Le VEGF ( vascular endothelial growth factor ) est un facteur de croissance de type glycoprotéine homodimérique. Il induit la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, favorise leur migration et augmente la perméabilité microvasculaire, en particulier la perméabilité transcellulaire.
Découverte du VEGF dans l'œil
Quelques dates marquantes
La découverte du rôle du VEGF dans les pathologies oculaires néovasculaires s'est faite en plusieurs étapes.
1948 : Isaac Michaelson décrit l'existence d'un « facteur X» angiogénique diffusible, induit par l'ischémie capable d'induire une néovascularisation de l'iris et de la rétine.
1971 : Judah Folkman postule que l'inhibition de l'angiogenèse tumorale est une approche clé pour la maîtrise de la croissance tumorale [1].
1984 : le bFGF ( basic fibroblast growth factor) , premier facteur angiogénique, est purifié par Shing et Klagsbrun à la Harvard Medical School.
1989 : publication par Jean Plouët, chercheur français, de la découverte d'un facteur endothélial angiogénique, qui n'est autre que le VEGF; il est ensuite caractérisé par les équipes de Genentech. En 1990, le récepteur R2 du VEGF est caractérisé par J. Plouët [2].
1989 : le VEGF est découvert par Napoleone Ferrara, biologiste italien de Genentech. Cette protéine s'avère identique après séquençage au facteur de perméabilité vasculaire (VPF) découvert en 1983 par l'Américain Harold Dvorak [3].
1992 : premier essai clinique d'un médicament anti-angiogénique (TNP-470) en oncologie.
2005 : Philip Rosenfeld, au Bascom Palmer Eye Institute de Miami, découvre l'efficacité du bévacizumab dans la DMLA chez une patiente traitée pour un cancer du côlon et recevant une perfusion de l'anti-VEGF. Il reproduit expérimentalement cette efficacité [ 4].
2005 : Le premier agent anti-VEGF ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour traiter la DMLA exsudative est le pegaptanib (Macugen®, Eyetech) [ 5]. Le pegaptanib est un aptamère pégylé, c'est-à-dire un brin unique d'acide nucléique qui se lie avec spécificité à l'isoforme 165 du VEGF. Plus tard, des anticorps ou des fragments d'anticorps (Fab) qui neutralisent toutes les isoformes du VEGF-A, tels que le ranibizumab (Lucentis®, Genentech/Roche), et le bévacizumab hors AMM (Avastin®, Genentech/Roche) ont démontré une efficacité supérieure au pegaptanib, qui n'a plus été utilisé.
Premiers travaux de recherche démontrant le rôle du VEGF dans l'angiogenèse
Dans un modèle préclinique sur des primates, une néovascularisation irienne a été induite par photocoagulation laser des veines rétiniennes, suggérant la présence d'une molécule diffusible intraoculaire [6]. Cette molécule diffusible s'est avérée être l'ARNm du VEGF. Des niveaux élevés de VEGF ont été retrouvés dans les liquides oculaires de patients atteints de rétinopathie diabétique proliférante [7]. Le rôle du VEGF dans la néovascularisation rétinienne et choroïdienne a également été mis en évidence dans des modèles de souris transgéniques [8-9-10].
Parmi les facteurs angiogéniques identifiés, le VEGF est le plus puissant et le plus spécifique. Il s'agit d'un régulateur clé de l'angiogenèse normale et pathologique. Cinq protéines composent la famille du VEGF : VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D et PGF ( placental growth factor ) [11]. L'effet des VEGF se fait par l'intermédiaire de trois récepteurs de type tyrosine kinase, le VEGFR-1/Flt-1, le VEGFR-2/KDR/Flk-1 et le VEGFR-3/Flt-4. Ils comprennent tous un domaine extracellulaire de liaison au ligand composé de sept boucles de type immunoglobuline, un domaine transmembranaire, un domaine juxtamembranaire, un domaine TK intracellulaire divisé et une queue C-terminale; tous trois ont des propriétés de liaison au ligand et des fonctions biologiques différentes. Le VEGF-R1 et R2 existe également sous forme soluble (sFlt-1 et sFlk-1) agissant comme un piégeur naturel du VEGF. Le profil de liaisons des membres de la famille des VEGF à ces trois récepteurs n'est pas spécifique. En effet, VEGFR-1 lie VEGF-A, -B et PGF-1,-2, VEGFR-2 lie VEGF-A, -C et -D, tandis que VEGFR-3 lie VEGF-C et -D. Après la dimérisation du récepteur suite à la stimulation par le ligand, il y a autophosphorylation des récepteurs. La neuropiline 1 (NRP-1) est un co-récepteur du récepteur au VEGF. La co-expression de NRP-1 et du récepteur VEGF-R2 augmente l'activité du VEGF 165.
Les VEGFR sont exprimés à un faible niveau dans beaucoup de tissus adultes, mais leur niveau d'expression dans les cellules endothéliales est augmenté pendant le développement ainsi que dans des pathologies où l'angiogenèse joue un rôle important.
L'expression du VEGFR-1 dépend du micro-environnement. Elle est régulée de manière différentielle dans des conditions hypoxiques et inflammatoires, et a été détectée dans les cellules endothéliales de la rétine et de la choroïde, les péricytes, les phagocytes mononucléés (dont la microglie) de la rétine et de la choroïde, les cellules de Müller, les cellules photoréceptrices et l'épithélium pigmentaire.
Principaux rôles du VEGF dans l'œil
VEGF-A
Le VEGF est une glycoprotéine dimérique de 40 kDa, produite par stimulation hypoxique dans différentes cellules de la rétine : endothélium vasculaire, cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes, cellules de Müller. Il stimule l'angiogenèse physiologique et pathologique par activation du VEGF-R1 (impliqué dans la perméabilité vasculaire) et du VEGF-R2 (impliqué dans la prolifération, la migration, la survie, la perméabilité des cellules endothéliales) (fig. 19-1
Fig. 19-1Représentation schématique des voies de la perméabilité vasculaire et néo-angiogenèse oculaire médiées par le VEGF et l'angiopoïétine.
), ce qui en fait une cible thérapeutique centrale pour les maladies oculaires associées à des néovascularisations pathologiques [ 12].
Il existe quatre isoformes de VEGF-A biologiquement actives de 121, 165, 189 et 206 acides aminés (VEGF-A121, 165, 189 et 206) contenant une séquence « signal» permettant la sécrétion de VEGF et produites par épissage alternatif.
Les isoformes VEGF 165 et VEGF 121 sont dotées du plus fort potentiel angiogénique et de l'action la plus importante sur la perméabilité vasculaire en induisant la formation de pores dans les cellules endothéliales et en désorganisant leurs jonctions intercellulaires [13]. La production de VEGF-A est également augmentée lors de l'inflammation chronique sous l'effet de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, interleukines).
Plusieurs études ont démontré que le VEGF-A est impliqué dans la pathogenèse de nombreuses maladies néovasculaires oculaires, avec notamment une surexpression de VEGF-A dans les cellules de l'épithélium pigmentaire [14] ainsi que dans les fibroblastes sous-fovéaux chez des patients atteints de DMLA exsudative. De nombreuses études ont mesuré les taux de VEGF dans les liquides oculaires de patients atteints de pathologies rétiniennes associées à des néovascularisations rétiniennes ou choroïdiennes, ou à des œdèmes maculaires. Les méthodes de dosages sont difficilement comparables et aucune d'entre elles ne différencie les formes libres et liées du VEGF, donc les formes actives de celles qui sont neutralisées. Globalement, il apparaît que le VEGF est augmenté dans les liquides oculaires quand il existe une néovascularisation active au cours des rétinopathies ischémiques et au cours de la DMLA [14].
