutes recommandé dans le résumé des caractéristiques du produit (AMM), même si un temps de contact de 30 secondes seulement a fait l'objet d'un consensus européen.

Les bêta-lactamines ont en commun une structure contenant un noyau bêta-lactame. On distingue : les pénicillines, les céphalosporines, les monobactames et les carbapénèmes.

Les quinolones sont des antibiotiques de structure centrale bicyclique correspondant à une 4-quinolone (fig. 15-11 ). Les fluoroquinolones (fig. 15-12 ) contiennent un atome de fluor dans leur structure chimique. On distingue les quinolones/fluoquinolones en quatre générations :

• 1 ^re génération, acide nalidixique (retiré du marché depuis 2005);
• 2 ^e génération : norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine;
• 3 ^e génération : lévofloxacine;
• 4 ^e génération : moxifloxacine, délafloxacine.

Les fluoroquinolones utilisées en France sous forme de collyres ophtalmiques sont la norfloxacine, l'ofloxacine, la lévofloxacine et la ciprofloxacine.

La tétracycline (fig. 15-13 ) et ses analogues ont une structure chimique de base consistant en quatre cycles de naphtacène carboxamide. Les dérivés de la tétracycline tels que la minocycline et la doxcycline sont les tétracyclines actuellement utilisées en thérapeutique. Les glycylcyclines sont des composés synthétiques dérivés de la minocycline. En ophtalmologie, la tétracycline, la chlortétracycline et l'oxytétracycline sont utilisées sous forme de pommade ophtalmique à 1 %. Les indications de ce traitement local sont le traitement de la conjonctivite bactérienne, du trachome ( Chlamydia trachomatis ) et des conjonctivites du nouveau-né.

Le chloramphénicol (fig. 15-14 ) appartient à la famille des phénicolés, médicaments de structure simple qui contiennent une fonction phénylpropanoïde.

Les macrolides se caractérisent par une structure contenant des macrocycles de lactone associés à des sucres. Ces macrocycles contiennent 14, 15 ou 16 atomes. On peut les classer en 1 ^re génération (par exemple érythromycine), 2 ^e génération (par exemple clarithromycine et azithromycine) et 3 ^e génération (par exemple télithromycine, qui est un kétolide). Les lincosamines (par exemple clindamycine) et les synergistines (par exemple pristinamycine) sont des antibiotiques apparentés aux macrolides. L'azithromycine est un azalide. Seule l'érythromycine et l'azithromycine (Azyter®) (fig. 15-15 ) sont utilisées sous forme de pommade ou collyre ophtalmiques pour le traitement des conjonctivites bactériennes. La pommade ophtalmique d'érythromycine à 0,5% n'est pas commercialisée en France.

Les aminosides ont une structure composée de deux à cinq glucides substitués par des fonctions amine (–NH2), d'où leur dénomination. Ceux utilisés en clinique humaine sont la gentamicine, l'amikacine (fig. 15-16 ), la nétilmicine et la tobramycine (fig. 15-17 ). La gentamicine (Indobiotic®) et la tobramycine à 0,3 % (Tobrabact®, Tobrex®, qui est associée à la dexaméthasone dans Tobradex®, Todexal®) sont utilisées en ophtalmologie sous forme de pommade ou de collyre ophtalmique. La micronomicine est d'utilisation spécifiquement ophtalmologique. L'amikacine est également utilisée sous forme de préparations hospitalières.

Les sulfamides (ou sulfonamides) sont des dérivés soufrés de type amino-4,phényl-sulfonamide. Ils possèdent un groupe sulfonamide branché en « para» de l'aminophénol. Du fait d'une sélection rapide de résistances bactériennes à ces antibiotiques, ils sont généralement associés à un autre médicament synergique (par exemple sulfaméthoxazole et triméthoprime). Le sulfamide utilisé en ophtalmologie est le sulfacétamide. Il existe à l'étranger des spécialités pharmaceutiques de sulfacétamide à visée ophtalmique : pommade ou solution à 10 %.

La bacitracine est un antimicrobien polypeptidique cyclique, dérivé de la bactérie Bacillus subtilis . Du fait de sa néphrotoxicité, la bacitracine est principalement utilisée en préparation topique, notamment sous forme de pommade ophtalmique. Elle peut être utilisée en association avec la polymyxine B ou la néomycine. Aucune spécialité de bacitracine n'est disponible en France.

La rifampicine (fig. 15-18 ) est un polykétide de la classe des ansamycines. Cet antibiotique peut être utilisé par voie systémique ou locale, notamment sous forme de collyre ou de pommade ophtalmique (Rifamycine® 1000000 U/p. 100 ou Rifamycine® 1000000 U/100 g).

La molécule de fosfomycine (fig. 15-19 ) possède un cycle époxyde ou oxirane.

L'acide fusidique (fig. 15-20 ) est un acide organique. Il est utilisé principalement sous forme de pommade ou de collyre (Fucithalmic®). Il peut également être administré par voie systémique.

La colistine (fig. 15-21 ) est un peptide polycationique possèdant à la fois des parties hydrophiles et lipophiles. Elle peut être utilisée par voie systémique ou locale, notamment sous forme de collyre (préparation hospitalière).

La vancomycine (fig. 15-22 ) est un antibiotique de la famille des glycopeptides, comme la teicoplanine. Elle peut être administrée par voie parentérale ou locale, sous forme de collyre (préparation hospitalière).

Le choix des médicaments dépend de l'agent bactérien incriminé, de la nature du tissu infecté (conjonctivite, kératite), de la gravité du tableau clinique, du patient (âge, allergie) et de la suspicion de l'agent infectieux causal. Le lavage oculaire à l'aide de sérum physiologique doit être associé plusieurs fois par jour. Le tableau 15-9 résume la sensibilité aux antibiotiques des principales bactéries à l'origine d'infections de la surface oculaire. L'identification de l'agent infectieux, notamment dans les kératites graves, et la prévalence préférentielle de certaines bactéries dans certaines permettent ainsi de cibler l'antibiotique.

Les collyres hospitaliers présentent deux avantages majeurs : l'augmentation importante de la concentration d'antibiotique délivré aboutit à une augmentation significative de la concentration intracornéenne; le choix des antibiotiques pouvant être préparés est plus large que la pharmacopée disponible commercialement. Les collyres antibiotiques hospitaliers sont indiqués dans les cas de kératites graves (grand diamètre, infiltration stromale, inflammation de chambre antérieure, sujet âgé). Ces collyres ne sont disponibles que dans le cadre de préparations magistrales ou hospitalières, selon des contraintes réglementaires (accord de l'agence régionale de santé [ARS], dépôt des formules auprès de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM]) et pharmacotechniques strictes permettant d'assurer la stérilité des préparations. Plusieurs études pharmacologiques ont rapporté les possibilités de conditionnement, la stabilité et le stockage des collyres hospitaliers [98-99-100]. Il existe également la possibilité de congeler les collyres hospitaliers (pendant une période de 3 mois), facilitant ainsi la préparation (possibilité de fabriquer des collyres en plus grande quantité, contrôles de qualité facilités), le stockage des solutions et la délivrance en urgence des collyres hospitaliers [ 101]. Afin de simplifier le traitement, il a aussi été proposé de préparer des solutions fixes associant deux collyres hospitaliers, comme vancomycine (50 mg/ml) + amikacine (20 ou 30 mg/ml) [102]. Le tableau 15-9 liste les principaux collyres hospitaliers proposés par les pharmacies hospitalières, avec leur durée de préemption. L'utilisation des collyres renforcés est rendue difficile du fait de la préparation hospitalière du collyre et de sa péremption souvent rapide. Le collyre antibiotique hospitalier est conservé à 4 °C pendant plusieurs jours. Il est nécessaire d'éviter la contamination bactérienne du flacon. L'utilisation des collyres dans un contexte d'urgence rend indispensable la réalisation de stocks. Les associations d'antibiotiques hospitaliers (bi- ou trithérapie synergique), comme ticarcilline + gentamicine + vancomycine ou céphazoline + amikacine, sont utilisées afin de couvrir le large spectre bactérien des kératites. L'association d'un antibiotique hospitalier (comme la céphazoline) peut se faire avec un collyre hospitalier, notamment une fluoroquinolone. L'administration de collyres est habituellement réalisée sous la forme d'une bithérapie ou d'une trithérapie, synergique, à large spectre, avec des instillations répétées : dose de charge toutes les 30 minutes les premières heures d'hospitalisation, puis toutes les heures les 24 premières heures. Il faut respecter un délai de 5 minutes entre chaque instillation de collyre. Les collyres sont ensuite prescrits à la posologie d'une goutte par heure pendant 48 heures. Les effets indésirables oculaires sont principalement liés à la toxicité sur la surface oculaire : le retard de cicatrisation (aminosides, kanamycine, vancomycine) [103-104-105], la toxicité épithéliale cornéenne (aminosides) [104 , 105], la nécrose conjonctivale (aminosides) [ 106], la réaction allergique, et de rares cas de sténose canaliculaire [107]. L'association des collyres tobramycine + cefazoline induit principalement des sensations de brûlures (13,4 % des cas) [ 108 , 109] et un prurit oculaire (2,4 %) [ 108]. Les collyres les mieux tolérés sont ceux à base de ceftazidime [110] et de céfazoline [105].

