Chapitre 20
Agents favorisant la sécrétion lacrymale
Introduction
La maladie de la sécheresse oculaire (MSO) est la conséquence des dérégulations complexes et intriquées des différentes composantes des larmes (mucinique, aqueuse et lipidique). Les conséquences sur la surface oculaire (SO), elles-mêmes intriquées et finalement auto-entretenues, associent inflammation, hyperosomolarité lacrymale, anomalies de la réparation épithéliale, et à terme anomalies de l'innervation [1-2-3]. Il n'y a donc pas une MSO, mais un continuum de MSO, associant à des parts variables un déficit de production aqueuse, ou une hyperévaporation lacrymale par anomalies lipidiques et/ou muciniques [4-5-6], nécessitant pour chaque patient une analyse sémiologique précise [7 , 8] pour adapter au mieux le traitement [9-10-11-12].
Substituts lacrymaux
Les substituts lacrymaux (SL) ont pour objectif de combler tout ou partie du déficit en larmes, afin de rétablir l'homéostasie de la SO et la qualité optique du dioptre antérieur de l'œil. Si leur indication princeps est donc la MSO, ils peuvent aussi être indiqués pour augmenter le renouvellement des larmes dans d'autres conditions pathologiques, notamment les infections ou les allergies de la SO.
La très grande majorité des SL sont des solutions, c'est-à-dire composées de molécules dissoutes dans l'eau, la plus simple d'entre elles étant le chlorure de sodium (NaCl). Certains SL sont à l'inverse des suspensions d'huile dans l'eau, ces huiles pouvant d'ailleurs former des gouttelettes pour devenir de réelles émulsions lipidiques.
Si le pH physiologique moyen des larmes est de 7,5, il est admis que la tolérance des collyres est meilleure en cas de légère acidité, même si des collyres au pH neutre ou légèrement alcalin peuvent être bien tolérés [13]. Globalement, l'équilibre acidobasique de la grande majorité des SL est proche de la neutralité, mais le pouvoir tampon de certains de leurs excipients (borate, acétate, etc.) permet de compenser l'alcalinité des larmes associée aux hyposécrétions lacrymales, ou à l'inverse l'acidité observée dans les anomalies palpébrales [14].
L'osmolarité des collyres varie beaucoup plus entre les produits. De nombreux SL sont hypo-osmolaires dans le but annoncé de compenser l'hyperosmolarité lacrymale de la MSO. La durée d'efficacité de cette compensation chimique élémentaire est cependant courte, de l'ordre de quelques minutes seulement [15], d'où l'idée d'utiliser des « solutés compatibles», aussi appelés osmorégulateurs (voir ci-dessous).
La composition électrolytique des SL est aussi variable d'un collyre à l'autre, et cela peut modifier significativement leur action sur l'organisation des couches lacrymales. Théoriquement, les ions potassium favorisent l'équilibre hydrique de la cornée, tandis que les ions bicarbonate favorisent l'organisation de la couche mucinique des larmes, mais une analyse systématique de ces divers composés mériterait d'être réalisée [14].
La viscosité est un autre élément essentiel dans le choix des SL, mais l'apparente simplicité du raisonnement selon lequel les produits les plus visqueux seraient les plus efficaces est évidemment trompeuse. Ainsi, un collyre très visqueux a effectivement une propension à rester longtemps sur la cornée (rémanence), mais cette viscosité, si elle n'est pas maîtrisée, gêne la vision et donne l'impression de paupières qui collent. Il convient donc en réalité de prendre en compte le comportement rhéologique des SL pour mieux se faire une idée de leurs propriétés réelles.
Certains ont un comportement strictement newtonien (la viscosité est la même quelles que soient les contraintes exercées par les paupières) : ce sont les collyres à base de sérum physiologique, et dans une moindre mesure de polymères de vinyle ou de cellulose. Ils ont l'avantage de la simplicité et d'une très bonne tolérance, mais leur mimétisme avec les larmes naturelles est limité.
Les SL à base de polymères d'acryle, de hyaluronate et les dérivés des gommes naturelles forment un réseau capable d'héberger de grosses quantités d'eau, tout en ayant un comportement dit non newtonien (pseudoplastique ou peu thixotrope) [16] : leur viscosité diminue avec les forces de cisaillement exercées par les paupières aux moments des clignements, et à l'inverse elle augmente entre les clignements, ce qui participe à l'amélioration du confort et des capacités optiques.
Le choix entre ces deux grandes familles n'est pas simple pour autant, car certains composés de haute viscosité peuvent avoir un faible capacité d'adhésion à la couche mucinique, ce qui réduit leur temps de contact avec la cornée, alors qu'un produit moins visqueux mais plus muco-adhésif (ou mucomimétique) y demeurera longtemps [14]. Toutes ces données montrent combien la combinaison d'études précliniques précises et d'essais cliniques entre les divers produits est le seul moyen d'établir un choix vraiment rationnel selon la situation clinique rencontrée (une MSO avec hyperévaporation par anomalies lipidiques ne requiert pas, a priori, le même type de SL qu'une MSO où la couche mucinique est très altérée). Force est toutefois d'observer que les données comparatives dans la littérature scientifiques ne sont que partielles, et c'est souvent l'expérience personnelle qui sert à guider le choix des SL.
Solutions salines
Les solutions salines sont la référence en termes de substitution lacrymale, car elles ont été les premières sur le marché et sont la façon la plus simple de compenser un déficit lacrymal. Elles demeurent d'ailleurs le comparateur de base dans nombre d'essais cliniques, et les polymères les plus simples n'ont d'ailleurs pas toujours démontré leur supériorité à leur égard [17]. En tant que « larmes artificielles», elles sont proposées sans conservateur et la concentration en NaCl varie de 0,9 % (sérum physiologique) à 1,4 %. Leurs indications principales sont surtout les MSO légères et les situations où il est important de renouveler fréquemment la surface oculaire pour limiter les effets délétères d'un processus pathologique (notamment infection, allergie, suite d'agression chimique ou physique de la cornée).
Polymères de vinyle
Les polymères de vinyle ont longtemps été, avec les dérivés de la cellulose, les seuls polymères disponibles en tant que SL. Ils participent à un meilleur équilibre entre les couches des larmes en réduisant la tension de surface entre les phases aqueuse et lipidique. Les deux molécules les plus utilisées sont l'acide polyvinylique et la povidone. Ils sont en général très bien tolérés, sans gêne visuelle significative après l'instillation. On les utilise volontiers dans les MSO légères à modérées, et pour améliorer le confort des porteurs de lentilles [14]).
Polymères de cellulose
L'hydroxyméthylcellulose (ou hydromellose), l'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) et la carboxyméthylcellulose (ou carmellose) dérivent de la cellulose, qui est un polymère de D-glucose. Il peut compter jusqu'à 15000 résidus par chaîne, mais c'est surtout sa concentration qui régit la viscosité de la solution finale, et donc le temps de rémanence sur la surface oculaire. Toutefois, une trop forte viscosité peut générer une gêne visuelle après l'instillation et la formation de dépôts secs sur le bord des paupières. Il existe très peu de comparaison des dérivés de cellulose entre eux [14 , 18]. Ils ont en revanche été comparés, en tant que référence, aux polymères d'acide hyaluronique, et apparaissaient comme non inférieurs ou moins efficaces sur la MSO [19-20-21-22].