Principaux rôles des autres membres de la famille VEGF
Le VEGF-B se lie au récepteur VEGF-R1 (Flt-1) (voir fig. 19-1
Fig. 19-1Représentation schématique des voies de la perméabilité vasculaire et néo-angiogenèse oculaire médiées par le VEGF et l'angiopoïétine.
) et au récepteur de la neuropiline (NRP-1/2). Les VEGF-C, D et E se lient au récepteur VEGF-R3 (Flt-3).
Il existe une forme soluble du récepteur R1 du VEGF (sFlt-1) dépourvue du septième domaine de type immunoglobuline, de la région transmembranaire et de la région cytosolique. Ce récepteur soluble lie le VEGF avec une affinité équivalente à celle du récepteur R1, inhibe in vivo et in vitro l'activité du VEGF et se comporte comme un inhibiteur du VEGF au niveau extracellulaire. Les VEGF C et D sont impliqués dans la lymphangiogenèse.
Le placental growth factor (PGF) active le VEGFR-1 et se lie au sFlt-1. Par sa liaison au VEG-FR1, il augmente la perméabilité vasculaire de l'épithélium pigmentaire et induit la production par les macrophages et la microglie de médiateurs pro-inflammatoires et pro-angiogéniques. Il induit également la mort des péricytes. Mais le PGF peut également augmenter les niveaux de VEGF-A non lié en entrant en compétition pour la liaison au VEGFR-1 et en déplaçant le VEGF-A du VEGFR. Ainsi, les effets du PGF peuvent résulter de l'activation directe du VEGFR-1, ou d'un effet indirect sur le VEGFR-2 en raison du déplacement du VEGF-A.
Molécules anti-VEGF disponibles en France
Trois anticorps anti-VEGF sont actuellement utilisés en ophtalmologie en France : le bévacizumab (Avastin®, laboratoire Genentech-Roche), l'aflibercept (Eylea®, laboratoire Bayer) et le ranibizumab (Lucentis®, laboratoire Novartis) (tableau 19-1
Tableau 19-1
Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France.
Tableau 19-1 Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France. Tableau 19-1
Bévacizumab (Avastin®)
Ranibizumab (Lucentis®)
Aflibercept (Eylea®)
Brolucizumab (Beovu®)
Conbercept (Lumitin®)
Faricimab (Vabysmo®)
Structure moléculaire
Anticorps monoclonal recombinant humanisé
Fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Fragment d'anticorps humanisé simple chaîne
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Anticorps monoclonal bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF-A
Structure moléculaire schématisée
Mécanisme d'action
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et à l'angiopoïétine 2
Poids moléculaire
149 kDa
48 kDa
115 kDa
26 kDa
143 kDa
150 kDa
Constante de dissociation au VEGF-A 165
58-1100 pM
46-172 pM
0,45-0,49 pM
28,4-104 pM
0,5 pM
Dose utilisée en clinique
1,25 mg
0,5 mg
2 mg
6 mg
0,5 mg
6 mg
Demi-vie estimée *
9,8 jours
7,2 jours
9,1 jours
5,1 jours
NA
NA
*Demi-vie estimée : calculée à partir de prélèvement d'humeur aqueuse après 1 injection injection intravitréenne. D'après Veritti D et al. [57].
). D'un point de vue structural, bévacizumab et ranibizumab sont issus d'un même anticorps monoclonal de souris ayant subi une humanisation. Le bévacizumab est une immunoglobuline (IgG1 kappa) monoclonale recombinante entière et le ranibizumab en est le fragment Fab ( fragment antigen binding ); l'affinité de ce dernier pour le VEGF a été optimisée 40 fois par rapport à celle du bévacizumab.
Bévacizumab
Le bévacizumab est un anticorps de 150 kDa, dérivé de l'anticorps monoclonal murin dont la séquence protéique est 93 % humaine et 7 % murine. Il neutralise toutes les isoformes du VEGF humain avec une constante de dissociation (Kd) de 0,8 nmol/l. Il a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement du cancer colorectal, mais il est largement utilisé dans le traitement de la DMLA néovasculaire dans le monde hors AMM du fait de son prix inférieur au ranibizumab et à l'aflibercept. Le bévacizumab bénéficie en France d'une recommandation temporaire d'utilisation (RTU). Le bévacizumab (25 mg/ml) est conditionné par des pharmacies des hôpitaux agréées pour le reconditionnement de médicaments sous la forme de flacon stérile permettant d'injecter dans la cavité vitréenne 1,25 mg de bévacizumab dans 50 μl.
Sa non-infériorité au ranibizumab en termes d'efficacité et de tolérance a été démontrée dans la DMLA néovasculaire dans deux études randomisées contrôlées, CATT et IVAN [15].
Ranibizumab
Le ranibizumab est un fragment d'anticorps (fragment Fab) monoclonal humanisé se liant à toutes les isoformes du VEGF-A. Il a été développé à partir de l'anticorps anti-VEGF bévacizumab, mais ne contient pas de fragment FC. Son poids moléculaire est de 48 kDa et sa constante de dissociation du VEGF humain (K D) est de 67 pM. Le ranibizumab a été développé par la même compagnie pharmaceutique qui avait développé le bévacizumab suite à l'observation que l'anticorps entier ne pénétrait pas dans les couches de la rétine après injection intravitréenne chez le singe du fait de son blocage par la membrane limitante interne. Le ranibizumab (Lucentis®) 10 mg/ml est actuellement commercialisé en France par Novartis en seringue préremplie pour des injections intravitréennes de 50 μl (0,5 mg) toutes les 4 semaines au moins.
Son efficacité dans la DMLA a été montrée dans deux études de phase 3, MARINA et ANCHOR [ 16 , 17], qui ont permis l'obtention de l'AMM en 2007. Pour la première fois, une amélioration très significative de la moyenne de l'acuité visuelle (AV) a été observée (environ deux lignes d'AV, maintenues sur 2 ans; voir le résumé des principales études de validation), avec 95 % de stabilisation de l'AV. Toutefois, ces résultats ne sont pas maintenus dans le temps, comme le montre l'étude SEVEN-UP [ 18], avec seulement un tiers des patients qui ont une AV supérieure à 3/10 es après un suivi de 7 ans.
Par la suite, le ranibizumab a obtenu l'AMM dans le traitement de l'œdème maculaire de l'occlusion de veine centrale (OVCR), de l'œdème maculaire diabétique (OMD), de la néovascularisation du myope fort et de la rétinopathie du prématuré (voir tableau 19-1
Tableau 19-1
Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France.
Tableau 19-1 Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France. Tableau 19-1
Bévacizumab (Avastin®)
Ranibizumab (Lucentis®)
Aflibercept (Eylea®)
Brolucizumab (Beovu®)
Conbercept (Lumitin®)
Faricimab (Vabysmo®)
Structure moléculaire
Anticorps monoclonal recombinant humanisé
Fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Fragment d'anticorps humanisé simple chaîne
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Anticorps monoclonal bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF-A
Structure moléculaire schématisée
Mécanisme d'action
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et à l'angiopoïétine 2
Poids moléculaire
149 kDa
48 kDa
115 kDa
26 kDa
143 kDa
150 kDa
Constante de dissociation au VEGF-A 165
58-1100 pM
46-172 pM
0,45-0,49 pM
28,4-104 pM
0,5 pM
Dose utilisée en clinique
1,25 mg
0,5 mg
2 mg
6 mg
0,5 mg
6 mg
Demi-vie estimée *
9,8 jours
7,2 jours
9,1 jours
5,1 jours
NA
NA
*Demi-vie estimée : calculée à partir de prélèvement d'humeur aqueuse après 1 injection injection intravitréenne. D'après Veritti D et al. [57].