En ce qui concerne les conjonctivites nécessitant une antibiothérapie (sécrétions purulentes importantes, œdème palpébral, baisse de vision, photophobie, immunodépression, diabète, antécédent de chirurgie filtrante), une antibiothérapie locale sera discutée : rifamycine ou azithromycine collyre.

• Chez le nouveau-né, la conjonctivite papillaire et mucopurulente dans un contexte d'infection à Chlamydia trachomatis chez la mère nécessite un traitement général (azithromycine) et local (rifamycine, azithromycine), du fait de la fréquence associée de l'infection du nasopharynx (50 %) et pulmonaire (20 %).
• Chez l'enfant, une atteinte systémique à Haemophilus ou pneumocoque nécessite une antibiothérapie systémique associant amoxicilline + acide clavulanique pendant 10 jours. Un traitement systémique est également systématique en cas d'atteinte par le méningocoque ou le gonocoque; à suspecter en cas de conjonctivite suraiguë.

Concernant les kératites bactériennes , le tableau 15-10 résume les associations d'antibiotiques actuellement disponibles en pharmacie de ville ou en pharmacie hospitalière adaptées aux situations cliniques. Le traitement antibiotique par voie topique est débuté dès les prélèvements effectués. Il est adapté à la gravité des lésions, à l'orientation clinique initiale (facteurs de risque associés, sémiologie des lésions oculaires cornéennes et extracornéennes) et aux résultats de l'examen microbiologique direct (puis après culture).

• L'association aminoside + ceftazidime est particulièrement adaptée pour le traitement des kératites à P. aeruginosa.
• L'association gentamicine + vancomycine est adaptée pour le traitement des kératites à S. pneumoniae résistantes aux pénicillines. L'irrigation de l'interface par des antibiotiques au moment de la réalisation des prélèvements microbiologiques est nécessaire en cas d'infection post-LASIK ou post-SMILE.
• Les kératites à mycobactéries atypiques requièrent une trithérapie antibiotique prolongée associant, selon les données de l'antibiogramme, un collyre d'aminoside, de macrolide, de fluoroquinolone, et éventuellement un traitement par voie orale (azithromycine ou doxycycline).
• Les kératites à Nocardia sont sensibles à l'amikacine et à l'association triméthoprime-sulfamétoxazole.
• Les kératites à Moraxella peuvent être traitées par fluoroquinolones et aminosides; toutefois, un traitement prolongé est souvent nécessaire.

Les pommades antibiotiques peuvent être utiles la nuit ou en cas de mauvaise compliance thérapeutique dans les cas peu sévères; cependant, les pommades manquent de solubilité et les antibiotiques ne pénètrent pas aussi bien dans la cornée que les collyres. Des injections sous-conjonctivales d'antibiotiques peuvent être utiles en cas d'atteinte avancée (sclérite, risque de perforation) ou de mauvaise observance du traitement. Les antibiotiques systémiques sont utiles par voie orale ou intraveineuse en cas d'extension sclérale, intraoculaire ou intra-orbitaire de l'infection, ou en cas d'infection à gonocoque. Des tétracyclines par voie orale peuvent être prescrites en cas de fonte stromale (effet anticollagénase). Les collyres antibiotiques sont principalement indiqués en cas de kératite infectieuse. Le choix du collyre disponible en officine ou de l'association de collyres hospitaliers dépend principalement de la présentation clinique et des circonstances de survenue (terrain, antécédents généraux et oculaires). Le traitement antibiotique doit être associé à une surveillance ophtalmologique adaptée afin d'adapter efficacement le traitement antibiotique (durée, efficacité clinique et microbiologique, effets indésirables) et associé (corticothérapie, membrane amniotique, traitement chirurgical).

Le choix du traitement antibiotique doit répondre à deux critères, celui d'être probabiliste en attendant le résultat des prélèvements bactériologiques et celui d'être bien toléré. C'est ainsi qu'une double antibiothérapie synergique à large spectre est préconisée. Un glycopeptide comme la vancomycine assure une couverture quasi parfaite contre les bactéries à Gram positif (concentration vitréenne 50 à 200 fois plus élevées que la concentration minimale inhibitrice [CMI] des bactéries) [97]. Son activité temps-dépendante nécessite des injections répétées pour maintenir une activité bactéricide. L'association avec une céphalosporine de 3 ^e génération assure une bonne couverture des bactéries à Gram négatif qui sont protégées de l'action des glycopeptides par la présence d'une membrane externe. Le deuxième médicament à associer à la vancomycine est la céftazidime active sur les entérobactéries, Haemophilus et Pseudomonas. Le SARM et les entérocoques sont quant à eux résistants à la ceftazidime. Les aminosides sont des antibiotiques avec une action concentration-dépendante et sont actifs contre les bactéries à Gram négatif. Cependant, la fenêtre thérapeutique proche des concentrations potentiellement toxiques des aminosides fait préférer l'usage de la ceftazidime en première intention.

La pharmacocinétique est l'étude du devenir du médicament dans l'organisme et donc intimement liée à la pharmacodynamie qui étudie la variation de l'effet bactéricide en fonction du temps et en fonction de la concentration de l'antibiotique. Les concentrations intravitréennes obtenues par cette voie sont équivalentes à plusieurs dizaines de fois la CMI mesurée in vitro. La voie d'élimination est soit antérieure à travers l'angle iridocornéen, soit postérieure à travers la rétine et va dépendre de la présence ou non de transporteurs actifs. Par exemple, pour la céphazoline, l'inflammation endommage le système de transport au niveau de la rétine, ce qui augmente sa demi-vie intravitréenne. Plusieurs autres facteurs anatomiques vont influer sur la pharmacocinétique, comme la longueur axiale (tableau 15-11 ). Une adaptation des doses chez le patient myope fort semble donc justifiée. L'élimination de l'antibiotique dépend également de facteurs comme le niveau d'inflammation, l'état phaque ou non, vitrectomisé ou non. Un œil vitrectomisé aura tendance à éliminer plus rapidement l'antibiotique. L'état du vitré (densité, décollement de la hyaloïde postérieure) est également susceptible de réduire la diffusion des antibiotiques [111].

La vancomycine et la ceftazidime sont bien tolérées aux doses recommandées :

• ceftazidime : une dose supérieure à 10 mg induit une diminution de l'onde b de l'ERG avec une toxicité sur les photorécepteurs observée chez le primate [112];
• vancomycine : une dose supérieure à 2 mg induit une diminution du signal à l'ERG alors qu'une dose supérieure à 10 mg induit l'extinction de l'ERG. Des vasculites rétiniennes occlusives ( hemorrhagic occlusive retinal vasculitis [HORV]) ont été essentiellement décrites lors de l'injection intracamérulaire de vancomycine [ 113] et seraient liées à une réaction d'hypersensibilité retardée.

Pour les aminosides, en particulier pour la gentamicine, même pour la dose recommandée, il existe un risque d'ischémie maculaire avec baisse visuelle sévère et hémorragies maculaires. À l'angiographie, des territoires de non-perfusion avec diffusion tardive et imprégnation de la paroi artériolaire sont notés, de même qu'une absence de retour veineux.