Polymères d'acryle
Communément appelés carbomères, les polymères d'acryle sont obtenus par réticulation de l'acide acrylique avec des éthers. Ces polymères de grande taille (700 à 4000 kDa) sont très hydrophiles, et forment un gel pouvant emmagasiner jusqu'à 1000 fois leur volume en eau. C'est l'interaction avec les ions présents dans les larmes qui permet le relargage de l'eau, ce qui modifie leur viscosité. Ils se comportent en fluides non newtoniens, pseudo-plastiques et peu thixotropes (voir ci-dessus) : la viscosité se réduit sous la contrainte des clignements, mais revient rapidement à sa valeur initiale entre deux clignements, à la manière des larmes naturelles. Par ailleurs, les carbomères établissent des liaisons électrostatiques avec les mucines, ce qui leur confère des propriétés mucomimétiques et bioadhésives supérieures aux polymères de vinyle ou de cellulose [14]. Les carbomères ont d'ailleurs démontré leur supériorité sur la MSO, essentiellement les symptômes, versus leurs prédécesseurs immédiats, les polymères de vinyle, de cellulose ou de chondroïtine [14 , 23 , 24].
Polymères d'acide hyaluronique
Le hyaluronate de sodium (HS) est un composant naturellement présent dans le vitré, le liquide synovial et le derme. La molécule d'HS est un disaccharide de N-acétylglucosamine et d'acide glycuronique, capable de se polymériser sur une longueur variable, d'emmagasiner de l'eau dans ce réseau tridimensionnel pour finalement se comporter comme un fluide non newtonien (voir ci-dessus). La longueur des chaînes détermine une partie des propriétés biologiques des polymères d'HS : les courtes chaînes sont réputées favoriser les propriétés mucomimétiques et réparatrices de la SO, tandis que les chaînes plus longues ont une activité anti-inflammatoire potentiellement intéressantes dans la MSO, qui passe en partie par leur affinité avec le récepteur CD44 des métalloprotéases [25]. De façon analogue, les HS à haute viscosité favorisent plus la ré-épithélialisation de la SO alors que ceux faiblement visqueux favorisent la stabilité lacrymale [26]. Cependant, les facteurs intervenant dans la viscosité sont multiples. Ainsi, la stabilité se réduit avec la température (le produit est moins visqueux sur l'œil que dans le flacon), mais augmente avec la concentration en HS. Les osmolarités respectives du collyre et des larmes influencent aussi les propriétés rhéologiques, ce qui explique la difficulté à prévoir quelle formulation d'HS sera plus efficace ou mieux tolérée qu'une autre pour un patient donné [14]. De façon globale, la stabilité des HS sur la SO est supérieure à celle des polymères de vinyle, et dans la plupart des cas à celle des polymères de cellulose, même si quelques études n'ont pas retrouvé de différence significative [19-20-21-22]. Afin d'augmenter encore la cohésion du réseau tridimensionnel formé par les polymères d'HS, il a été récemment proposé de ponter les polymères entre eux par une exposition ultraviolette (sur le principe du cross-linking ) [27 , 28]; des essais cliniques sont en cours. Enfin, les HS sont désormais souvent combinés dans le flacon avec d'autres composés ayant une activité pharmacologique propre, par exemple avec des anti-oxydants tels que l'acide lipoïque ou des osmoprotecteurs (voir ci-dessous), afin d'augmenter leur durée d'action sur la SO. Ils sont aussi souvent combinés avec d'autres polymères dans des proportions variables, selon les résultats escomptés sur les propriétés rhéologiques globales du composé [29 , 30].
Dérivés des gommes naturelles
Ces polymères composés essentiellement de sucres sont les derniers arrivés parmi les composants des SL. Le plus distribué est l'hydroxypropyl-guar, dérivé d'un produit végétal, le guar, composé de chaînes où alternent deux mannoses pour un galactose. L'ajout d'un groupe hydroxypropyle réduit les capacités gélifiantes spontanées du guar naturel, et la présence de sorbitol dans le flacon rend le polymère très peu visqueux. Lors de l'instillation dans l'œil, le sorbitol est dilué, et les ions borates facilitent la réticulation des polymères entre eux pour former un réseau tridimensionnel aux propriétés rhéologiques non newtoniennes. La charge ionique négative favorise aussi l'interaction avec les mucines de la SO, conférant des propriétés mucomimétiques [31] qui peuvent expliquer la très bonne stabilité du produit, par rapport à des dérivés de la cellulose ou des HS [32-33-34-35-36]. D'autres gommes sont en cours de développement, comme le xanthane, d'origine bactérienne et déjà utilisé dans l'industrie agro-alimentaire. Ce polymère de glucose, mannose, glycuronate et pyruvate forme aussi une structure tridimensionnelle avec des propriétés de fluides non newtoniens. Le xanthane est présent en combinaison avec l'HS dans un SL disponible dans certains pays européens [37].
Le plus classique est l'huile de ricin, qui n'est pas disponible en France en tant que SL (hors préparations magistrales), mais est utilisée comme excipient pour les molécules lipophiles. En suspension à 2 % ou sous forme polyoxyéthylénée à 5 %, elle a démontré ses capacités d'améliorer la qualité et la quantité du film lipidique des larmes, d'augmenter leur stabilité et d'améliorer l'état de la conjonctive, par rapport à un sérum physiologique [38-39-40-41]. Un mélange d'huile de soja, de phospholipides et de polymères de cellulose et d'HS a aussi montré son intérêt pour réduire l'hyperosmolarité lacrymale et l'épithéliopathie conjonctivale [42].
Les substituts lipidiques actuellement disponibles en France contiennent des triglycérides à chaîne moyenne seulement (en combinaison avec des polymères d'acryle), ou dans le cadre d'une émulsion lipidique cationique, ou enfin des phospholipidiques anioniques ou zwitterioniques (c'est-à-dire neutres).
L'émulsion cationique est formée de gouttelettes lipidiques qui peuvent se fixer à la surface oculaire grâce à l'interaction entre le surfaçant anionique de l'émulsion (chlorure de cétalkonium [CKC]) et d'une part les charges négatives portées par les membranes cellulaires épithéliales et/ou les mucines transmembranaires O-glycosylées [43], et d'autre part la face interne des couches lipidiques [44]. Des études récentes montrent que le CKC peut moduler les voies métaboliques inflammatoires, ce qui expliquerait l'effet protecteur de cette émulsion cationique dans des modèles expérimentaux d'agression de la surface oculaire [45-46-47-48]. En clinique humaine, elle a démontré sa supériorité par rapport à un polymère de vinyle ou une émulsion d'huile de soja [43 , 49 , 50].
Une émulsion lipidique anionique est aussi disponible en France, et elle a spécifiquement démontré son efficacité dans les MSO avec dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM) [51]. Il s'agit d'une émulsion d'huile minérale et de dimyristeroyl-phosphatidyl-glycérol (DPG) dans l'eau, combinée avec le polymère d'hydroxypropyl-guar. Les émulsions d'huiles minérales peuvent augmenter l'épaisseur de la couche lipidique des larmes [52 , 53] et le DPG peut se substituer au phosphatidyl-éthanolamine (PE) [54], un composant majeur de la couche lipidique des larmes, qui devient déficitaire en cas de DGM. Cette émulsion lipidique anionique renforce donc la couche interne des lipides lacrymaux, pour permettre à la couche externe de jouer son rôle protecteur contre l'évaporation anormale des larmes [51 , 55].