).
Aflibercept
Il s'agit d'une protéine de fusion recombinante composée des domaines extracellulaires des récepteurs VEGF-R1 et 2 fusionnés au fragment Fc d'une IgG1 humaine. L'aflibercept se lie au VEGF-A, au VEGF-B et au PGF avec une haute affinité. Sa constante de dissociation du VEGF humain est de 0,5 pM et son poids moléculaire de 115 kDa. L'aflibercept est commercialisé en France sous le nom d'Eylea® par le laboratoire Bayer sous la forme de seringue de 100 μl préremplie à la concentration de 40 mg/ml pour des injections intravitréennes de 50 μl (2 mg) toutes les 4 à 8 semaines.
L'aflibercept a obtenu l'AMM pour le traitement de la forme néovasculaire de la DMLA, suite aux résultats des études pivotales VIEW 1 et VIEW 2 [19]. Dans ces études, l'aflibercept n'était pas inférieur au ranibizumab en termes d'AV, mais les données anatomiques montraient un meilleur assèchement des liquides rétiniens dans le groupe aflibercept par rapport au groupe ranibizumab à 1 an [19].
Par la suite, l'aflibercept a obtenu l'AMM dans les traitements de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR), l'OMD et la néovascularisation choroïdienne myopique.
Principes de pharmacocinétique des anti-VEGF dans l'œil
La distribution d'un médicament dans le vitré est affectée par les caractéristiques du médicament, à savoir le poids/la taille moléculaire, la charge, l'affinité de la liaison aux protéines et le statut du vitré.
Importance de la taille de la molécule d'anti-VEGF
La taille moléculaire jouerait un rôle central dans le potentiel d'augmentation de l'effet d'une dose spécifique de médicament. Comme il existe des limites dans le volume intravitréen potentiel des thérapies (par exemple 0,05 ml), la durabilité de l'effet du médicament est directement liée à la quantité de molécules de médicament pouvant être administrée dans ce volume. Les plus petites molécules de liaison au VEGF, telles que le brolucizumab (26 Kda), facilitent des doses cliniques plus élevées que les grosses molécules de liaison au VEGF, telles que le bévacizumab (149 kDa) ou le conbercept (143 kDa). Le brolucizumab s'est avéré non inférieur à l'aflibercept en termes d'AV et associé à une meilleure résolution des liquides rétiniens [ 20]. La taille moléculaire joue un rôle non seulement pour déterminer la dose cliniquement efficace, mais aussi pour définir la diffusion et la clairance de la molécule médicamenteuse hors du compartiment dans lequel elle a été injectée.
Importance de l'affinité de l'anti-VEGF au VEGF
L'affinité de liaison aux protéines d'un agent anti-VEGF peut également influencer l'efficacité du médicament. L'affinité mesure la force de l'interaction entre le ligand (c'est-à-dire l'agent anti-VEGF) et le récepteur correspondant (c'est-à-dire le VEGF). Elle peut être mesurée par la constante de dissociation à l'équilibre (Kd). Des valeurs de Kd plus élevées indiquent une liaison et une affinité plus faibles. Parmi les anticorps anti-VEGF, le bévacizumab, le ranibizumab et le brolucizumab se sont avérés avoir une affinité similaire pour le VEGF (voir tableau 19-1
Tableau 19-1
Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France.
Tableau 19-1 Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France. Tableau 19-1
Bévacizumab (Avastin®)
Ranibizumab (Lucentis®)
Aflibercept (Eylea®)
Brolucizumab (Beovu®)
Conbercept (Lumitin®)
Faricimab (Vabysmo®)
Structure moléculaire
Anticorps monoclonal recombinant humanisé
Fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Fragment d'anticorps humanisé simple chaîne
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Anticorps monoclonal bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF-A
Structure moléculaire schématisée
Mécanisme d'action
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et à l'angiopoïétine 2
Poids moléculaire
149 kDa
48 kDa
115 kDa
26 kDa
143 kDa
150 kDa
Constante de dissociation au VEGF-A 165
58-1100 pM
46-172 pM
0,45-0,49 pM
28,4-104 pM
0,5 pM
Dose utilisée en clinique
1,25 mg
0,5 mg
2 mg
6 mg
0,5 mg
6 mg
Demi-vie estimée *
9,8 jours
7,2 jours
9,1 jours
5,1 jours
NA
NA
*Demi-vie estimée : calculée à partir de prélèvement d'humeur aqueuse après 1 injection injection intravitréenne. D'après Veritti D et al. [57].
). Les protéines de fusion VEGF-R1/2 (aflibercept et conbercept) ont une affinité ligand/récepteur plus élevée et, donc, une constante de dissociation inférieure, de l'ordre de 0,5 pM.
Clairance et demi-vie
L'augmentation de la durée d'action d'une molécule et la réduction de la fréquence d'administration peuvent être rendues possibles en modifiant la structure du médicament pour réduire sa clairance et augmenter sa demi-vie.
Utilisée en pharmacocinétique pour définir le volume de plasma « épuré» d'un médicament au fil du temps, la « clairance» vitréenne s'observe, après injection de ce médicament dans le vitré, par la diminution progressive de sa concentration vitréenne. Pour la plupart d'entre elles, les grosses molécules sont éliminées par diffusion passive dans la circulation systémique [21]. Des molécules plus petites et plus lipophiles peuvent également être éliminées au niveau de la barrière hématorétinienne interne. Les agents anti-VEGF sont, après l'injection, progressivement éliminés du compartiment vitréen dans la circulation systémique, et non soumis à un métabolisme local ou à une dégradation. Le temps de résidence moyen du médicament est lié à sa clairance, qui contribue à sa demi-vie (temps nécessaire pour que la concentration du médicament diminue de moitié) dans le vitré.
Environ cinq demi-vies sont nécessaires pour éliminer 97 % d'un médicament d'un système/compartiment donné, car 50 % du médicament est perdu à chaque demi-vie (c'est-à-dire 50 %, 75 %, 87,5 %, 93,75 %, 96,875 %). La clairance (CL) et le volume apparent de distribution du médicament (Vd, c'est-à-dire, dans ce cas précis, le volume de la cavité vitréenne) sont liés à la demi-vie d'un médicament par l'équation T½ = Ln 2 Vd/CLtot. La demi-vie et la clairance sont inversement proportionnelles : quand la clairance (CLtot) d'un médicament diminue, sa demi-vie augmente.
Les données actuelles sur les demi-vies intraoculaires des agents anti-VEGF sont principalement fondées sur des études animales, car il existe peu de données sur la demi-vie des agents anti-VEGF après administration intravitréenne chez l'homme. La demi-vie estimée des anti-VEGF est fondée sur des mesures de concentration de médicaments dans l'humeur aqueuse après une injection intravitréenne [22-23-24] (voir tableau 19-1
Tableau 19-1
Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France.