Les injections IVT doivent être réalisées sans délai après le diagnostic clinique d'endophtalmie et sans attendre les résultats d'éventuels prélèvements bactériens. Dans le cadre des endophtalmies bactériennes postopératoires, les deux antibiotiques de choix en première intention sont la vancomycine et la ceftazidime, dont la préparation extemporanée est détaillée dans le tableau 15-12 [114]. Si la vancomycine et l'amikacine sont utilisées, les deux antibiotiques peuvent être injectés dans la même seringue. En l'absence de prélèvement intravitréen, les dilutions (dans NaCl 0,9 %) doivent être ajustées pour un volume final de 0,1 ml au lieu de 0,2 ml. Dans le cadre d'une endophtalmie exogène , si une vitrectomie postérieure n'est pas indiquée, une deuxième injection IVT est fortement recommandée 48 à 72 heures après la première injection IVT, car 13 à 50 % des cultures réalisées après une injection IVT sont positives, témoignant de la non-stérilité du site d'infection [ 115 , 116]. De plus, la concentration thérapeutique de vancomycine n'est pas maintenue au-delà de 72 heures [117]. Dans le cadre d'une endophtalmie endogène , la majorité des bactéries identifiées sont sensibles à la vancomycine, la ceftazidime ou l'amikacine [118 , 119]. Initialement, en l'absence d'éléments généraux orientant vers une infection bactérienne ou fongique, il apparaît raisonnable lors de la première injection IVT d'associer vancomycine, ceftazidime et amphotéricine B afin de couvrir le spectre bactérien et fongique. L'évaluation de la vitrectomie est fondée sur des études non randomisées [120-121-122-123-124]. Le traitement intravitréen des endophtalmies postopératoires est bien codifié, associant l'injection IVT de vancomycine et de ceftazidime en première intention. L'amikacine est privilégiée en association avec la ceftazidime si une bactérie à Gram négatif est identifiée ou est prescrite au lieu de la ceftazidime si la bactérie est résistante à la ceftazidime. En cas d'endophtalmie traumatique ou endogène, la couverture antifongique doit être assurée en réalisant une injection IVT additionnelle d'amphotéricine B ou de voriconazole. Dans le contexte de l'endophtalmie postopératoire, l'indication de la vitrectomie postérieure est liée à la gravité de l'infection lors de l'admission du patient (précocité de l'atteinte en postopératoire, atteinte sévère d'emblée des segments antérieur et postérieur, infection post-chirurgie filtrante), à l'absence de réponse à la première injection IVT et/ou à l'identification d'une bactérie virulente ( Pseudomonas , Streptococcus , notamment S. pneumoniae , S. aureus , S. lugdunensis ) [125] et à la survenue de complications (décollement de rétine, luxation cristallinienne dans la cavité vitréenne). Dans le contexte de l'endophtalmie endogène bactérienne, l'évaluation de la vitrectomie est fondée sur des études non randomisées. Le rôle bénéfique de la vitrectomie postérieure a été rapporté en cas d'endophtalmie endogène bactérienne ou fongique, avec une probabilité trois fois plus importante d'obtenir une acuité visuelle utile et trois fois moins importante de nécessiter une éviscération/énucléation. De même, certaines études retrouvent une vision utile chez 80 % des patients vitrectomisés ainsi qu'un risque d'éviscération ou d'énucléation divisé par six. Les principales indications de vitrectomie sont : l'atteinte vitréenne, sous-rétinienne et/ou choriorétinienne importante, l'atteinte bactérienne, la non-réponse au traitement médical et/ou l'atteinte maculaire. Peu d'études permettent actuellement de préciser le bon moment et les meilleurs candidats à cette vitrectomie. Néanmoins, la vitrectomie semble particulièrement utile chez les patients présentant une infection à germes bactériens virulents et dont l'acuité visuelle est, lors de la prise en charge initiale, inférieure à compte les doigts. Les protocoles de dilution des antibiotiques pour IVT après et sans ponction à visée bactériologique et hypotonisante sont indiqués dans les encadrés 15-1 et encadrés 15-2 .

L'étude américaine publiée en 1995 ( Endophtalmitis Vitrectomy Study [EVS]) [126] n'a pas montré de bénéfice à l'adjonction systémique d'amikacine et ceftazidime dans la prise en charge de l'endophtalmie bactérienne aiguë postopératoire. Cependant, ces antibiotiques ne présentaient pas une bonne pénétration oculaire. Des données expérimentales suggèrent l'intérêt de l'adjonction systémique d'antibiotiques comme les fluoroquinolones, l'imipénème et la fosfomycine [92 , 127]. La moxifloxacine [ 128] et la gatifloxacine [ 129] et, dans une moindre mesure, la ciprofloxacine [130] et la lévofloxacine [131] présentent une bonne biodisponibilité oculaire après prise orale, permettant d'atteindre des concentrations intravitréennes au-delà de la CMI, notamment pour les staphylocoques coagulase négative. Des données microbiologiques sur la résistance des staphylocoques coagulase négative [132] sont en faveur de l'utilisation de l'imipénème au lieu de la pipéracilline (80 % de résistance et moindre pénétration intraoculaire).

La prescription de première intention associe imipénème et fluoroquinolones par voie systémique pendant 5 jours. La fosfomycine peut remplacer les quinolones chez l'enfant ou en cas de contre-indications aux fluoroquinolones.

• Imipénème/cilastatine (Tienam®) : IV, 500 à 750 mg × 4/J (2 g/j) pendant 5 jours. En cas d'insuffisance rénale, une adaptation des doses est nécessaire. Chez les enfants de 40 kg, la posologie recommandée est celle de l'adulte. Chez les enfants de moins de 40 kg, la posologie recommandée est de 60 mg/kg/jour, répartie en 4 perfusions.
• + Lévofloxacine (Tavanic®) per os ou IV : 1 comprimé (500 mg), 2 fois par jour pendant 5 à 7 jours. En cas d'insuffisance rénale, une adaptation des doses est nécessaire.
• Ou + Fosfomycine (Fosfocine®) : 100 à 200 mg/kg/24 h, soit 8 à 12 g par 24 heures (perfusions de 4 g d'une durée de 4 heures). Chez l'enfant : 100 à 200 mg/kg/24 h. En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée.

L'usage des antibiotiques systémiques dans les endophtalmies bactériennes postopératoires est considéré actuellement comme un traitement adjuvant, comparativement aux injections IVT ou à la vitrectomie postérieure. Cependant, les données pharmacocinétiques et la sensibilité bactérienne à ces antibiotiques sont en faveur de leur utilisation dans ce contexte d'inflammation intraoculaire (pénétration intraoculaire augmentée). Les antibiotiques de choix sont l'imipénème, la fosfomycine et les fluoroquinolones (lévofloxacine ou ciprofloxacine, en France). En revanche, dans le contexte d'une endophtalmie endogène, le traitement antibiotique systémique est essentiel. En l'absence d'identification microbiologique, le traitement est probabiliste. Le traitement médical général inclut une antibiothérapie par voie systémique pendant au moins 2 à 4 semaines et cible avant tout le foyer causal général, en étant initialement probabiliste car adapté au terrain et à la topographie de l'atteinte (tableau 15-14 ). Sur le plan antibactérien, une antibiothérapie à bonne pénétration intraoculaire, de type céphalosporine de 3 ^e génération ou fluoroquinolone, doit être privilégiée.

La famille des polyènes regroupe des médicaments antifongiques essentiels pour le traitement des infections fongiques oculaires : l'amphotéricine B (AmB-désoxycholate et son dérivé liposomal, moins toxique) (fig. 15-23 ) et la natamycine (fig. 15-24 ). Ce sont des macrolides cycliques d'origine naturelle produits par des actinomycètes du genre Streptomyces. Ces médicaments agissent de façon mécanique en se fixant à l'ergostérol membranaire. L'ergostérol est capté par le polyène qui agit comme une éponge. La membrane devient poreuse, entraînant la mort cellulaire par fuite ionique. Les polyènes sont donc fongicides, et possèdent un très large spectre d'activité parmi les levures (sauf Trichosporon ) et les champignons filamenteux ( Aspergillus est régulièrement sensible, sauf A. Terrus ; Fusarium et Curvularia ont une sensibilité inconstante). Les résistances à ces antifongiques sont exceptionnelles et très peu décrites. Le mécanisme d'action des antifongiques est représenté dans la figure 15-25 .