Les mucines (solubles et membranaires) sont essentielles à l'ancrage de la couche aqueuse des larmes sur les membranes externes (lipidiques, donc hydrophobe) des cellules cornéennes et conjonctivales.
Si plusieurs des polymères décrits ci-dessus possèdent des propriétés mucomimétiques et/ou muco-adhésives, leurs structures sont différentes des mucines naturelles.
Une des solutions pour compenser les altérations muciniques observées dans la MSO est d'apporter des analogues de mucines, et la lubricine (non encore disponible) en est une illustration. Cette grande glycoprotéine possède un domaine central analogue à celui des mucines. Exprimée naturellement par les chondrocytes et les synoviocytes, elle l'est aussi par les cellules épithéliales de la cornée, de la conjonctive, et par les meibocytes. Dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, son expression est réduite, alors que celle de l'enzyme qui la dégrade – la cathepsine S – est augmentée [56]. Son mode d'action le plus immédiat est de se comporter comme une mucine, en favorisant la formation d'un gel lubrifiant et protecteur à la surface des cellules de la SO, pour faciliter le glissement de la conjonctive palpébrale sur la cornée lors des clignements [57]. Une étude clinique a rapporté des données encourageantes [58]. D'autres analogues de mucines sont en cours d'exploration, par exemple ceux issus de la graine de tamarin, seule ou en association avec des polymères cellulosiques [59 , 60].
Composants régulateurs de l'homéostasie de la surface oculaire
Leur objectif est de promouvoir la sécrétion de mucines naturelles par cellules de la SO. La vitamine A en fait partie; son déficit est une cause classique (historique) de MSO, et son application topique permet, sur modèle animal, de restaurer la sécrétion de plusieurs types de mucines et d'améliorer l'état histologique de la SO [61 , 62]. Des résultats comparables ont été retrouvés chez l'homme [63], mais toute la difficulté réside dans la galénique, car la vitamine A est instable en solution aqueuse, et l'application en pommade gêne la vision (la pommade contient en outre de la lanoline, souvent mal tolérée à long terme).
Deux sécrétagogues sont largement utilisés dans plusieurs pays, mais malheureusement encore indisponibles en France : le diquafosol et le rébamipide.
Le diquafosol est un agoniste des récepteurs purinergiques P2Y2 localisés à la surface des cellules caliciformes et des cellules épithéliales des acini meibomiens [64]. Leur stimulation augmente à la fois la sécrétion de mucines et de larmes [65 , 66]. Plusieurs publications issues d'équipes japonaises (où le produit est distribué) ont montré l'intérêt clinique d'une solution à 3 % à la fois sur les symptômes de MSO, et sur les signes cliniques de déficit aqueux et de DGM [67-68-69-70-71].
Le rébamipide est bien connu pour son application per os, en tant que protecteur gastrique. C'est un dérivé de la quinolinone qui active les gènes des mucines ( MUC 1 , 4 et 16 ), et la synthèse de dérivés glycuroconjugués par les cellules épithéliales cornéennes [72 , 73]. Un effet protecteur contre l'action de certaines cytokines inflammatoires a été montré [74-75-76]. Il est distribué en collyre à 2 % au Japon où plusieurs études ont montré son efficacité dans la MSO [77 , 78], et aussi dans des syndromes connexes comme les kératoconjonctivites limbiques supérieures et les lid wiper epitheliopathies [79 , 80].
Les osmorégulateurs sont apparus sur le marché des SL dans les années 2010. Le principe est de lutter contre l'effet de l'hyperosmolarité, composante typique de la MSO qui peut à elle seule aggraver les autres facteurs étiologiques de la MSO, comme l'inflammation et les altérations épithéliales. L'osmorégulation est donc intimement liée à la lutte contre l'inflammation et à la protection épithéliale.
Il existe cinq classes d'osmorégulateurs, dont quatre sont actuellement utilisées comme composants additionnels des substituts lacrymaux : les méthylamines (avec la L-carnithine), les polyols (avec le glycérol et l'érythritol), les acides aminés (avec la taurine, la bétaïne) et les sucres (avec le tréhalose). La dernière classe, représentée par l'urée, n'est pas utilisée en ophtalmologie.
La L-carnitine est présente naturellement dans les larmes humaines. Synthétisée par le foie à partir de lysine et de méthionine, elle protège les cellules cornéennes contre le stress hyperosmotique [81-82-83-84-85], et participe à la stabilité des macromolécules de surface pour maintenir leur fonction [81 , 86], tout en réduisant l'activité des MAP-kinases impliquées dans la transduction du message inflammatoire [86].
Le glycérol (ou glycérine) est produit naturellement par les cellules lors de la lipolyse. Ce composé largement utilisé en pharmaceutique est présent dans beaucoup de collyres, à titre d'excipient plus que d'osmorégulateur, car son action en tant que telle est de faible amplitude et de courte durée.
L'érythritol est présent naturellement dans les fruits. Appliqué sur l'œil, il pénètre dans les cellules épithéliales de la SO grâce aux aquaporines. Ses propriétés protectrices des cellules cornéennes soumises à un environnement hyperosmotique ont été démontrées expérimentalement, en agissant sur la voie des MAP-kinases [87], et en réduisant l'effet pro-inflammatoire des métalloprotéinases et de diverses cytokines [81 , 88 , 89].
La taurine est un acide aminé naturellement présent dans les larmes, capable de réduire le stress oxydant [90] et les marqueurs inflammatoires de cellules soumises à des conditions hyperosmolaires [87]. Elle est utilisée dans plusieurs SL, souvent en association avec l'érythritol, et aussi dans des solutions pour lentilles de contact [91].
La bétaïne est extraite des végétaux, où elle abonde dans ceux exposés à des conditions difficiles, notamment le froid ou l'hypersalinité, d'où ses applications cryoprotectrices et osmorégulatrices [92 , 93]. Quelques SL, non encore distribués en France, en contiennent.
Le tréhalose est fabriqué par presque tous les organismes vivants, sauf les mammifères. Son intérêt pharmaceutique a été utilisé très tôt pour optimiser la conservation des greffes d'organes et des ovocytes [94-95-96-97-98]. Les propriétés du tréhalose semblent multiples, les plus connues étant à la fois anti-apoptotiques [99 , 100], et protectrices de l'architecture des protéines et des structures lipidiques soumises à déshydratation rapide puis réhydratation [101]. De récentes études montrent qu'en outre le tréhalose participe à la régulation du processus autophagique [102 , 103], qui organise la réutilisation des déchets cellulaires pour que l'alternance entre catabolisme et anabolisme puisse normalement se produire. Ce processus est d'ailleurs dérégulé dans le syndrome de Gougerot-Sjögren [104 , 105]. Il existe des interactions entre l'autophagie et la réponse à l'inflammation ou au stress oxydant [106 , 107], et d'autres osmoprotecteurs comme la taurine ont aussi montré des propriétés régulatrices de l'autophagie dans divers types cellulaires [108-109-110].