Tableau 19-1 Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France. Tableau 19-1
Bévacizumab (Avastin®)
Ranibizumab (Lucentis®)
Aflibercept (Eylea®)
Brolucizumab (Beovu®)
Conbercept (Lumitin®)
Faricimab (Vabysmo®)
Structure moléculaire
Anticorps monoclonal recombinant humanisé
Fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Fragment d'anticorps humanisé simple chaîne
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Anticorps monoclonal bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF-A
Structure moléculaire schématisée
Mécanisme d'action
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et à l'angiopoïétine 2
Poids moléculaire
149 kDa
48 kDa
115 kDa
26 kDa
143 kDa
150 kDa
Constante de dissociation au VEGF-A 165
58-1100 pM
46-172 pM
0,45-0,49 pM
28,4-104 pM
0,5 pM
Dose utilisée en clinique
1,25 mg
0,5 mg
2 mg
6 mg
0,5 mg
6 mg
Demi-vie estimée *
9,8 jours
7,2 jours
9,1 jours
5,1 jours
NA
NA
*Demi-vie estimée : calculée à partir de prélèvement d'humeur aqueuse après 1 injection injection intravitréenne. D'après Veritti D et al. [57].
).
Statut du vitré
Le vitré (environ 4 ml chez l'homme, 80 % du volume interne de l'œil) consiste en une suspension d'eau, d'acide hyaluronique, de collagène, d'albumine et d'autres composants qui affectent la diffusion et la clairance des molécules anti-VEGF. Après injection, les agents anti-VEGF diffusent dans la cavité vitréenne et atteignent la rétine et d'autres structures oculaires, où ils se lient au VEGF, et empêchent l'activation du VEGFR-1.
Le vitré joue un rôle de réservoir de médicament et la demi-vie des molécules anti-VEGF diminue en cas de vitrectomie à cause d'une clairance augmentée de la molécule. Les yeux plus âgés ont une proportion croissante de vitré liquide, compte tenu de la liquéfaction du vitré liée à l'âge. Toutefois, l'importance de la liquéfaction du vitré est difficile à évaluer et à quantifier. Le rôle de ce facteur sur la demi-vie des molécules reste à ce jour mal évalué.
Indications des anti-VEGF en ophtalmologie
À ce jour (novembre 2022), le ranibizumab et l'aflibercept sont utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM. Le bévacizumab est employé dans le cadre d'une RTU. Les indications des anti-VEGF approuvées par une AMM ou RTU sont résumées dans le tableau 19-1
Tableau 19-1
Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France.
Tableau 19-1 Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France. Tableau 19-1
Bévacizumab (Avastin®)
Ranibizumab (Lucentis®)
Aflibercept (Eylea®)
Brolucizumab (Beovu®)
Conbercept (Lumitin®)
Faricimab (Vabysmo®)
Structure moléculaire
Anticorps monoclonal recombinant humanisé
Fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Fragment d'anticorps humanisé simple chaîne
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Anticorps monoclonal bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF-A
Structure moléculaire schématisée
Mécanisme d'action
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et à l'angiopoïétine 2
Poids moléculaire
149 kDa
48 kDa
115 kDa
26 kDa
143 kDa
150 kDa
Constante de dissociation au VEGF-A 165
58-1100 pM
46-172 pM
0,45-0,49 pM
28,4-104 pM
0,5 pM
Dose utilisée en clinique
1,25 mg
0,5 mg
2 mg
6 mg
0,5 mg
6 mg
Demi-vie estimée *
9,8 jours
7,2 jours
9,1 jours
5,1 jours
NA
NA
*Demi-vie estimée : calculée à partir de prélèvement d'humeur aqueuse après 1 injection injection intravitréenne. D'après Veritti D et al. [57].
.
Indications en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM ou RTU
Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)
Trois molécules anti-VEGF sont actuellement reconnues par les autorités pour traiter les DMLA néovasculaires : le ranibizumab et l'aflibercept dans le cadre de l'AMM et le bévacizumab dans le cadre d'une RTU. L'avènement des anti-VEGF a révolutionné la prise en charge de la DMLA néovasculaire. Les études cliniques pivotales ont mis en évidence une supériorité du ranibizumab [16], puis de l'aflibercept [25] en termes d'AV par rapport à la photothérapie dynamique ou aux injections intravitréennes simulées. Toutefois, les résultats en vraie vie [26] et à long terme ne sont pas à la hauteur des résultats obtenus dans les études cliniques pivotales, probablement du fait de la nécessité d'injections et de consultations fréquentes, parfois mensuelles, à l'origine d'un poids thérapeutique important pour une population de sujets âgés. La réponse au traitement anti-VEGF dépend de divers facteurs, notamment l'âge du patient, les caractéristiques de la lésion, l'ancienneté de la lésion, l'AV de base et la présence d'allèles génotypiques à risques particuliers [ 27]. Les principales études ayant démontré l'efficacité des anti-VEGF dans la DMLA sont résumées ci-dessous.
Principales études cliniques ayant évalué les anti-VEGF dans la DMLA
Les principales études ayant démontré l'efficacité des anti-VEGF dans la DMLA sont résumées ci-dessous.
Ranibizumab : étude MARINA et ANCHOR
L'évaluation initiale du ranibizumab dans la DMLA néovasculaire a reposé sur deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle comparant la molécule versus des injections intravitréennes simulées [ 17] (étude MARINA) ou versus la photothérapie dynamique (PDT) par vertéporfine [16] (étude ANCHOR). Dans ces études, les doses 0,3 et 0,5 mg de ranibizumab ont été évaluées, mais seule la dose de 0,5 mg a été par la suite utilisée dans le traitement de la DMLA. Dans MARINA [17], le ranibizumab aux doses de 0,3 et 0,5 mg en IVT mensuelles a été comparé à des injections placebo chez 716 patients atteints de DMLA avec néovaisseaux rétrofovéolaires principalement occultes donc de type 1 (sous l'épithélium pigmentaire). À 12 mois, le pourcentage de patients ayant perdu moins de 15 lettres a été significativement plus important avec le ranibizumab (94,3 % à la dose de 0,3 mg et 96,4 % à la dose de 0,5 mg) qu'avec les injections simulées (64,3 %). Cette différence significative s'est maintenue jusqu'à 2 ans. L'AV s'est améliorée de 15 lettres ou plus à 1 an dans 24,8 % des patients du groupe ranibizumab 0,3 mg, dans 33,8 % des patients du groupe ranibizumab 0,5 mg et dans 5 % des patients du groupe injection simulée (p < 0,001). Le gain moyen d'AV à 1 an était de 6,5 lettres dans le groupe ranibizumab 0,3 mg et 7,2 lettres dans le groupe ranibizumab 0,5 mg alors que les patients du groupe témoin perdaient en moyenne 10 lettres à 1 an. Le taux d'endophtalmies présumés était de 1 % dans les groupes ranibizumab. Dans l'étude ANCHOR [ 16], le ranibizumab en injections intravitréennes mensuelles (0,3 mg et 0,5 mg) a été comparé à la PDT (tous les 3 mois si nécessaire) chez 423 patients atteints de DMLA avec néovaisseaux rétrofovéolaires à prédominance visibles (donc de type 2). À 1 an, le ranibizumab était supérieur à la PDT dans la prévention de la perte visuelle) avec 94,3 % du groupe ranibizumab 0,3 mg, 96,4 % du groupe ranibizumab 0,5 mg et 64,3 % des patients du groupe PDT qui perdaient moins de 15 lettres. Un gain d'AV supérieur à 15 lettres était détecté dans 35,7 % des patients du groupe ranibizumab 0,3 mg, 40,3 % des patients du groupe ranibizumab 0,5 mg et 5,6 % des patients du groupe PDT (p < 0,001). Le gain moyen d'AV à 1 an était de 8,5 lettres dans le groupe ranibizumab 0,3 mg et 11,3 lettres dans le groupe ranibizumab 0,5 mg alors que les patients du groupe PDT perdaient en moyenne 9,5 lettres à 1 an (p < 0,001). Le taux d'endophtalmies présumées était de 1,4 % dans les groupes ranibizumab.