Les azolés sont, avec les polyènes, les médicaments antifongiques les plus utilisées dans le traitement des infections fongiques oculaires. Cette famille regroupe le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole (fig. 15-26 ), le posaconazole et l'isavuconazole. Ce sont des composés triazolés d'origine synthétique qui agissent en inhibant la synthèse de l'ergostérol membranaire. Ils bloquent la lanostérol-14α-déméthylase, enzyme responsable de la synthèse de l'ergostérol à partir du précurseur lanostérol. Ce blocage entraîne une baisse de production d'ergostérol qui fragilise la membrane et est à l'origine de l'accumulation de stérols méthylés toxiques pour la cellule fongique. Les triazolés ont un large spectre d'activité antifongique et sont fongistatiques sur les levures et fongicides pour les champignons filamenteux type A spergillus . À noter que le fluconazole n'est actif que sur les levures. Le voriconazole a un spectre étendu à Aspergillus , Scedosporium , Fusarium et Alternaria . Les résistances acquises sont fréquentes et résultent de nombreux mécanismes : efflux par surproduction des transporteurs membranaires, modification ou surproduction de la cible (lanostérol-14α-déméthylase), ou contournement métabolique empêchant la formation des stérols toxiques [ 133 , 134].

Ce sont des lipopeptides semi-synthétiques d'origine fongique. Cette famille regroupe la caspofungine (fig. 15-27 ), la micafungine et l'anidulafungine, cette dernière n'étant pas disponible en France. Elles agissent en inhibant la sous-unité catalytique Fks de la β-1,3-glucane synthase, entraînant un défaut de synthèse des β-glucanes, composants majeurs de la paroi fongique. Les échinocandines ne sont actives que sur les Candida spp. (action dite fongicide) pour les levures, et seulement sur les Aspergillus spp. (action fongistatique) pour les champignons filamenteux. Le mécanisme majeur de résistance aux échinocandines de Candida spp. est la modification de l'enzyme cible, par mutation des gènes FKS . Il n'existe actuellement qu'une seule description d'une souche d' Aspergillus ayant acquis in vivo la résistance aux échinocandines [ 133 , 134]. Du fait de leur pharmacocinétique défavorable, les échinocandines ne sont que très rarement indiquées en ophtalmologie et seulement en association avec d'autres antifongiques.

La flucytosine (5-fluorocytosine [5-FC]) est une fluoropyrimidine de synthèse constituant l'unique représentant de cette classe. C'est un promédicament qui est métabolisée en 5-fluorouracile (5-FU) par la cytosine désaminase dans la cellule fongique. L'absence de cytosine désaminase dans les cellules humaines lui confère une relative sélectivité. Elle agit au niveau du noyau et inhibe à la fois la synthèse protéique via son incorporation à l'ARN et la synthèse de l'ADN par l'inhibition de la thymidylate synthase. Son spectre d'activité se limite aux levures et est fongistatique. Les résistances sont nombreuses et leur acquisition rapide avec des mutations sur les gènes codant les enzymes de transport ou de métabolisation de la 5-FC [133 , 134].

Le traitement des kératites fongiques nécessite des collyres préparés par les pharmacies hospitalières à partir de solutions ou de poudres d'antifongiques destinées à l'usage systémique, à l'exception de la natamycine. Disponible aux États-Unis sous forme de suspension à 5 %, la natamycine peut être obtenue en France dans le cadre d'une procédure d'autorisation d'accès compassionnel (Natacyn®). Les médicaments utilisés sont : amphotéricine B 0,15 % à 0,5 % (1,5 à 5 mg/ml), amphotéricine B liposomale à 0,5 %, itraconazole 1 %, fluconazole 0,02 %, voriconazole 1 % (10 mg/ml), caspofongine 0,5 %, 5-FC 1 %.

Les effets indésirables des collyres antifongiques sont les suivants :

• natamycine : hyperhémie conjonctivale, ulcérations cornéennes épithéliales;
• amphoréricine B : kératite ponctuée superficielle, retard de cicatrisation épithéliale, chémosis, coloration jaune-vert de la cornée et de la conjonctive.

Le traitement anti-infectieux par voie topique est débuté dès les prélèvements effectués. Il est adapté à la gravité des lésions, à l'orientation clinique initiale et aux résultats de l'examen microbiologique direct. Si le patient n'est pas hospitalisé, un suivi ambulatoire rapproché comprenant un examen ophtalmologique toutes les 24 à 48 heures est nécessaire. L'amphotéricine B (Fungizone®) a, in vitro, une activité antifongique à spectre large contre les levures (sauf Trichosporon ) et variable sur les filaments : si Aspergillus (sauf A. Terrus ) est régulièrement sensible, Fusarium et Curvularia ont une sensibilité inconstante. La concentration du collyre amphotéricine B est de 0,15 à 0,5 % (1,5 à 5 mg/ml). Sous forme de collyre, l'amphotéricine B est peu soluble, instable, ce qui lui confère une faible capacité de pénétration cornéenne et provoque de nombreux effets indésirables. L'utilisation de l'amphotéricine B par voie intraveineuse est à éviter en raison d'une importante toxicité rénale et d'une faible pénétration intraoculaire. L'utilisation de la suspension buvable est inutile car celle-ci n'est pas absorbée par le tube digestif. L'utilisation du collyre d'amphotéricine B liposomale (0,5 %) permet d'obtenir des résultats supérieurs en termes de tolérance locale et d'efficacité. La natamycine (Natacyn®) est active in vitro vis-à-vis des champignons filamenteux ( Aspergillus, Acremonium, Fusarium, Penicillium, Schizophyllum, Exserohilum ), ainsi que sur certaines levures [ 135]. Le groupe des azolés comporte les imidazolés qui sont peu solubles, peu efficaces et relativement toxiques. Ils sont actuellement supplantés par les triazolés, moins toxiques et dont le spectre est plus large. Ces derniers ont, en outre, une bonne biodisponibilité systémique et diffusent bien dans la cornée après administration orale. Les azolés sont efficaces sur les champignons filamenteux (itraconazole, Sporanox®; voriconazole, Vfend®) et les levures (fluconazole, Triflucan®), sauf C. Krusei et C. Glabrata . Itraconazole et fluconazole sont disponibles sous forme de collyres à, respectivement, 1 % et 0,2 %, préparés par les pharmacies hospitalières. Le voriconazole (Vfend®) a un spectre étendu à Aspergillus , Scedosporium , Fusarium et Alternaria . Un collyre hospitalier de voriconazole à 1 % est disponible. C. krusei y est habituellement sensible, mais des résistances croisées avec le fluconazole sont possibles pour toutes les espèces [ 136]. Le voriconazole peut être administré par voie orale (biodisponibilité excellente) ou intraveineuse. Un collyre est disponible dans les pharmacies hospitalières à la concentration de 10 mg/ml (1 %) [137]. L'étude MUTT ( mycotic ulcer treatment trial ) [ 135 , 138] a démontré une efficacité supérieure du collyre de natamycine 5 % par rapport au collyre de voriconazole 1 % dans la prise en charge des kératites fongiques, notamment à Fusarium (moindre risque de perforation, moindre recours à une greffe de cornée et meilleure acuité visuelle à 3 mois). Une étude a montré que natamycine et voriconazole avaient une forte action synergique sur les Fusarium [ 139]. Des injections intrastromales (50 μg/0,1 ml, 0,05 %, soit la demi-concentration du collyre) ou intracamérulaires (100 μg/0,1 ml) de voriconazole ont été proposées en cas de kératites fongiques résistantes [ 140 , 141]. L'efficacité des injections intrastromales de voriconazole semble meilleure pour les infections à levures que pour celles à champignons filamenteux [ 142]. Il n'existe pas de consensus international sur le médicament ou l'association de médicaments à utiliser [ 143]. Le tableau 15-15 synthétise les protocoles antifongiques les plus fréquents dans la littérature. Une atteinte stromale, une sclérite et/ou une extension limbique nécessitent l'adjonction d'un traitement antifongique par voie générale. Les mesures adjuvantes associent des lavages oculaires pluriquotidiens au sérum physiologique, le débridement régulier de l'infiltrat, quotidien au début puis 2 fois par semaine, le lavage quotidien du visage au savon ainsi que le lavage des mains avec une solution hydroalcoolique avant l'instillation des collyres, l'arrêt du port de lentilles de contact, l'arrêt des corticoïdes topiques, l'instillation de collyre cycloplégique à visée antalgique. Le traitement chirurgical inclut, en fonction de la sévérité de l'infection fongique : kératectomie, greffe de membrane amniotique, photokératectomie thérapeutique au laser excimer pour les infections localisées au stroma antérieur, une greffe de cornée thérapeutique « à chaud» (infection sévère et évolutive malgré le traitement médical, perforation cornéenne avérée ou imminente), l'amputation thérapeutique d'un capot infecté et nécrosé de LASIK [ 144].