Il s'agit de composants capables de piéger les radicaux libres issus du stress oxydant, lui-même intimement lié à l'inflammation caractéristique de la MSO [111 , 112]. Les principaux antioxydants proposés dans les SL sont la vitamine A, la vitamine E, le coenzyme q10 et l'acide lipoïque [113-114-115]. Seul ce dernier, capable de régénérer les antioxydants endogènes vitamines E, C et glutathion, présents sur la SO, est proposé dans cette indication particulière dans un des collyres disponibles actuellement en France, en combinaison avec un polymère d'HS [116]. Des osmoprotecteurs comme l'érythritol, la bétaïne et le tréhalose ont aussi montré qu'ils participaient à lutter contre le stress oxydant [89 , 101], ce qui ramène au concept de cercle vicieux de la MSO [3]. Ainsi, la place réelle des antioxydants seuls, en tant que molécules pharmacologiquement actives, reste à définir dans l'arsenal thérapeutique contre la MSO.
Substituts lacrymaux avec propriété anti-inflammatoire intrinsèque
Certains des composés décrits ci-dessus ont des propriétés anti-inflammatoires propres, c'est-à-dire au-delà du simple effet de dilution (incomplet et transitoire) des effecteurs inflammatoires présents sur la SO [117]. Ainsi, les HS, notamment ceux à haut poids moléculaire, sont capables de se lier aux récepteurs CD44 des métalloprotéinases [118], ce qui pourrait expliquer leur capacité de diminuer la concentration des effecteurs inflammatoires tels que le TNF-α et l'interleukine-1β sur la SO [119], et concourir à leurs capacités réparatrices de l'épithélium cornéen [120]. L'émulsion cationique ayant comme surfactant le cétalkonium a aussi démontré des propriétés anti-inflammatoires en tant que telles, dans des modèles animaux de kératopathie expérimentale [45-46-47]. Ces propriétés semblent passer en partie par une régulation de la protéine kinase C, impliquée dans la transduction du message inflammatoire [48].
Antibiotiques avec propriétés anti-inflammatoires intrinsèques
Les tétracyclines orales modulent l'action des métalloprotéinases (MMP-9) et l'interleukine 1 (IL-1) qui sont activées dans la MSO [121 , 122], et ont des propriétés anti-angiogéniques intéressantes dans le DGM et/ou la rosacée oculaire [123-124-125-126-127]. On privilégie l'utilisation de la doxycycline (plutôt que la minocycline) en raison de sa bonne tolérance. Plusieurs protocoles sont proposés [12], mais il faut dans tous les cas respecter les contre-indications (notamment la prise d'anticoagulants coumariniques ou de rétinoïdes, la grossesse, l'enfant de moins de 8 ans) et connaître les principaux effets indésirables (hypertension intracrânienne, photosensibilisation). Les macrolides agissent aussi sur les voies des métalloprotéinases, lipases et estérases activées dans la MSO, et réduisent de nombreux effecteurs inflammatoires, notamment pro-angiogéniques [128]. Ils sont utilisés dans la MSO avec DGM, hors AMM, selon divers protocoles par voie topique (collyre à l'azithromycine) ou par voie orale (érythromycine ou azithromycine) [3 , 12 , 128]. Il convient là encore de connaître les principales interactions médicamenteuses (anticoagulants, colchicine) et les principales contre-indications (myasthénie, QT long sur l'ECG).
Autres composants à propriétés anti-inflammatoires intrinsèques
Acides gras essentiels (AGE)
L'intérêt potentiel dans la MSO d'un apport régulier per os en AGE est connu depuis une vingtaine d'années, sur la base de leurs propriétés anti-inflammatoires sur les cellules conjonctivales [129-130-131-132]. Toutefois, les données des essais cliniques sont contradictoires selon la méthodologie utilisée et les critères d'inclusion. Une étude multicentrique n'a pas montré de bénéfice pour les compléments alimentaires riches en AGE [133], tandis que d'autres ont montré une réduction des marqueurs inflammatoires conjonctivaux [131]. Un régime naturellement riche en AGE semble aussi protecteur contre la MSO [134 , 135]. Leur utilisation par voie topique est envisagée; des essais sont en cours d'analyse, de même que pour d'autres lipides anti-inflammatoires comme les lipoxines, résolvines et protectines [132].
Androgènes
Les androgènes sont impliqués dans la régulation du statut inflammatoire de la SO; leur concentration est corrélée au risque de MSO [136] et les traitements anti-androgènes peuvent favoriser une MSO [137 , 138]. À l'inverse, l'application de testostérone transdermique peut améliorer les signes de MSO [139]. Des essais cliniques sur l'application oculaire (ou palpébrale) d'androgènes sont en cours, avec des premiers résultats encourageants sur les signes de DGM [139-140-141].
Anti-inflammatoires conventionnels
La place particulière des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS ne sont pas indiqués dans la MSO, notamment chez les patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren, de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ou de connectivite, le risque étant le déclenchement d'une kératolyse aseptique, pouvant mener à la perforation cornéenne [142].
Corticoïdes
Si les corticoïdes puissants (dexaméthasone, prednisone) ne sont clairement pas indiqués dans le traitement de la MSO en raison de leur toxicité cumulée dans le cadre d'une application chronique ou répétée, ils peuvent être utiles en cure courte pour passer un cap dans le cadre de MSO inflammatoires sévères (notamment GVHD, syndrome de Gougerot-Sjögren). Les corticoïdes faibles, qui ne passent que très peu dans la chambre antérieure, et sont désormais disponibles sans conservateur, ont sans doute désormais une place dans le traitement de la MSO. L'hydrocortisone sans conservateur peut par exemple être utilisée en cures courtes lors d'une exacerbation de la MSO et/ou pour améliorer la tolérance d'un collyre à la ciclosporine topique lors de l'induction du traitement chronique [12].