Comparaison du ranibizumab et du bévacizumab : étude CATT`
L'étude prospective randomisée CATT [ 15] a inclus 1208 patients et a comparé le bévacizumab 1,25 mg au ranibizumab 0,5 mg en protocoles mensuel ou à la demande avec évaluation mensuelle = « pro-re-nata» (PRN) dans le traitement de la DMLA néovasculaire. À 12 mois, il n'y avait pas de différence statistiquement significative de gain d'AV entre les groupes ranibizumab ou bévacizumab en injection mensuelle (gain moyen de 8,5 lettres et de 8 lettres respectivement). En protocole PRN, le gain moyen d'AV était de 6,8 lettres avec le ranibizumab et 5,9 lettres avec le bévacizumab à 1 an. Le bévacizumab n'était pas non inférieur au ranibizumab dans la prévention de la perte d'AV > 15 lettres à 1 an.
Comparaison du ranibizumab et bévacizumab : étude IVAN
L'étude prospective randomisée IVAN [ 28] a comparé le bévacizumab 1,25 mg au ranibizumab 0,5 mg, avec deux protocoles de traitement mensuel ou PRN dans le traitement de la DMLA néovasculaire. L'étude a inclus 525 sujets dans les quatre groupes avec une évaluation des résultats à 2 ans. À 2 ans, le bévacizumab était non inférieur au ranibizumab avec une AV moyenne de 67,8 lettres dans le groupe ranibizumab contre 66,1 lettres dans le groupe bévacizumab. Le traitement PRN était non inférieur au traitement mensuel avec une AV moyenne de 67,3 lettres dans le protocole PRN et 66,6 lettres dans le protocole mensuel.
Comparaison de l'aflibercept et du ranibizumab : études VIEW1 et VIEW2
Les études prospectives randomisées de non-infériorité de phase 3 VIEW1 et VIEW2 [ 25] ont comparé l'aflibercept 0,5 mg et 2 mg en injection mensuelle ou tous les 2 mois au ranibizumab 0,5 mg en injection mensuelle dans le traitement de la DMLA néovasculaire. Ainsi, 2419 patients ont été répartis en 4 bras de traitement : aflibercept 0,5 mg mensuel, aflibercept 2 mg mensuel, aflibercept 2 mg tous les 2 mois et ranibizumab 0,5 mg mensuel. Ces études ont démontré la non-infériorité de l'aflibercept versus le ranibizumab sur le pourcentage de patients ayant perdu moins de 15 lettres (ETDRS) à 52 semaines. Seul le groupe aflibercept 2 mg en injection mensuelle était supérieur au ranibizumab 0,5 mg mensuel (gain de 10,9 lettres dans le groupe aflibercept 2 mg mensuel versus un gain de 8,1 lettres dans le groupe ranibizumab 0,5 mg mensuel, p < 0,001). Les effets secondaires systémiques et oculaires étaient comparables entre les traitements par aflibercept et ranibizumab.
Comparaison du brolucizumab à l'aflibercept : études HAWK et HARRIER
Les études prospectives randomisées de phase 3 HAWK et HARRIER [20 , 29] ont comparé brolucizumab 3 mg ou 6 mg à l'aflibercept 2 mg dans le traitement de la DMLA néovasculaire et ont inclus 1817 patients. L'étude HAWK comportait trois groupes de traitement : brolucizumab 3 mg, brolucizumab 6 mg et aflibercept 2 mg alors que l'étude Harrier comportait deux groupes de traitement : brolucizumab 6 mg et aflibercept 2 mg. Ces études ont permis de démontrer la non-infériorité du brolucizumab par rapport à l'aflibercept au niveau de l'AV avec à 1 an une majorité de patients sous brolucizumab traités toutes les 12 semaines (51 % dans l'étude HARRIER et 56 % dans l'étude HAWK), alors que les patients traités par aflibercept avaient une injection toutes les 8 semaines (protocole de l'AMM). À 1 an, dans l'étude HAWK, le gain moyen d'AV était de +6,6 lettres dans le groupe brolucizumab 6 mg, + 6,1 lettres dans le groupe brolucizumab 3 mg et + 6,8 lettres dans le groupe aflibercept. Dans l'étude HARRIER, le gain moyen d'AV était de 6,9 lettres dans le groupe brolucizumab 6 mg et de + 7,6 lettres dans le groupe aflibercept à 1 an. Par ailleurs, des critères de jugement secondaires, prévus initialement au protocole des études HAWK et HARRIER, ont permis de démontrer :
la supériorité du brolucizumab 6 mg par rapport à l'aflibercept sur la réduction de l'épaisseur centrale de la rétine à 1 an et confirmée à 2 ans;
la supériorité du brolucizumab 6 mg par rapport à l'aflibercept en termes de proportions de patients ayant des liquides intra- et/ou sous-rétiniens, ainsi que sur les liquides sous-épithéliaux aux semaines 16, 48, confirmée à la semaine 96.
Sur la base de ces études, les autorités de santé (FDA et Agence européenne du médicament) ont confirmé que la tolérance globale était similaire entre les deux molécules, avec néanmoins statistiquement plus d'événements inflammatoires dans le groupe brolucizumab.
Anti-VEGF dans l'œdème maculaire diabétique et dans la rétinopathie diabétique
Actuellement, le ranibizumab et l'aflibercept ont obtenu l'AMM dans le traitement de l'OMD et le ranibizumab dans le traitement de la rétinopathie proliférante. Une comparaison de l'efficacité du ranibizumab, de l'aflibercept et du bévacizumab dans le traitement de l'OMD a été évaluée par le protocole T [30]. L'efficacité des trois molécules est comparable chez les patients avec une AV > 4/10 es . En revanche, chez les patients avec une AV < 4/10 es , l'amélioration de l'AV est supérieure dans le groupe aflibercept par rapport au groupe bévacizumab et ranibizumab (dose 0,3 mg) à 1 an [30], mais cette différence entre l'aflibercept et le ranibizumab n'est pas maintenue à 2 ans. Plus récemment, l'équipe du DRCR.net a comparé l'aflibercept au bévacizumab avec une possibilité de switch vers l'aflibercept en cas d'efficacité insuffisante dans le traitement de l'OMD. À 2 ans, aucune différence d'AV n'a été rapporté dans les deux groupes avec 70 % des patients du groupe bévacizumab switchés dans le groupe aflibercept [31]. La baisse de la vision dans la rétinopathie diabétique est induite par une prolifération vasculaire anarchique entraînant des hémorragies vitréennes, la production d'exsudats et une fibrose tractionnelle de membranes néovasculaires. La concentration de VEGF est élevée dans les différents liquides oculaires, notamment dans le vitré, au cours des phases prolifératives de la rétinopathie diabétique. Il existe une relation entre l'élévation des concentrations de VEGF et la sévérité de la rétinopathie diabétique [ 32]. Les anti-VEGF sont également utilisés pour traiter les glaucomes néovasculaires [33]. Une amélioration de la pression intraoculaire et une régression des néovaisseaux iriens ont été rapportées dans les 48 heures suivant une injection intravitréenne de bévacizumab chez des patients présentant un glaucome néovasculaire avec troubles des milieux empêchant la réalisation de photocoagulation panrétinienne. De bons résultats ont abouti à des cas de thérapies combinées avec anti-VEGF et photocoagulation panrétinienne par rapport à la photocoagulation seule dans le traitement des glaucome néovasculaires.