Pour les endophtalmies d'origine exogène, le traitement intravitréen (préférentiellement natamycine ou voriconazole) sera associé à un traitement systémique par amphotéricine B liposomale ou voriconazole. Le voriconazole peut être administré par voie intravitréenne à la dose de 100 μg/0,1 ml (0,1 %, dilution dans du NaCl 0,9 % ou du Ringer lactate), permettant d'obtenir une concentration intravitréenne de 25 μg/ml avec une bonne tolérance rétinienne [ 144]. L'amphotéricine B désoxycholate est administrée avec la concentration de 5 à 10 μg/0,1 ml (0,01-0,005 %, dilution dans de l'eau stérile). En cas d'atteinte fongique endogène, l'injection IVT de 5 μg/0,1 ml d'amphotéricine B [ 145] ou de voriconazole est recommandée, hormis en cas d'atteinte minime.

Dans les candidoses invasives compliquées de choriorétinite (avec ou sans atteinte rétinienne ou vitréenne), le traitement systémique est indispensable. Les médicaments de choix sont le fluconazole ou le voriconazole, en fonction des espèces isolées et de leur sensibilité in vitro. En cas de résistance suspectée ou confirmée aux azolés, l'amphotéricine B liposomale plus ou moins associée à la 5-FC est indiquée. À noter que même si la caspofungine est recommandée en première ligne dans le traitement des candidoses invasives, cette recommandation ne s'applique plus lorsqu'il existe une choriorétinite [146]. Dans le segment postérieur, les antifongiques systémiques diffusent relativement bien, à l'exception des échinocandines, de l'amphotéricine B désoxycholate, de l'itraconazole et du posaconazole [ 147]. L'amphotéricine B liposomale présente une meilleure pénétration dans la rétine par rapport à l' amphotéricine B désoxycholate et son association à la 5-FC est synergique [ 147]. Les antifongiques systémiques qui parviennent à atteindre le vitré et l'humeur aqueuse sont le fluconazole, le voriconazole et la 5-FC avec des concentrations entre 40 % et 100 % des concentrations sériques. L'amphotéricine B liposomale à la posologie de 3 mg/kg/jour est efficace sur la plupart des champignons : Candida , Cryptococcus neoformans , Blastomyces dermatitidis , Coccidiodes immitis , Histoplasma capsulatum , Aspergillus et Fusarium . L'itraconazole (par voie orale à la dose de 200 à 400 mg/J en 1 à 2 prises) est un antifongique à large spectre, actif sur les levures, Aspergillus et Histoplasma sp. Le voriconazole administré par voie orale (200 mg/j), intraveineuse (6 mg/kg/12 heures) ou intravitréenne possède un spectre antifongique élargi ( Aspergillus , Candida , Blastomyces , Coccidioides , Cryptococcus , Fusarium , Histoplasma ), avec une action contre certains champignons résistants au fluconazole, à l'amphotéricine B et/ou à l'itraconazole ( Candida glabrata et Krusei notamment). Le voriconazole possède une excellente concentration intravitréenne après administration orale ou intraveineuse. Il peut être administré en première intention comme le fluconazole, au lieu de l'amphotéricine B liposomale. À l'exception de ces trois médicaments, aucun antifongique administré par voie systémique n'est détectable dans le segment antérieur [ 146 , 148]. À noter que la pénétration des échinocandines est faible voire nulle dans tous les compartiments et spécialement dans le vitré [ 146]; ces médicaments ne sont donc pas indiqués dans ce contexte.

Le traitement antifongique systémique doit être institué au moins 6 semaines. Le traitement en première intention fait appel désormais au fluconazole ou au voriconazole. Le traitement systémique est privilégié pour les atteintes de type choriorétinite isolée alors qu'un traitement mixte systémique et oculaire est prescrit pour une atteinte rétinienne et vitréenne. En cas de candidose, le fluconazole peut être utilisé en première intention à la dose de 400 mg le 1 ^er jour puis 200 mg/j. Beaucoup mieux toléré et doué d'une meilleure pénétration intraoculaire que l'amphothéricine B, le fluconazole est actif sur C. albicans et Cryptococcus neoformans , moins actif sur C. glabrata et inactif sur C. krusei . L'utilisation du voriconazole est alors l'alternative idéale. Le voriconazole possède une excellente concentration intravitréenne après administration orale ou intraveineuse. Il peut être administré en première intention comme le fluconazole, au lieu de l'amphotéricine B liposomale. Il s'agit du médicament ayant un spectre antifongique le plus large contre les levures et filaments, et il peut ainsi être indiqué en première intention si le germe n'a pas été identifié. Le traitement intravitréen est indiqué en cas d'atteinte rétinienne et/ou vitréenne associée. Si les injections doivent être répétées plusieurs semaines, le choix doit se porter sur le voriconazole qui présente une bonne tolérance rétinienne, alors qu'il existe des doses cumulatives pour l'amphotéricine B. En cas d'endophtalmie fongique, le traitement systémique est systématique et est associé au traitement intravitréen et/ou à la vitrectomie postérieure selon le degré d'atteinte oculaire. Le traitement est souvent prolongé. L'identification du germe est importante pour guider le choix du médicament le plus approprié (tableau 15-16 ). L'indication de la vitrectomie postérieure se discute en cas d'atteinte vitréenne, sous-rétinienne et/ou choriorétinienne importante. La réalisation précoce d'une vitrectomie dans les endophtalmies endogènes à Candida divise par cinq le risque de survenue d'un décollement de rétine [ 149]. L'atteinte oculaire fongique à Candida est de bon pronostic si la prise en charge est agressive et précoce, avec une acuité visuelle finale supérieure ou égale à 1/10 dans 82 % des cas, et une acuité visuelle supérieure ou égale à 5/10 jusqu'à 76 % des cas. Les atteintes à champignons filamenteux sont de mauvais pronostic, avec une acuité visuelle supérieure ou égale à 4/10 dans 7 % des cas contre 42 % des cas pour les endophtalmies endogènes à levures [ 150], et le pronostic est très péjoratif en cas d'infection à Histoplasma capsulatum . D'une manière générale, les endophtalmies endogènes à champignons filamenteux présentent une acuité visuelle initiale et finale significativement plus mauvaise que celles secondaires à une infection par levure ainsi qu'un taux d'énucléation plus important [ 150 , 151]. Le pronostic vital est également engagé.

Après absorption, l'idoxuridine (Iduviran®) est phosphorylée par les thymidine kinase virales et cellulaires en un dérivé actif, l'idoxuridine-triphosphate, qui inhibe la synthèse de l'ADN viral et cellulaire. Le résultat pharmacologique obtenu est une activité antivirale (faible sur HSV-2 et le virus varicelle-zona [VZV]), mais on observe aussi, indistinctement, une cytotoxicité à l'égard de l'hôte, qui empêche son utilisation systémique. Jusqu'à l'arrivée de médicaments plus sûrs, cet antiviral a été considéré comme « acceptable» en utilisation topique.

Outre sa toxicité systémique, l'idoxuridine présente diverses manifestations toxiques locales, en particulier chez les patients ayant les yeux secs, en raison de concentrations accrues, ce qui accroît le risque de sensibilisation locale. On observe une sténose du punctum lacrymal, un larmoiement, une conjonctivite folliculaire, un rétrécissement des orifices des glandes de Meibomius, une inhibition de la mitose kératocytaire et de la réparation stromale de la cornée, ainsi que des réductions de la vitesse de cicatrisation des plaies cornéennes et du taux de régénération épithéliale. Après administration prolongée, de nombreux changements de l'épithélium conjonctival et cornéen peuvent survenir. Des traitements prolongés ont pu conduire au développement de pseudo-pemphigoïde cicatriciel, à une dégradation visuelle, une ulcération stromale, des cicatrices cornéennes et une kératinisation.