Immunomodulateurs
Les immunomodulateurs sont le traitement étiologique de la MSO sévère, car ils permettent de réduire le facteur pathogénique essentiel qu'est l'inflammation auto-entretenue de la SO [143]. La ciclosporine est le chef de file de cette classe. En application topique, elle a largement démontré ses capacités de réduire la plupart des biomarqueurs inflammatoires de la MSO, grâce entres autres à ses actions inhibitrices sur la calcineurine et à l'action de l'IL-2 [144-145-146-147-148-149-150-151]. Des données récentes montrent que son application chronique permet de restituer une partie du réseau neuronal intracornéen lésé dans la MSO sévère [152 , 153]. Elle dispose actuellement d'une AMM en France dans le cadre d'une émulsion cationique à 0,1 % qui a montré, au travers de plusieurs essais clinique puis d'études en vraie vie, qu'elle réduit le niveau de kératopathie en cas de MSO sévère, et que cette amélioration est corrélée à celle de l'inflammation de la surface [154-155-156-157-158-159-160]. Par rapport aux formulations magistrales ou la préparation commerciale à 0,05 %, utilisées en France avant l'obtention de cette AMM, l'avantage de cette présentation est qu'elle combine une délivrance accrue de la ciclosporine aux tissus de la surface oculaire [161] tout en apportant les propriétés intrinsèques du véhicule, c'est-à-dire l'émulsion cationique elle-même avec le cétalkonium (voir ci-dessus). Comme toutes les présentations de ciclosporine évaluées jusqu'alors, le début de traitement peut être marqué par des sensations désagréables après l'instillation, transitoires toutefois et chez 10 à 15 % des patients, mais dont l'intensité peut être réduite par la prescription conjointe d'un corticoïde faible, en cure courte. D'autres immunomodulateurs sont potentiellement intéressants dans la prise en charge des MSO. Le lifitegrast dispose d'une AMM dans de nombreux pays, mais pas en Europe – Novartis Europharm Ltd a retiré, auprès de l'EMA, sa demande d'AMM pour le lifitegrast (Xiidra®), destiné au traitement de la sécheresse oculaire, le 18 juin 2020 –, sous la forme d'une solution à 5 %. Il agit directement sur la capacité des lymphocytes T de reconnaître, via leur protéine de surface LFA-1, les récepteurs ICAM1 ( intercellular adhesion molecule 1 ) des cellules présentatrices d'antigènes, des cellules endothéliales et épithéliales activées [162]. L'efficacité clinique, essentiellement sur les symptômes de MSO, a été rapportée dans plusieurs études [163-164-165]. Sa place dans l'arsenal immunomodulateur reste toutefois à définir, notamment par rapport à la ciclosporine. La tolérance locale est globalement comparable (15 % d'irritation après instillation) et des dysgueusies ont été rapportées dans 15 % des cas lors des essais [166], apparemment peu contraignantes en vraie vie. Dans l'avenir, des immunomodulateurs plus puissant pourraient trouver leur place, notamment dans les MSO ne répondant pas aux molécules précédentes. Le tacrolimus, puissant inhibiteur de la calcineurine, qui a une action équivalente à celle de la ciclosporine, mais à des concentrations 50 à 100 fois moindres [167], a montré son intérêt dans des séries de patients atteints de MSO très sévères [168-169-170-171]. Il ne dispose pour l'instant que d'une indication dans les allergies sévères et dans certains pays asiatiques seulement, sous la forme d'une solution à 0,1 %.
Bibliographie
Les références peuvent être consultées en ligne à l’adresse suivante : http://www.em-consulte.com/e-complement/477020.
Bibliographie
[1]
Craig JP, Nelson JD, Azar DT, et al. The TFOS dry eye workshop II : executive summary. Ocul Surf 2017 ; 15 : 802-12.
[2]
Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS DEWS II definition and classification report. Ocul Surf 2017 ; 15 : 276-83.
[3]
Baudouin C, Irkec M, Messmer EM, et al. Clinical impact of inflammation in dry eye disease : proceedings of the ODISSEY group meeting. Acta Ophthalmol 2018 ; 96 : 111-9.
[4]
Lemp MA, Crews LA, Bron AJ, et al. Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort : a retrospective study. Cornea 2012 ; 31 : 472-8.
[5]
Tong L, Chaurasia SS, Mehta JS, Beuerman RW. Screening for meibomian gland disease : its relation to dry eye subtypes and symptoms in a tertiary referral clinic in singapore. Invest OphthalmolVisSci 2010 ; 51 : 3449-54.
[6]
Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, et al. TFOS DEWS II pathophysiology report. Ocul Surf 2017 ; 15 : 438-510.
[7]
Wolffsohn JS, Arita R, Chalmers R, et al. TFOS DEWS II diagnostic methodology report. Ocul Surf 2017 ; 15 : 539-74.
[8]
Labetoulle M, M’Garrech M, Ben Hadj Salah W, et al. Exploration clinique de la surface oculaire [Clinical exploration of the ocular surface]. EMC - Ophtalmologie 2021 ; 21-130-B-05.
[9]
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS II management and therapy report. Ocul Surf 2017 ; 15 : 575-628.
[10]
Labetoulle M, Rousseau A, Labbe A, Baudouin C. Maladie de la sècheresse oculaire : du diagnostic raisonné à la conduite thérapeutique personnalisée [Dry eye disease : from reasoned diagnosis to personalized treatment]. EMC - Ophtalmologie 2021 ; 21-150-A-26.
[11]
Labetoulle M, Rousseau A, Labbe A, Baudouin C. Les substituts lacrymaux [Tears substitutes]. EMC - Ophtalmologie 2020 ; 21-150-A-22.
[12]
Labetoulle M, Rousseau A, Labbe A, Baudouin C. Les traitements anti-inflammatoires dans la sécheresse oculaire [Anti-inflammatory treatments in dry eyes]. EMC - Ophtalmologie 2020 ; 21-150-A-24.
[13]
Motolko M, Breslin CW. The effect of pH and osmolarity on the ability of tolerate artificial tears. Am J Ophthalmol 1981 ; 91 : 781-4.
[14]
Rousseau A, M’Garrech M, Barreau E, et al. Les substituts lacrymaux. In : Pisella PJ, Baudouin C, Hoang-Xuan T (Eds.). Surface oculaire. Paris : Masson ; 2015.
[15]
Holly FJ, Lamberts DW. Effect of nonisotonic solutions on tear film osmolality. Invest Ophthalmol Vis Sci 1981 ; 20 : 236-45.
[16]
Jossic L, Lefèvre P, de Loubens C, et al. The fluid mechanics of shear-thinning tear substitutes. J Non-Newt Fluid Mech 2009 ; 161 : 1-9.
[17]
Malet F, Karsenti D, Pouliquen P. Preservative-free ocular hydrating agents in symptomatic contact lens wearers : saline versus PVP solution. Eye Contact Lens 2003 ; 29 : 38-43.
[18]
Grene RB, Lankston P, Mordaunt J, et al. Unpreserved carboxymethylcellulose artificial tears evaluated in patients with keratoconjunctivitis sicca. Cornea 1992 ; 11 : 294-301.
[19]
Brignole F, Pisella PJ, Dupas B, et al. Efficacy and safety of 0.18 % sodium hyaluronate in patients with moderate dry eye syndrome and superficial keratitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2005 ; 243 : 531-8.
[20]
Lee JH, Ahn HS, Kim EK, Kim TI. Efficacy of sodium hyaluronate and carboxymethylcellulose in treating mild to moderate dry eye disease. Cornea 2011 ; 30 : 175-9.
[21]
Song JK, Lee K, Park HY, et al. Efficacy of carboxymethylcellulose and hyaluronate in dry eye disease : a systematic review and meta-analysis. Korean J Fam Med 2017 ; 38 : 2-7.
[22]
Baudouin C, Cochener B, Pisella PJ, et al. Randomized, phase III study comparing osmoprotective carboxymethylcellulose with sodium hyaluronate in dry eye disease. Eur J Ophthalmol 2012 ; 22 : 751-61.
[23]
Pouliquen P. [Carbomer gels in the treatment of dry eye] Les gels de carbomères dans le traitement de l’oeil sec. J Fr Ophtalmol 1999 ; 22 : 903-13.
[24]
Wang IJ, Lin IC, Hou YC, Hu FR. A comparison of the effect of carbomer-, cellulose- and mineral oil-based artificial tear formulations. Eur J Ophthalmol 2007 ; 17 : 151-9.
[25]
Muller-Lierheim WGK. Why chain length of hyaluronan in eye drops matters. Diagnostics (Basel) 2020 ; 10(8) : 511.
[26]
Aragona P, Simmons PA, Wang H, Wang T. Physicochemical properties of hyaluronic acid-based lubricant eye drops. Trans Vis Sci Technol 2019 ; 8(6) : 2.