Œdème maculaire de l'occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de veine centrale rétinienne (OVCR)
Le ranibizumab et l'aflibercept ont obtenu l'AMM dans le traitement de l'œdème maculaire des OBVR/OVCR [34]. Les occlusions veineuses rétiniennes sont la deuxième cause la plus fréquente de maladie vasculaire rétinienne entraînant une perte de vision après la rétinopathie diabétique. La perte de vision est imputable principalement à l'œdème maculaire. La concentration de VEGF est élevée dans les différents liquides oculaires, et notamment dans le vitré, au cours des OBVR et OVCR, expliquant le rationnel des traitements par anti-VEGF.
Néovaisseaux secondaires à la myopie forte
Le ranibizumab et l'aflibercept ont obtenu l'AMM dans le traitement des néovaisseaux secondaires à la myopie forte [ 35]. Les néovaisseaux du myope fort, caractérisés par la pénétration de vaisseaux anormaux à travers la membrane de Bruch dans l'espace sous-rétinien, compliquent environ 10 % des myopies pathologiques. Le pronostic visuel varie en fonction de l'AV, de l'âge, de l'extension de l'atrophie choriorétinienne, de la localisation et de la taille de la néovascularisation choroïdienne. Avant l'avènement des anti-VEGF, le traitement reposait sur la photocoagulation laser et sur la photothérapie dynamique à la vertéporfine. Par la suite, la supériorité des anti-VEGF sur la photothérapie dynamique a été démontrée [36]. Les anti-VEGF ont ensuite montré un bon potentiel pour améliorer le pronostic visuel des néovaisseaux de la myopie forte. En général, un nombre inférieur d'injections intravitréennes d'anti-VEGF sont nécessaires pour contrôler l'exsudation des néovaisseaux compliquant une myopie forte par rapport aux néovaisseaux des patients atteints de DMLA.
Rétinopathie du prématuré
Le ranibizuamb a obtenu l'AMM dans le traitement de la rétinopathie du prématuré (ROP). La ROP est une cause de cécité infantile secondaire à la prolifération vasculaire rétinienne anarchique. La néovascularisation rétinienne pathologique induite par l'oxygène dans des modèles expérimentaux a montré des niveaux intraoculaires élevés de VEGF. Le traitement de la ROP avec le ranibizumab a été rapporté dans un essai prospectif qui le comparaît à la thérapie au laser conventionnel. L'étude a montré un bénéfice des anti-VEGF dans le traitement des stades néovascularisés de ROP [ 37].
Indications des anti-VEGF en dehors d'une AMM ou RTU
Les anti-VEGF sont actuellement utilisés hors AMM dans le traitement de certaines pathologies oculaires rares.
Néovaisseaux choroïdiens inflammatoires dans les syndromes des taches blanches
Un traitement par anti-VEGF est indiqué en cas de complications néovasculaires qui peuvent fréquemment se superposer à une choroïdite ponctuée interne/choroïdite multifocale [38], ou plus rarement dans les syndromes des taches blanches évanescentes (MEWDS) [39].
Certaines tumeurs oculaires
Certaines tumeurs oculaires peuvent également été traitées avec des anti-VEGF. Le bévacizumab intraveineux ou intravitréen associé à une chimiothérapie pourrait induire une régression des métastases choroïdiennes [ 40], traiter l'œdème maculaire radio-induit après radiothérapie du mélanome choroïdien, et pourrait également traiter l'hémangioblastome capillaire rétinien périphérique et juxtapapillaire [41 , 42].
Néovascularisation cornéenne
La néovascularisation cornéenne peut entraîner une baisse de vision par le biais d'une inflammation puis d'une fibrose stromale cornéenne. Dans des modèles animaux expérimentaux, le bévacizumab topique a partiellement réduit la néovascularisation de la cornée. Des études cliniques ont également confirmé l'efficacité du bévacizumab topique ou sous-conjonctival pour réduire la néovascularisation cornéenne [ 43]. Néanmoins, une étude prospective randomisée récente a évalué l'injection sous-conjonctivale de bévacizumab au placébo en peropératoire d'une chirurgie de greffe de cornée à haut risque de rejet. À 1 an, le taux de rejet de greffe était de 10 % dans le groupe bévacizumab et 19 % dans le groupe placébo. Cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,2) [44].
Les nouveaux anti-VEGF évalués dans des études cliniques de phase 3 ou en attente d'AMM
Le nombre d'injections nécessaires, la durée de traitement et le coût pour le patient et la société constituent un lourd fardeau thérapeutique pour les patients. En France, les médicaments anti-VEGF sont pris en charge à 100 % par l'Assurance maladie. Les recherches en cours se dirigent vers des traitements à longue durée d'action afin de diminuer la fréquence des injections.
Brolucizumab
Le brolucizumab est un fragment d'anticorps humanisé simple chaîne, de 26 kDa, de haute concentration molaire et haute solubilité et ayant une forte affinité pour le VEGF-A, permettant d'administrer 6 mg de la molécule par injection intravitréenne (voir tableau 19-1
Tableau 19-1
Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France.
Tableau 19-1 Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France. Tableau 19-1
Bévacizumab (Avastin®)
Ranibizumab (Lucentis®)
Aflibercept (Eylea®)
Brolucizumab (Beovu®)
Conbercept (Lumitin®)
Faricimab (Vabysmo®)
Structure moléculaire
Anticorps monoclonal recombinant humanisé
Fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Fragment d'anticorps humanisé simple chaîne
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Anticorps monoclonal bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF-A
Structure moléculaire schématisée
Mécanisme d'action
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et à l'angiopoïétine 2
Poids moléculaire
149 kDa
48 kDa
115 kDa
26 kDa
143 kDa
150 kDa
Constante de dissociation au VEGF-A 165
58-1100 pM
46-172 pM
0,45-0,49 pM
28,4-104 pM
0,5 pM
Dose utilisée en clinique
1,25 mg
0,5 mg
2 mg
6 mg
0,5 mg
6 mg
Demi-vie estimée *
9,8 jours
7,2 jours
9,1 jours
5,1 jours
NA
NA
*Demi-vie estimée : calculée à partir de prélèvement d'humeur aqueuse après 1 injection injection intravitréenne. D'après Veritti D et al. [57].
).
Dans une étude préclinique, le brolucizumab avait une exposition rétinienne 2,2 fois plus élevée et une exposition à l'épithélium pigmentaire 1,7 fois plus élevée que le ranibizumab. Il a été émis l'hypothèse que ces propriétés pourraient conduire à une pénétration rétinienne plus rapide et plus importante (voir plus haut le paragraphe « Comparaison du brolucizumab à l'aflibercept : études HAWK et HARRIER »).
Le brolucizumab a obtenu l'AMM aux États-Unis, au Japon et en Australie.