L'aciclovir (Zovirax®) (fig. 15-31 ) est un analogue nucléosidique de synthèse de la 2′-désoxyguanosine dont le sucre cyclique (pentose) est remplacé par une chaîne aliphatique acyclique : 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)-méthyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-one. L'aciclovir est l'un des médicaments qui a ouvert une voie nouvelle en chimiothérapie antivirale; c'est un inhibiteur puissant de la réplication des HSV-1 et HSV-2 et du VZV. Sa très grande spécificité et sa très faible toxicité sont liées à son mécanisme d'action qui fait intervenir deux enzymes virales, la thymidine kinase et l'ADN polymérase. Il ne détruit pas le virus mais bloque la réplication de l'ADN viral dans la cellule hôte; cependant, il est inactif sur les virus latents. Lors de la réplication virale, la thymidine kinase virale convertit l'aciclovir en forme monophosphate, acyclo-GMP; cette enzyme, codée par le génome viral, n'est synthétisée que dans des cellules infectées par le virus lors de la phase précoce (protéines β) de la réplication virale. Son activité de phosphorylation est plus efficace (3000 fois) que celle de la thymidine kinase cellulaire. Deux phosphorylations suivantes, par des kinases cellulaires, transforment l'acyclo-GMP en forme active triphosphate, acyclo-GTP, qui est un très puissant inhibiteur de l'ADN polymérase virale (100 fois plus d'affinité pour la polymérase virale que pour la polymérase cellulaire). L'acyclo-GTP agit alors en inhibant sélectivement l'ADN polymérase virale, par un mécanisme de compétition avec la désoxyguanosine triphosphate, et bloque ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN : c'est un « terminateur» de chaîne. La plus grande efficacité antivirale de l'aciclovir contre HSV par rapport à VZV est due à sa phosphorylation plus efficace par la thymidine kinase virale. La résistance à l'aciclovir, constitutive ou inductible, provient soit d'une déficience de production de la thymidine kinase virale, soit d'une mutation de la thymidine kinase virale ou de l'ADN polymérase virale, entraînant une diminution de l'affinité pour ce médicament. À ce jour, cette résistance est rare et se rencontre principalement chez les patients immunodéprimés, traités au long cours.

Les effets secondaires les plus fréquents de l'aciclovir comprennent des nausées et de la diarrhée. La toxicité rénale est rare mais sévère, ce qui recommande une certaine prudence chez les personnes ayant une fonction hépatique ou rénale altérée.

Le tableau 15-18 liste les formes disponibles d'aciclovir et de valaciclovir.

Le famciclovir (Oravir®) (fig. 15-33 ) est le promédicament administrable par voie orale du penciclovir (fig. 15-34 ). Le famciclovir est rapidement transformé in vivo en penciclovir dont l'activité est démontrée, in vitro, sur les HSV-1 et HSV-2, le VZV, le virus d'Epstein-Barr (EBV) et le CMV. L'activité antivirale du famciclovir administré par voie orale a été démontrée sur plusieurs modèles animaux; cet effet est dû à la transformation in vivo en penciclovir. Dans les cellules infectées par le virus, la thymidine kinase (TK) virale phosphoryle le penciclovir en un dérivé monophosphate qui est lui-même transformé en penciclovir triphosphate par les kinases cellulaires. Ce dérivé triphosphaté inhibe l'élongation de la chaîne d'ADN viral par inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine triphosphate dans l'ADN viral en cours de formation, stoppant ainsi la réplication de l'ADN viral.

Le penciclovir triphosphate a une demi-vie intracellulaire de :

• 10 heures dans les cellules cultivées infectées par le HSV-1;
• 20 heures dans les cellules cultivées infectées par le HSV-2;
• 7 heures dans les cellules cultivées infectées par le VZV.

Dans les cellules non infectées par le virus, traitées par le penciclovir, les concentrations de penciclovir triphosphate sont à peine détectables. Par conséquent, la probabilité de toxicité pour les cellules hôtes mammifères est faible et, aux concentrations thérapeutiques, le penciclovir n'interfère pas avec les cellules non infectées par le virus. Après administration orale, le famciclovir est absorbé rapidement et de façon importante avant d'être transformé en penciclovir. La biodisponibilité du penciclovir après administration orale de famciclovir est de 77 %. La concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir, après une prise orale de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 750 mg de famciclovir, est respectivement de 0,8 μg/ml, 1,6 μg/ml, 3,3 μg/ml et 5,1 μg/ml, après un délai médian de 45 minutes après l'administration. Les courbes de concentration plasmatique du penciclovir en fonction du temps sont similaires après administration de doses uniques ou répétées (3 fois par jour et 2 fois par jour), indiquant qu'il n'y a pas d'accumulation de penciclovir lors de prises répétées de famciclovir. Le penciclovir et son précurseur 6-désoxy sont faiblement liés aux protéines plasmatiques (< 20 %). Le famciclovir est principalement éliminé dans les urines sous forme de penciclovir et de son précurseur 6-désoxy. Aucune trace de famciclovir inchangé n'a été détectée dans les urines. La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir après administration unique ou répétée de famciclovir est d'environ de 2 heures.

Le penciclovir est habituellement bien toléré. En cas d'insuffisance hépatique, une surveillance adaptée doit être mise en place. Compte tenu de son accumulation en cas d'insuffisance rénale, on respecte un espacement des prises en fonction du schéma indiqué dans le tableau 15-19 pour le zona ophtalmique.

Le famciclovir est indiqué dans le traitement du zona et du zona ophtalmique chez un patient adulte immunocompétent (infections à VZV), étant entendu que les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou les patients ayant un risque élevé de développer une forme disséminée de la maladie ainsi qu'une atteinte viscérale doivent être traités par un traitement antiviral administré par voie intraveineuse. En revanche, le famciclovir n'a pas d'indication reconnue par son AMM dans les formes ophtalmiques des infections à HSV comme la kératite herpétique. Dans le traitement du zona ophtalmique, le traitement doit être initié le plus tôt possible :

• chez le patient adulte immunocompétent : 500 mg 3 fois par jour pendant 7 jours;
• chez le patient adulte immunodéprimé : 500 mg 3 fois par jour pendant 10 jours.

Le ganciclovir (fig. 15-35 ) est un analogue de synthèse de la 2′-désoxyguanosine qui inhibe la réplication du virus herpétique in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus humain (HCMV), les virus HSV-1 et HSV-2, les HHV-6, HHV-7 et HHV-8, l'EBV, le VZV et le virus de l'hépatite B. Les études cliniques ont été limitées à l'évaluation de l'efficacité chez des patients avec une infection à CMV. Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d'abord phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97. Une nouvelle phosphorylation est opérée par plusieurs kinases cellulaires aboutissant au ganciclovir triphosphate, qui est ensuite métabolisé lentement à l'intérieur des cellules. Ce processus a été démontré dans des cellules infectées par le HSV et le HCMV, avec des demi-vies respectives de 18 et 6-24 heures après l'élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, elle se produit préférentiellement dans des cellules infectées par le virus. L'activité virustatique du ganciclovir résulte de l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par :

• inhibition compétitive de l'incorporation de la désoxyguanosine triphosphate dans l'ADN par l'ADN polymérase virale;
• incorporation de ganciclovir triphosphate à l'ADN viral, provoquant l'arrêt de l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.

Les formes disponibles de ganciclovir et de valganciclovir sont indiquées dans le tableau 15-20 .

Par voie intraveineuse, le ganciclovir est indiqué dans :

• le traitement des infections à CMV chez les patients immunodéprimés;
• la prévention des infections à CMV en utilisant un traitement préemptif chez les patients présentant une immunosuppression induite par un traitement médicamenteux (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou d'une chimiothérapie anticancéreuse).