[27]
Cagini C, Torroni G, Fiore T, et al. Tear film stability in Sjogren syndrome patients treated with hyaluronic acid versus crosslinked hyaluronic acid-based eye drops. J Ocul Pharmacol Ther 2017 ; 33 : 539-42.
[28]
Fallacara A, Vertuani S, Panozzo G, et al. Novel artificial tears containing cross-linked hyaluronic acid : an in vitro re-epithelialization study. Molecules 2017 ; 22(12) : 2104.
[29]
Chiambaretta F, Doan S, Labetoulle M, et al. A randomized, controlled study of the efficacy and safety of a new eyedrop formulation for moderate to severe dry eye syndrome. Eur J Ophthalmol 2017 ; 27 : 1-9.
[30]
Labetoulle M, Chiambaretta F, Shirlaw A, et al. Osmoprotectants, carboxymethylcellulose and hyaluronic acid multi-ingredient eye drop : a randomised controlled trial in moderate to severe dry eye. Eye (Lond) 2017 ; 31 : 1512.
[31]
Paugh JR, Nguyen AL, Ketelson HA, et al. Precorneal residence time of artificial tears measured in dry eye subjects. Optom Vis Sci 2008 ; 85 : 725-31.
[32]
Moon SW, Hwang JH, Chung SH, Nam KH. The impact of artificial tears containing hydroxypropyl guar on mucous layer. Cornea 2010 ; 29 : 1430-5.
[33]
Ubels JL, Clousing DP, Van Haitsma TA, et al. Pre-clinical investigation of the efficacy of an artificial tear solution containing hydroxypropyl-guar as a gelling agent. Curr Eye Res 2004 ; 28 : 437-44.
[34]
Labetoulle M, Messmer EM, Pisella PJ, et al. Safety and efficacy of a hydroxypropyl guar/polyethylene glycol/propylene glycol-based lubricant eye-drop in patients with dry eye. Br J Ophthalmol 2017 ; 101 : 487-92.
[35]
Ng A, Keech A, Jones L. Tear osmolarity changes after use of hydroxypropyl-guar-based lubricating eye drops. Clin Ophthalmol 2018 ; 12 : 695-700.
[36]
Fernandez KB, Epstein SP, Raynor GS, et al. Modulation of HLA-DR in dry eye patients following 30 days of treatment with a lubricant eyedrop solution. Clin Ophthalmol 2015 ; 9 : 1137-45.
[37]
Faraldi F, Papa V, Santoro D, et al. A new eye gel containing sodium hyaluronate and xanthan gum for the management of post-traumatic corneal abrasions. Clin Ophthalmol 2012 ; 6 : 727-31.
[38]
Goto E, Shimazaki J, Monden Y, et al. Low-concentration homogenized castor oil eye drops for noninflamed obstructive meibomian gland dysfunction. Ophthalmology 2002 ; 109 : 2030-5.
[39]
Di Pascuale MA, Goto E, Tseng SC. Sequential changes of lipid tear film after the instillation of a single drop of a new emulsion eye drop in dry eye patients. Ophthalmology 2004 ; 111 : 783-91.
[40]
Solomon R, Perry HD, Donnenfeld ED, Greenman HE. Slitlamp biomicroscopy of the tear film of patients using topical restasis and refresh endura. J Cataract Refract Surg 2005 ; 31 : 661-3.
[41]
Ousler GW, Michaelson C, Christensen MT. An evaluation of tear film breakup time extension and ocular protection index scores among three marketed lubricant eye drops. Cornea 2007 ; 26 : 949-52.
[42]
McCann LC, Tomlinson A, Pearce EI, Papa V. Effectiveness of artificial tears in the management of evaporative dry eye. Cornea 2012 ; 31 : 1-5.
[43]
Lallemand F, Daull P, Benita S, et al. Successfully improving ocular drug delivery using the cationic nanoemulsion, novasorb. J Drug Deliv 2012 ; 2012 : 604204.
[44]
Garhofer G, Werkmeister RM, Messner A, et al. Short-term reproducibility of interferometry based tear film lipid layer thickness measurements in humans. Baltimore, États-Unis - 7-11 may 2017
[45]
Daull P, Lallemand F, Garrigue JS. Benefits of cetalkonium chloride cationic oil-in-water nanoemulsions for topical ophthalmic drug delivery. J Pharm Pharmacol 2014 ; 66 : 531-41.
[46]
Liang H, Baudouin C, Daull P, et al. In vitro and in vivo evaluation of a preservative-free cationic emulsion of latanoprost in corneal wound healing models. Cornea 2012 ; 31 : 1319-29.
[47]
Daull P, Feraille L, Elena PP, Garrigue JS. Comparison of the anti-inflammatory effects of artificial tears in a rat model of corneal scraping. J Ocul Pharmacol Ther 2016 ; 32 : 109-18.
[48]
Daull P, Guenin S, Hamon de Almeida V, Garrigue JS. Anti-inflammatory activity of CKC-containing cationic emulsion eye drop vehicles. Mol Vis 2018 ; 24 : 459-70.
[49]
Amrane M, Creuzot-Garcher C, Robert PY, et al. Ocular tolerability and efficacy of a cationic emulsion in patients with mild to moderate dry eye disease - a randomised comparative study. J Fr Ophtalmol 2014 ; 37 : 589-98.
[50]
Robert PY, Cochener B, Amrane M, et al. Efficacy and safety of a cationic emulsion in the treatment of moderate to severe dry eye disease : a randomized controlled study. Eur J Ophthalmol 2016 ; 26 : 546-55.
[51]
Baudouin C, Galarreta DJ, Mrukwa-Kominek E, et al. Clinical evaluation of an oil-based lubricant eyedrop in dry eye patients with lipid deficiency. Eur J Ophthalmol 2017 ; 27 : 122-8.
[52]
Korb DR, Scaffidi RC, Greiner JV, et al. The effect of two novel lubricant eye drops on tear film lipid layer thickness in subjects with dry eye symptoms. Optom Vis Sci 2005 ; 82 : 594-601.
[53]
Scaffidi RC, Korb DR. Comparison of the efficacy of two lipid emulsion eyedrops in increasing tear film lipid layer thickness. Eye Contact Lens 2007 ; 33 : 38-44.
[54]
Korb DR, Greiner JV, Glonek T. The effects of anionic and zwitterionic phospholipids on the tear film lipid layer. Adv Exp Med Biol 2002 ; 506 : 495-9.
[55]
Sindt CW, Foulks GN. Efficacy of an artificial tear emulsion in patients with dry eye associated with meibomian gland dysfunction. Clin Ophthalmol 2013 ; 7 : 1713-22.
[56]
Regmi SC, Samsom ML, Heynen ML, et al. Degradation of proteoglycan 4/lubricin by cathepsin S : Potential mechanism for diminished ocular surface lubrication in Sjogren’s syndrome. Exp Eye Res 2017 ; 161 : 1-9.
[57]
Schmidt TA, Sullivan DA, Knop E, et al. Transcription, translation, and function of lubricin, a boundary lubricant, at the ocular surface. JAMA Ophthalmol 2013 ; 131 : 766-76.