Bien que ces résultats soient prometteurs, quelques réserves concernant le profil pro-inflammatoire de la molécule ont été émises. Des rapports récents ont mis en évidence des cas d'inflammations oculaires, notamment de vascularites occlusives rétiniennes avec baisse d'AV [45]. Dans une étude rétrospective incluant 90 patients, le taux d'inflammation intraoculaire était de 16 %. Le sexe féminin, l'âge avancé et un antécédent de diabète étaient des facteurs de risque d'inflammation intraoculaire post-injection de brolucizumab mis en évidence dans cette étude [ 46].
Des essais de phase 3 sont en cours dans l'OMD et dans l'occlusion veineuse rétinienne.
Faricimab
Le faricimab (Roche/Genentech, San Francisco, États-Unis) est le premier anticorps bispécifique ciblant simultanément le VEGF-A et l'angiopoïétine-2, développé pour une utilisation intraoculaire [47-48-49] (voir fig. 19-1
Fig. 19-1Représentation schématique des voies de la perméabilité vasculaire et néo-angiogenèse oculaire médiées par le VEGF et l'angiopoïétine.
Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France.
Tableau 19-1 Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France. Tableau 19-1
Bévacizumab (Avastin®)
Ranibizumab (Lucentis®)
Aflibercept (Eylea®)
Brolucizumab (Beovu®)
Conbercept (Lumitin®)
Faricimab (Vabysmo®)
Structure moléculaire
Anticorps monoclonal recombinant humanisé
Fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Fragment d'anticorps humanisé simple chaîne
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Anticorps monoclonal bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF-A
Structure moléculaire schématisée
Mécanisme d'action
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et à l'angiopoïétine 2
Poids moléculaire
149 kDa
48 kDa
115 kDa
26 kDa
143 kDa
150 kDa
Constante de dissociation au VEGF-A 165
58-1100 pM
46-172 pM
0,45-0,49 pM
28,4-104 pM
0,5 pM
Dose utilisée en clinique
1,25 mg
0,5 mg
2 mg
6 mg
0,5 mg
6 mg
Demi-vie estimée *
9,8 jours
7,2 jours
9,1 jours
5,1 jours
NA
NA
*Demi-vie estimée : calculée à partir de prélèvement d'humeur aqueuse après 1 injection injection intravitréenne. D'après Veritti D et al. [57].
). L'augmentation de l'angiopoïétine-2 entraînerait la déstabilisation des vaisseaux dans la DMLA néovasculaire. Le fragment Fc de l'anticorps a été modifié pour diminuer les effets systémiques et inflammatoires.
Les études TENAYA et LUCERNE sont deux études prospectives randomisées de phase 3 comparant le faricimab à l'aflibercept dans le traitement de la DMLA néovasculaire. Ces deux études de non-infériorité, multicentriques, ont inclus 1329 patients répartis entre les groupes faricimab 6 mg (injection entre 8 et 16 semaines) et aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines (protocole de l'AMM). Le critère d'évaluation principal était la variation moyenne de l'AV par rapport à la ligne de base, aux semaines 40, 44 et 48. Les patients sans signes d'activité exsudative de la maladie aux semaines 20 ou 24 recevaient des injections toutes les 16 semaines jusqu'à la semaine 60; ceux présentant une activité à la semaine 20 étaient traités toutes les 8 semaines, et enfin les patients présentant les premiers signes d'activité de la maladie à la semaine 24 recevaient une injection toutes les 12 semaines. À partir de la semaine 60, les patients traités par faricimab suivent un intervalle de traitement personnalisé déterminé par le protocole selon un régime treat and extend jusqu'à la semaine 108. L'efficacité et la tolérance sont évaluées toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 112.
La variation de la baisse d'AV par rapport à la valeur initiale avec le faricimab était non inférieure à celle avec l'aflibercept dans les études TENAYA et LUCERNE. Le gain moyen d'AV était de 5,8 lettres dans le groupe faricimab et 5,1 lettres dans le groupe aflibercept dans l'étude TENAYA. Dans l'étude LUCERNE, le gain moyen était de 6,6 lettres dans les deux groupes. Les résultats sont encourageants, puisque les résultats visuels sont comparables entre les groupes aflibercept et faricimab à 1 an avec 80 % des patients qui ne sont injectés que tous les 3 ou 4 mois dans le groupe faricimab. Le faricimab a obtenu en 2022 l'AMM aux États-Unis dans le traitement de la DMLA néovasculaire.
Conbercept
Cet anticorps est une protéine leurre du VEGF (poids moléculaire de 143 kDa) comme l'aflibercept (voir tableau 19-1
Tableau 19-1
Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France.
Tableau 19-1 Tableau résumant les principaux anti-VEGF utilisés en ophtalmologie dans le cadre d'une AMM/RTU en France. Tableau 19-1
Bévacizumab (Avastin®)
Ranibizumab (Lucentis®)
Aflibercept (Eylea®)
Brolucizumab (Beovu®)
Conbercept (Lumitin®)
Faricimab (Vabysmo®)
Structure moléculaire
Anticorps monoclonal recombinant humanisé
Fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Fragment d'anticorps humanisé simple chaîne
Protéine de fusion recombinante VEGFR-1 et -2
Anticorps monoclonal bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF-A
Structure moléculaire schématisée
Mécanisme d'action
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A, -B et au PlGF-A et -B
Se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et à l'angiopoïétine 2
Poids moléculaire
149 kDa
48 kDa
115 kDa
26 kDa
143 kDa
150 kDa
Constante de dissociation au VEGF-A 165
58-1100 pM
46-172 pM
0,45-0,49 pM
28,4-104 pM
0,5 pM
Dose utilisée en clinique
1,25 mg
0,5 mg
2 mg
6 mg
0,5 mg
6 mg
Demi-vie estimée *
9,8 jours
7,2 jours
9,1 jours
5,1 jours
NA
NA
*Demi-vie estimée : calculée à partir de prélèvement d'humeur aqueuse après 1 injection injection intravitréenne. D'après Veritti D et al. [57].
), et se lie au VEGF-A, VEGF-B et au PGF.
Les essais de phase 3 PANDA-1 et PANDA-2 comparent des doses d'entretien de conbercept toutes les 8 ou 12 semaines avec de l'aflibercept toutes les 8 semaines. Les résultats sont attendus.
Biosimilaires
L'expiration actuelle ou prochaine des brevets du bévazizumab, du ranibizumab et de l'aflibercept ouvrent la voie au développement de biosimilaires d'anti-VEGF afin de diminuer la charge financière du remboursement de ces médicaments. Les biosimilaires d'anti-VEGF ne doivent manifester aucune différence de pureté, d'efficacité, de profil biopharmaceutique ou de sécurité par rapport au traitement de référence pour recevoir l'approbation des autorités de santé.
Les exigences pour l'approbation de la FDA diffèrent entre générique et biosimilaire. Lorsqu'un biosimilaire est approuvé dans une indication, il obtient l'approbation pour toutes les indications approuvées du produit de référence.
Actuellement, Mvasi® (Amgen) et Zirabev® (Pfizer) sont des biosimilaires disponibles pour le bévacizumab, et ONS-5010® (Outlook Therapeutics) est en cours de développement. Les biosimilaires du ranibizumab en cours de développement comprennent FYB201 [ 50] (Formycon Bioeq), SB1® [ 51] (Byooviz), PF582® (Pfenex) et Razumab® (Intas Pharmaceuticals). Plusieurs biosimilaire de l'aflibercept sont en cours de développement : Xlucane® (Xbrane), MYL1701 (Momenta Pharmaceuticals et Mylan NV), ALT-L9 (Alteogen®), FYB203 (Formycon® et Bioeq®) et CHS2020® (Coherus Biosciences).