Le ganciclovir est également indiqué dès la naissance pour la prévention des infections à CMV en utilisant une prophylaxie universelle chez les patients présentant une immunodépression induite par un traitement médicamenteux (par exemple suite à une greffe d'organe ou une chimiothérapie anticancéreuse) (encadré 15-3 ). Par voie orale, le valganciclovir est indiqué :

• dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à CMV chez les patients adultes atteints du sida;
• en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

En traitement d'attaque, le foscarnet est administré à la dose de 180 mg/kg/J en 2 ou 3 perfusions espacées de 12 ou 8 heures, d'une heure au minimum chacune (60 à 90 minutes), et associées impérativement à une hydratation. En cas de rétinite à CMV, un traitement d'entretien est institué après cicatrisation ou après 2 à 3 semaines de traitement d'attaque. Le foscarnet est administré en une perfusion journalière d'environ 2 heures, à la posologie de 90 à 120 mg/kg, 7 jours par semaine, associé à l'hydratation. Ces posologies sont à moduler suivant l'état de la fonction rénale. Si la rétinite progresse au cours du traitement d'entretien, le patient doit être soumis à nouveau au traitement d'attaque.

En traitement d'attaque, le foscarnet est administré pendant 2 ou 3 semaines ou jusqu'à cicatrisation des lésions. La dose habituelle est de 80 mg/kg/j en deux perfusions sur une heure au minimum chacune chez les patients à fonction rénale normale. En cas de réponse jugée insuffisante, cette dose peut être portée à 120 mg/kg/j habituellement en trois perfusions. La posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale. Le traitement doit être associé à une hydratation.

Une atteinte rénale pouvant survenir durant l'administration de Foscavir®, il est impératif de contrôler la créatinine sérique tous les 2 jours en traitement d'attaque et une fois par semaine en traitement d'entretien. Un ajustement des posologies est à prévoir au regard de la fonction rénale. Il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients. Parmi les effets indésirables les plus fréquents, on retrouve : anémie, agranulocytose, perte d'appétit, fatigue, fièvre, hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, vertiges, céphalées, troubles digestifs, etc.

L'amibe responsable de la majorité des kératites amibiennes appartient au genre Acanthamoeba , protozoaire saprophyte et ubiquitaire qui se caractérise par l'existence de deux états susceptibles d'être retrouvés au niveau de la cornée : la forme végétative, trophozoïte, capable de se déplacer, et la forme kystique, très résistante. Acanthamoeba est une amibe commune que l'on trouve dans de nombreuses niches environnementales et qui peut être isolée des plans d'eau, des instruments chirurgicaux, des unités de dialyse, des lésions cutanées et des lentilles de contact [ 175]. Ces organismes sont considérés comme un parasite émergent principalement en raison de la difficulté de traiter les infections liées à ces parasites. Acanthamoeba a la capacité de provoquer des infections graves chez les individus tant immunocompétents qu'immunodéprimés. En ophtalmologie, on redoute les kératites amibiennes susceptibles de survenir chez des individus en bon état général, en particulier chez les porteurs de lentilles de contact [176]. Dans les pays européens, 96 % des kératites amibiennes sont diagnostiquées chez des porteurs de ces lentilles. La kératite amibienne est une infection rare de la cornée qui, si elle n'est pas diagnostiquée et traitée correctement, peut être une maladie menaçant la fonction visuelle. Bien que plus rare que les kératites bactériennes ou virales, elle présente divers défis, notamment en termes de diagnostic précoce et de traitement approprié. Le genre Acanthamoeba est actuellement divisé 22 génotypes différents (T1-T22) sur la base du typage des gènes de l'ARNr 18s. Le génotype causal le plus fréquent est T4, avec les espèces A. castellani et A. polyphaga . Le génotypage Acanthamoeba est important car les différents génotypes présentent des variations dans la présentation clinique et la réponse au traitement médical [177]. Une fois dans l'œil, les amibes se nourrissent des kératocytes avec invasion et destruction du stroma cornéen. Étant donné que la kératite amibienne est une infection cornéenne relativement rare, elle n'est souvent ni diagnostiquée, ni traitée pendant de longues périodes, ce qui conduit à l'institution retardée des traitements appropriés avec des résultats fonctionnels défavorables.

Les amibes du genre Acanthamoeba peuvent exister sous forme de trophozoïtes mobiles ou sous forme de kystes dormants, très résistant aux médicaments. Les biguanides et les diamidines aromatiques sont les agents antimicrobiens les plus efficaces pour tuer l'agent pathogène, mais ils doivent être administrés de manière concomitante pour surmonter la résistance habituelle aux antiparasitaires. La néomycine, un antibiotique à large spectre, est également bénéfique, mais lorsqu'elle est administrée en association avec les médicaments antiparasitaires plutôt que seule, car elle limite le substrat nutritif bactérien des amibes. Le traitement est généralement administré sous forme de collyres, administrés toutes les heures pendant les premiers jours du traitement. La durée minimale de traitement est de 3 à 4 semaines, la fréquence d'administration diminuant à une goutte toutes les 3 heures après les premiers jours. De nombreux auteurs recommandent de poursuivre le traitement pendant plusieurs mois voire un an, pour éviter une réinfection ou une recrudescence de la maladie [178]. L'élimination de l'infection est actuellement un véritable défi en raison de la présentation clinicobiologique habituellement d'emblée résistante de la forme kystique d' Acanthamoeba . De plus, la nature du tissu cornéen est peu propice à une bonne pénétration des médicaments. Il est important de noter qu'une caractéristique fréquente de la kératite amibienne est que l'inflammation s'aggrave initialement après le début du traitement avant de s'améliorer selon un mécanisme non éclairci, mais qui pourrait être causé par la toxicité locale soit des médicaments administrés, soit, plus vraisemblablement, par les antigènes libérés par les organismes ciblés, en cours de lyse sous l'effet des antiparasitaires. Aucun médicament disponible dans le commerce ne possède actuellement d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de la kératite amibienne. Les principaux biocides utilisés pour traiter la kératite amibienne sont les dérivés de biguanide et de diamidines, mais aussi des antifongiques et antibiotiques qui peuvent exercer également une activité antiparasitaire ou y contribuer (tableau 15-25 ). C'est la raison pour laquelle l'information des patients doit porter, d'une part, sur les mesures de prévention (hygiène des lentilles cornéennes) et, d'autre part, en cas de kératite avérée, sur l'importance de la persévérance des gestes thérapeutiques.

Le chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide (PHMB) (fig. 15-40 ) est un polymère biocide dont l'index de polymérisation varie selon les fournisseurs de principe actif pour donner des chaînes de masse moléculaire comprise entre 500 et 6000 Da. C'est, à l'origine, un principe actif utilisé comme désinfectant de piscine. Le collyre de PHMB n'est pas commercialisé en France. En revanche, il est possible de l'obtenir sous la forme d'une préparation hospitalière. À une faible concentration, de 0,02 % à 0,06 %, il a une activité intéressante à l'égard des bactéries, virus, champignons et parasites. Il est particulièrement utile dans le traitement de l'amibiase cornéenne en raison de ses propriétés cysticides élevées à l'égard de plusieurs souches d'amibes.

Le gluconate ou l'acétate de chlorhexidine (fig. 15-41 ) présente une activité cysticide légèrement inférieure à celle du PHMB, mais peut tout de même être une alternative plus efficace au PHMB car c'est une molécule plus petite qui peut se répartir dans le stroma plus facilement. On peut également l'utiliser en association avec une diamidine. Il semble que le PHMB et la chlorhexidine présentent moins de problèmes de toxicité que la propamidine. Les effets secondaires de ces traitements peuvent inclure une augmentation de la pression intraoculaire (PIO) et une kératopathie toxique. Cependant, par rapport à l'emploi de chlorhexidine comme antiseptique chirurgical (5 %), la dilution (250 fois moins concentrée) des préparations ophtalmiques (0,02 %) permet de minimiser le risque toxique. Une surveillance de la PIO doit toutefois être mise en place avec, le cas échéant, un traitement hypotonisant. En pratique, on prescrit l'instillation d'un collyre de chlorhexidine à 0,02 %. Le collyre est instillé toutes les heures, jour et nuit pendant les deux à trois premiers jours. Après les premières 72 heures, les collyres sont généralement prescrits toutes les heures à l'éveil pendant des semaines supplémentaires, puis 4 fois par jour. Un essai contrôlé randomisé comparant les monothérapies par PHMB ou chlorhexidine dans la kératite amibienne suggère que les deux biguanides sont aussi efficaces en monothérapie. Bien que la chlorhexidine ait montré un pourcentage légèrement plus élevé de guérisons et une amélioration de l'acuité visuelle par rapport au PHMB, les différences ne sont pas statistiquement significatives. Le traitement combiné des biguanides et des diamidines est couramment utilisé pour éviter les infections résistantes et persistantes. En outre, les schémas thérapeutiques antimicrobiens fondés sur l'administration concomitante des deux biguanides et une augmentation de la concentration du médicament à 0,04 % ou 0,06 % sont des modalités de traitement alternatives pour les cas résistants et ne répondant pas [179]. Une synergie entre le PHMB et la chlorhexidine entraîne une perte de viabilité kystique avec une toxicité minimale pour les cellules endothéliales humaines.