[58]
Lambiase A, Sullivan BD, Schmidt TA, et al. A two-week, randomized, double-masked study to evaluate safety and efficacy of lubricin (150 mug/ml) eye drops versus sodium hyaluronate (HA) 0.18 % eye drops (Vismed(R)) in patients with moderate dry eye disease. Ocul Surf 2017 ; 15 : 77-87.
[59]
Rolando M, Valente C. Establishing the tolerability and performance of tamarind seed polysaccharide (TSP) in treating dry eye syndrome : results of a clinical study. BMC Ophthalmol 2007 ; 7 : 5.
[60]
Barabino S, Rolando M, Nardi M, et al. The effect of an artificial tear combining hyaluronic acid and tamarind seeds polysaccharide in patients with moderate dry eye syndrome : a new treatment for dry eye. Eur J Ophthalmol 2014 ; 24 : 173-8.
[61]
Odaka A, Toshida H, Ohta T, et al. Efficacy of retinol palmitate eye drops for dry eye in rabbits with lacrimal gland resection. Clin Ophthalmol 2012 ; 6 : 1585-93.
[62]
Tabuchi N, Toshida H, Koike D, et al. Effect of retinol palmitate on corneal and conjunctival mucin gene expression in a rat dry eye model after injury. J Ocul Pharmacol Ther 2017 ; 33 : 24-33.
[63]
Toshida H, Funaki T, Ono K, et al. Efficacy and safety of retinol palmitate ophthalmic solution in the treatment of dry eye : a Japanese Phase II clinical trial. Drug Des Devel Ther 2017 ; 11 : 1871-9.
[64]
Lau OC, Samarawickrama C, Skalicky SE. P2Y receptor agonists for the treatment of dry eye disease : a review. Clin Ophthalmol 2014 ; 8 : 327-34.
[65]
Murakami T, Fujihara T, Nakamura M, Nakata K. P2Y(2) receptor stimulation increases tear fluid secretion in rabbits. Curr Eye Res 2000 ; 21 : 782-7.
[66]
Pintor J, Bautista A, Carracedo G, Peral A. UTP and diadenosine tetraphosphate accelerate wound healing in the rabbit cornea. Ophthalmic Physiol Opt 2004 ; 24 : 186-93.
[67]
Matsumoto Y, Ohashi Y, Watanabe H, Tsubota K. Efficacy and safety of diquafosol ophthalmic solution in patients with dry eye syndrome : a Japanese phase 2 clinical trial. Ophthalmology 2012 ; 119 : 1954-60.
[68]
Arita R, Suehiro J, Haraguchi T, et al. Topical diquafosol for patients with obstructive meibomian gland dysfunction. Br J Ophthalmol 2013 ; 97 : 725-9.
[69]
Koh S, Ikeda C, Takai Y, et al. Long-term results of treatment with diquafosol ophthalmic solution for aqueous-deficient dry eye. Jpn J Ophthalmol 2013 ; 57 : 440-6.
[70]
Yokoi N, Kato H, Kinoshita S. The increase of aqueous tear volume by diquafosol sodium in dry-eye patients with Sjogren’s syndrome : a pilot study. Eye (Lond) 2016 ; 30 : 857-64.
[71]
Fukuoka S, Arita R. Increase in tear film lipid layer thickness after instillation of 3 % diquafosol ophthalmic solution in healthy human eyes. Ocul Surf 2017 ; 15 : 730-5.
[72]
Takeji Y, Urashima H, Aoki A, Shinohara H. Rebamipide increases the mucin-like glycoprotein production in corneal epithelial cells. J Ocul Pharmacol Ther 2012 ; 28 : 259-63.
[73]
Urashima H, Takeji Y, Okamoto T, et al. Rebamipide increases mucin-like substance contents and periodic acid Schiff reagent-positive cells density in normal rabbits. J Ocul Pharmacol Ther 2012 ; 28 : 264-70.
[74]
Kimura K, Morita Y, Orita T, et al. Protection of human corneal epithelial cells from TNF-alpha-induced disruption of barrier function by rebamipide. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013 ; 54 : 2572-760.
[75]
Arakaki R, Eguchi H, Yamada A, et al. Anti-inflammatory effects of rebamipide eyedrop administration on ocular lesions in a murine model of primary Sjogren’s syndrome. PLoS One 2014 ; 9 : e98390.
[76]
Ueta M, Shoji J, Sotozono C, Kinoshita S. Downregulation of IL-8, ECP, and total IgE in the tears of patients with atopic keratoconjunctivitis treated with rebamipide eyedrops. Clin Transl Allergy 2014 ; 4 : 40.
[77]
Kinoshita S, Awamura S, Oshiden K, et al. Rebamipide (OPC-12759) in the treatment of dry eye : a randomized, double-masked, multicenter, placebo-controlled phase II study. Ophthalmology 2012 ; 119 : 2471-8.
[78]
Kinoshita S, Oshiden K, Awamura S, et al. A randomized, multicenter phase 3 study comparing 2 % rebamipide (OPC-12759) with 0.1 % sodium hyaluronate in the treatment of dry eye. Ophthalmology 2013 ; 120 : 1158-65.
[79]
Takahashi Y, Ichinose A, Kakizaki H. Topical rebamipide treatment for superior limbic keratoconjunctivitis in patients with thyroid eye disease. Am J Ophthalmol 2014 ; 157 : 807-12 e2.
[80]
Itakura H, Kashima T, Itakura M, et al. Topical rebamipide improves lid wiper epitheliopathy. Clin Ophthalmol 2013 ; 7 : 2137-41.
[81]
Corrales RM, Luo L, Chang EY, Pflugfelder SC. Effects of osmoprotectants on hyperosmolar stress in cultured human corneal epithelial cells. Cornea 2008 ; 27 : 574-9.
[82]
Jebbar M, Champion C, Blanco C, Bonnassie S. Carnitine acts as a compatible solute in Brevibacterium linens. Res Microbiol 1998 ; 149 : 211-9.
[83]
Peluso G, Petillo O, Barbarisi A, et al. Carnitine protects the molecular chaperone activity of lens alpha-crystallin and decreases the post-translational protein modifications induced by oxidative stress. Faseb J 2001 ; 15 : 1604-6.
[84]
Khandekar N, Willcox MD, Shih S, et al. Decrease in hyperosmotic stress-induced corneal epithelial cell apoptosis by L-carnitine. Mol Vis 2013 ; 19 : 1945-56.
[85]
Flanagan JL, Simmons PA, Vehige J, et al. Role of carnitine in disease. Nutr Metab (Lond) 2010 ; 7 : 30.
[86]
Cayley S, Record MT, Jr. Roles of cytoplasmic osmolytes, water, and crowding in the response of Escherichia coli to osmotic stress : biophysical basis of osmoprotection by glycine betaine. Biochemistry 2003 ; 42 : 12596-609.
[87]
Simmons PA. Effect of compatible solutes on transepithelial electrical resistance and uptake in primary rabbit corneal epithelial cell layers model. Fort Lauderdale (États-Unis) - 2007.
[88]
Deng R, Su Z, Hua X, et al. Osmoprotectants suppress the production and activity of matrix metalloproteinases induced by hyperosmolarity in primary human corneal epithelial cells. Mol Vis 2014 ; 20 : 1243-52.