Kodiak KSI-301
KSI-301 (Kodiak Sciences, Palo Alto, États-Unis) est un conjugué anticorps-biopolymère anti-VEGF composé d'une fraction d'anticorps anti-VEGF humanisé (similaire au ranibizumab) et d'un polymère à base de phosphorylcholine de poids moléculaire élevé, qui augmente la stabilité intraoculaire de la molécule [ 52]. KSI-301 est un exemple d'optimisation du poids moléculaire pour prolonger l'efficacité des médicaments et réduire la fréquence des injections intravitréennes. Avec un poids moléculaire de 950 kDa, il s'agit de la molécule anti-VEGF la plus grosse. Sa taille et la dose utilisée en clinique (5 mg, ou une dose équivalente de 3,5 M) créent une dose molaire équivalente 7 fois supérieure à celle du ranibizumab (48 kDa, dose équivalente 0,5 M).
Une étude de phase 2B/3, DAZZLE (NCT04049266), est actuellement en cours pour évaluer l'efficacité et l'innocuité des injections répétées de KSI-301 chez des patients atteints de DMLA exsudative. Les administrations sont effectuées à des intervalles de 12, 16 ou 20 semaines après trois doses de charge initiales, et les résultats comparés à ceux de l'aflibercept tous les 2 mois après les trois doses de charge mensuelles initiales. Dans cette étude, le critère de jugement principal n'est pas atteint et l'acuité visuelle est supérieure dans le groupe aflibercept à 1 an (résultats présentés à l'ARVO 2022). Toutefois, le design de l'étude n'autorisait pas d'injection de KSI avec un intervalle inférieur à 3 mois, expliquant peut-être les mauvais résultats de l'étude. D'autres études sont en cours avec un protocole intensif dans la DMLA, l'OMD et l'OVCR.
Nouvelle voie d'administration ou nouveau dosage
Ranibizumab PDS (ranibizumab-port delivery system [R-PDS ®])
Le R-PDS® (Susvimo, Roche, Suisse) est un dispositif intravitréen chirurgicalement implantable fixé à la sclère permettant une diffusion passive continue de ranibizumab dans la cavité vitréenne [53]. Il est inséré par une incision sclérale au niveau de la pars plana au bloc opératoire sous anesthésie locale. L'AMM a été obtenue aux États-Unis chez des patients atteints de DMLA néovasculaire ayant répondu à au moins 2 injections intravitréennes d'anti-VEGF. Une étude de phase 3 (ARCHWAY) a été initiée pour évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du ranibizumab PDS 100 mg/ml comparé au ranibizumab 0,5 mg (10 mg/ml). Les patients dans le groupe R-PDS® ont fait l'objet d'un remplissage ou remplacement du réservoir toutes les 24 semaines, tandis que les patients dans le groupe ranibizumab 0,5 mg ont reçu des injections mensuelles [54]. Le critère d'évaluation principal sur l'acuité visuelle a été atteint avec une non-infériorité entre les deux groupes; 98 % des patients R-PDS® n'ont pas reçu de traitement supplémentaire avant la première recharge planifiée et ont reçu environ 5 fois moins de traitements additionnels jusqu'à la semaine 40. Il faudra néanmoins apprécier les risques inhérents à la chirurgie et la présence d'un implant fixé à la sclère. Les principales préoccupations actuelles sont l'augmentation du risque d'endophtalmie.
Aflibercept haute dose
L'étude CANDELA de phase 2 est une étude randomisée contrôlée qui a comparé l'Eylea® 2 mg à l'Eylea® 8 mg. Après inclusion de 102 patients, les résultats sont en faveur du groupe 8 mg à la fois sur le plan anatomique et fonctionnel, même si peu de données sont statistiquement significatives. Deux études de phase 3 sont en cours : PULSAR dans la DMLA et PHOTON dans l'OMD.
Thérapie génique
L'œil est considéré comme un organe privilégié pour la thérapie génique puisqu'il est isolé du reste de l'organisme par les barrières hémato-oculaires, permettant de limiter la diffusion systémique des vecteurs viraux et les réactions inflammatoires [ 55 , 56].
Les vecteurs AAV ( adeno-associated virus ) sont les vecteurs privilégiés pour le transfert de gènes oculaires et deux voies d'administration ont été initialement étudiées sp="0.37"/>: l'injection intravitréenne et l'injection sous-rétinienne.
La technique repose sur un vecteur viral qui permet d'insérer la séquence d'ADN codant pour un agent anti-VEGF dans les cellules rétiniennes, agissant alors comme des « usines» à anti-VEGF. Dans l'essai clinique de phase 1 OPTIC d'ADVM-022, 6 patients ayant reçu une seule injection d'ADVM-022 n'ont pas eu besoin de traitement anti-VEGF supplémentaire pendant 6 mois de suivi. Avant l'étude, ces patients avaient reçu en moyenne 35 injections de médicament anti-VEGF.
Le RGX-314 est un autre fragment d'anticorps anti-VEGF délivré par un vecteur dans les essais cliniques de phase 1/2 qui s'est également révélé prometteur pour réduire le nombre d'injections dans la DMLA néovasculaire. RGX-314 (Regenxbio, Rockville, Maryland) utilise un AAV de sérotype 8 (AAV8) comme vecteur codant pour une protéine similaire au ranibizumab.
Agents anti-angiogéniques en étude de phase 2 ou 3
Small interfering RNA (siRNA)
Les siRNA sont des agents destinés à inactiver le gène VEGF ou bien le gène du récepteur au VEGF par fragmentation ciblée de l'ARNm. Le bévasiranib est actuellement en étude de phase 3 en injection intravitréenne toutes les 8 ou 12 semaines ( COBALT study ). Bien que les résultats de phase 2 soient encourageants, la phase 3 est actuellement arrêtée en raison de doutes sur l'action spécifique et ciblée du siRNA.
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Le VEGF stimule une cascade de réaction intracellulaire dans laquelle la protéine kinase C (isoforme PKCβ) joue un rôle clé. Plusieurs molécules sont actuellement à l'étude, en administration orale, sous-ténonienne et en collyres.
Production intrinsèque de PEDF
Le PEDF ( pigment epithelium derived factor ) est un inhibiteur de l'angiogenèse. L'étude de phase 2 en cours évalue l'introduction par thérapie génique par administration intravitréenne ou sous-ténonienne d'un adénovirus recombinant codant pour du PEDF de façon prolongée.
À retenir
Les traitements anti-VEGF ont révolutionné la prise en charge des pathologies rétiniennes. Toutefois, la demi-vie intra-oculaire des molécules anti-VEGF actuellement utilisées est courte, impliquant un nombre important d'injections intravitréennes et de consultations nécessaires pour maintenir l'efficacité de ces traitements.
De nouvelles voies d'administration topiques, sous-ténoniennes, suprachoroïdiennes sont en cours de développement.
Le but des nouveaux traitements en cours d'évaluation est d'inhiber le VEGF de façon prolongée, par l'action par exemple du VEGF - trap , des siRNA ou par thérapie génique. De nouvelles cibles tels le PDGF, le complément et la matrice extracellulaire sont également à l'étude.
Une meilleure compréhension de la physiopathologie des pathologies rétiniennes ouvrira très probablement de nouveaux axes de recherche et donc de traitement pour améliorer la qualité de la prise en charge ainsi que le pronostic des maladies néovasculaires ophtalmologiques.
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