La propamidine (Brolène®) (fig. 15-42 ) a été l'un des premiers médicaments découverts pour le traitement de la kératite amibienne et a donc fait partie de diverses combinaisons thérapeutiques proposées. C'est un médicament non commercialisé en France dont la prescription nécessite une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative. La propamidine a été administrée avec succès pour traiter la kératite amibienne en association avec des médicaments antifongiques tels que le miconazole topique à 1 % et l'itraconazole par voie orale [ 180 , 181]. La propamidine s'avère être la diamidine aromatique la plus efficace, mais il existe de nombreux travaux rapportant une résistance d' Acanthamoeba à la propamidine; c'est pourquoi le traitement de référence consiste à prescrire simultanément un biguanide [182].

L'hexamidine (Désomédine®) (fig. 15-43 ) est commercialisée en France, mais son AMM n'inclut pas le traitement des kératites amibiennes. En pratique, on prescrit l'instillation d'un collyre de diamidine : soit la propamidine à 0,1 %, soit l'hexamidine à 0,1 %. Comme pour les biguanides, le collyre est instillé toutes les heures, jour et nuit pendant les deux à trois premiers jours. Après les premières 72 heures, le collyre est généralement administré toutes les heures pendant les heures d'éveil durant les 4 à 6 semaines suivantes, puis 4 fois par jour pendant 9 à 12 mois.

Le genre Melaleuca fait partie de la famille des myrtacées riches en huile d'arbre à thé. Les huiles d'arbre à thé de Melaleuca bracteata et Melaleuca alternifolia ont des propriétés antioxydantes et antimicrobiennes grâce à la présence de terpinène-4-ol et de 1-8 cinéole, ses principaux constituants. Elles auraient démontré in vitro une efficacité importante contre les formes trophozoïte et kystique d' Acanthamoeba . Ainsi, l'huile d'arbre à thé pourrait être utilisée sous forme de collyres et sa bonne pénétration dans les tissus, permettrait d'attaquer à la fois les couches superficielles et profondes de la cornée. Aucune étude clinique ne permet toutefois de corroborer les résultats obtenus chez l'animal.

Un extrait aqueux de Nigella sativa (cumin noir) a également été étudié comme traitement potentiel des patients atteints de kératite amibienne. Nigella sativa aurait une activité, d'une part, antioxydante, favorable à l'opsonisation et à la phagocytose d' Acanthamoeba [ 188], d'autre part, inhibitrice du biofilm bactérien et pourrait donc perturber la liaison d' Acanthamoeba à la cornée. Ces propriétés seraient dues à la présence de p-cymène, de thymoquinone, de carvacrol, d'α-pinène, de β-pinène et de limonène.

La suramine (Moranyl®) (fig. 15-45 ), mise au point dans les années 1920, a été le premier médicament utilisé contre les infections parasitaires comme les trypanosomiases ou les helminthiases. C'est un composé relativement complexe disposant d'un groupement fonctionnel urée. La suramine, médicament micro- et macrofilaricide qui détruit l'épithélium intestinal de la filaire, est intrinsèquement dangereuse en raison de sa forte liaison aux protéines humaines, ce qui conduisait à un risque toxique sur plusieurs cibles : dermatite, diarrhée, neuropathie optique, néphrotoxicité, etc. Depuis une quarantaine d'années, plus aucun programme de contrôle de l'onchocercose ne conseille un traitement par la suramine et elle n'est plus commercialisée en France.

La diéthylcarbamazine (fig. 15-46 ) est un dérivé de la pipérazine utilisé comme traitement contre l'onchocercose depuis 1950. C'est aussi un micro- et macro-filaricide affectant le système neuromusculaire des parasites et favorisant la cytotoxicité cellulaire médiée par des facteurs immunitaires.

L'ivermectine (Mectizan®, Stromectol®) (fig. 15-47 ) est une lactone macrocyclique, de la famille des avermectines, préparée à partir d'un champignon, Streptomyces avermitilis . L'ivermectine est un mélange de deux molécules comprenant environ 90 % de 22,23-dihydro-avermectine (B1a) et 10 % de 22,23-dihydro-avermectine B1b. L'ivermectine a un effet parasiticide en raison de son action inhibitrice sur la neurotransmission du système GABA-ergique dépendant des canaux chlorures/glutamate du parasite. La molécule se lie au neurotransmetteur, ce qui conduit à une paralysie et à la mort des microfilaires par atteinte neuromusculaire en raison d'un afflux d'ion chlorure et d'une hyperpolarisation de la membrane. Elle est disponible en comprimés à 3 mg. En 2015, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été attribué à W. Campbell (Université du Wisconsin à Madison) et S. Omura (Université Kitasato de Tokyo) pour leur découverte de l'ivermectine et de son mode d'action.

La moxidectine (fig. 15-48 ), une lactone macrocyclique de milbémycine apparentée à l'ivermectine, est utilisée depuis 1995 comme anthelminthique en médecine vétérinaire contre diverses espèces d' Onchocerca . Un essai a montré que les charges microfilariales cutanées étaient plus faibles après un traitement à la moxidectine qu'après un traitement à l'ivermectine. On s'attendrait donc à ce que la moxidectine réduise la transmission du parasite entre les cycles de traitement plus que l'ivermectine ne le pourrait, accélérant ainsi les progrès vers l'élimination. La moxidectine a des effets microfilaricides et embryostatiques après une dose unique et exprime un effet macrofilaricide à des doses répétées. Plusieurs études indiquent que la moxidectine a une efficacité plus élevée que l'ivermectine [201]. Outre la moxidectine, le flubendazole et l'émodepside ont également été étudiés en tant que candidats médicaments.

Une alternative thérapeutique est venue de la découverte du rôle de la population bactérienne du genre Wolbachia, symbiote très répandu dans le monde animal. Ces bactéries au mode de vie intracellulaire sont localisées au sein du cytoplasme des cellules de leurs hôtes. Elles se retrouvent en quantité importante dans l'appareil reproducteur (principalement les cellules germinales) et l'épithélium du système génital des arthropodes et nématodes. Wolbachia « infecte» le parasite de l'onchocercose, O. volvulus , ce qui a conduit, depuis 1998, à la mise en œuvre de protocoles d'antibiothérapie efficaces à l'égard de ces endobactéries [ 202]. La doxycycline a été proposée pour le traitement de l'onchocercose en plus de l'ivermectine, puisque les femelles adultes sont « stérilisées» lorsque l'antibiotique éradique les Wolbachia . Toutefois, ce traitement au long cours est difficile en raison de la durée d'administration, des effets indésirables, et de l'impossibilité de l'administrer chez la femme enceinte et les jeunes enfants. Il existe de nombreuses études en cours sur d'autres traitements de Wolbachia [203]. Un analogue de la tylosine, ABBV-4083 (TylAMac™), macrolide inhibiteur de la synthèse des protéines, entraîne une élimination de plus de 99 % de la population de Wolbachia 16 semaines après le début du traitement, conduisant à une clairance complète des microfilaires circulantes. Des résultats encourageants ont conduit l'ABBV-4083 vers les essais cliniques de phase II. D'autres essais sont effectués avec l'association thiénopyrimidine-quinazoline, sous le nom d'AWZ1066 et ses énantiomères AWZ1066-S et -R, sérieux candidats anti- Wolbachia hautement spécifiques. En outre, parmi les futures molécules candidates anti-Wolbachiales très intéressantes, figurent les quinazolines hétérocycliques CRB417 et CRB490 [204] ainsi que des dérivés du groupe des pleuromutilines.