[89]
Hua X, Su Z, Deng R, et al. Effects of L-carnitine, erythritol and betaine on pro-inflammatory markers in primary human corneal epithelial cells exposed to hyperosmotic stress. Curr Eye Res 2015 ; 40 : 657-67.
[90]
Bucolo C, Fidilio A, Platania CBM, et al. Antioxidant and osmoprotecting activity of taurine in dry eye models. J Ocul Pharmacol Ther 2018 ; 34 : 188-94.
[91]
Funke S, Azimi D, Wolters D, et al. Longitudinal analysis of taurine induced effects on the tear proteome of contact lens wearers and dry eye patients using a RP-RP-Capillary-HPLC-MALDI TOF/TOF MS approach. J Proteomics 2012 ; 75 : 3177-90.
[92]
Popova AV, Busheva MR. Cryoprotective effect of glycine betaine and glycerol is not based on a single mechanism. Cryo Letters 2001 ; 22 : 293-8.
[93]
Garrett Q, Khandekar N, Shih S, et al. Betaine stabilizes cell volume and protects against apoptosis in human corneal epithelial cells under hyperosmotic stress. Exp Eye Res 2013 ; 108 : 33-41.
[94]
Luyckx J, Baudouin C. Trehalose : an intriguing disaccharide with potential for medical application in ophthalmology. Clin Ophthalmol 2011 ; 5 : 577-81.
[95]
Ohtake S, Wang YJ. Trehalose : current use and future applications. J Pharm Sci 2011 ; 100 : 2020-53.
[96]
Katenz E, Vondran FW, Schwartlander R, et al. Cryopreservation of primary human hepatocytes : the benefit of trehalose as an additional cryoprotective agent. Liver Transpl 2007 ; 13 : 38-45.
[97]
Matsumoto S, Noguichi H, Shimoda M, et al. Seven consecutive successful clinical islet isolations with pancreatic ductal injection. Cell Transplant 2010 ; 19 : 291-7.
[98]
Eroglu A, Toner M, Toth TL. Beneficial effect of microinjected trehalose on the cryosurvival of human oocytes. Fertil Steril 2002 ; 77 : 152-8.
[99]
Chen W, Zhang X, Liu M, et al. Trehalose protects against ocular surface disorders in experimental murine dry eye through suppression of apoptosis. Exp Eye Res 2009 ; 89 : 311-8.
[100]
Hovakimyan M, Ramoth T, Lobler M, et al. Evaluation of protective effects of trehalose on desiccation of epithelial cells in three dimensional reconstructed human corneal epithelium. Curr Eye Res 2012 ; 37 : 982-9.
[101]
Laihia J, Kaarniranta K. Trehalose for ocular surface health. Biomolecules 2020 ; 10(5) : 809.
[102]
Uchida K, Unuma K, Funakoshi T, et al. Activation of master autophagy regulator TFEB during systemic LPS administration in the cornea. J Toxicol Pathol 2014 ; 27 : 153-8.
[103]
Hernandez E, Taisne C, Lussignol M, et al. Commercially available eye drops containing trehalose protect against dry conditions via autophagy induction. J Ocul Pharmacol Ther 2021 ; 37(7) : 386-93.
[104]
Byun YS, Lee HJ, Shin S, Chung SH. Elevation of autophagy markers in Sjogren syndrome dry eye. Sci Rep 2017 ; 7 : 17280.
[105]
Lin T, Filek R, Wang JM, et al. Impression cytology implicates cell autophagy in aqueous deficiency dry eye. Clin Ophthalmol 2017 ; 11 : 773-9.
[106]
Liu Z, Chen D, Chen X, et al. Trehalose induces autophagy against inflammation by activating TFEB signaling pathway in human corneal epithelial cells exposed to hyperosmotic stress. Invest Ophthalmol Vis Sci 2020 ; 61 : 26.
[107]
Panigrahi T, Shivakumar S, Shetty R, et al. Trehalose augments autophagy to mitigate stress induced inflammation in human corneal cells. Ocul Surf 2019 ; 17 : 699-713.
[108]
Bai J, Yao X, Jiang L, et al. Taurine protects against As2O3-induced autophagy in livers of rat offsprings through PPARγ pathway. Sci Rep 2016 ; 6 : 27733.
[109]
Lu K, Zimmermann M, Görg B, et al. Hepatic encephalopathy is linked to alterations of autophagic flux in astrocytes. EBioMedicine 2019 ; 48 : 539-53.
[110]
Sun Y, Dai S, Tao J, et al. Taurine suppresses ROS-dependent autophagy via activating Akt/mTOR signaling pathway in calcium oxalate crystals-induced renal tubular epithelial cell injury. Aging (Albany NY) 2020 ; 12 : 17353-66.
[111]
Augustin AJ, Spitznas M, Kaviani N, et al. Oxidative reactions in the tear fluid of patients suffering from dry eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995 ; 233 : 694-8.
[112]
Seen S, Tong L. Dry eye disease and oxidative stress. Acta Ophthalmol 2018 ; 96 : e412-e20.
[113]
Postorino EI, Rania L, Aragona E, Mannucci C, et al. Efficacy of eyedrops containing cross-linked hyaluronic acid and coenzyme Q10 in treating patients with mild to moderate dry eye. Eur J Ophthalmol 2018 ; 28 : 25-31.
[114]
Cui X, Xiang J, Zhu W, et al. Vitamin A palmitate and carbomer gel protects the conjunctiva of patients with long-term prostaglandin analogs application. J Glaucoma 2016 ; 25 : 487-92.
[115]
Tredici C, Fasciani R, Villano A, et al. Efficacy of eye drops containing crosslinked hyaluronic acid and CoQ10 in restoring ocular health exposed to chlorinated water. Eur J Ophthalmol 2020 ; 30 : 430-8.
[116]
Rochette L, Ghibu S, Muresan A, Vergely C. Alpha-lipoic acid : molecular mechanisms and therapeutic potential in diabetes. Can J Physiol Pharmacol 2015 ; 93 : 1021-7.
[117]
Martin E, Oliver KM, Pearce EI, et al. Effect of tear supplements on signs, symptoms and inflammatory markers in dry eye. Cytokine 2018 ; 105 : 37-44.
[118]
Culty M, Miyake K, Kincade PW, et al. The hyaluronate receptor is a member of the CD44 (H-CAM) family of cell surface glycoproteins. J Cell Biol 1990 ; 111 : 2765-74.
[119]
Oh HJ, Li Z, Park SH, Yoon KC. Effect of hypotonic 0.18 % sodium hyaluronate eyedrops on inflammation of the ocular surface in experimental dry eye. J Ocul Pharmacol Ther 2014 ; 30 : 533-42.
[120]
Miyazaki T, Miyauchi S, Nakamura T, et al. The effect of sodium hyaluronate on the growth of rabbit corneal epithelial cells in vitro. J Ocul Pharmacol Ther 1996 ; 12 : 409-15.
[121]
Dursun D, Kim MC, Solomon A, Pflugfelder SC. Treatment of recalcitrant recurrent corneal erosions with inhibitors of matrix metalloproteinase-9, doxycycline and corticosteroids. Am J Ophthalmol 2001 ; 132 : 8-13.
[122]
Solomon A, Rosenblatt M, Li D, et al. Doxycycline inhibition of interleukin-1 in the corneal epithelium. Am J Ophthalmol 2000 ; 130 : 688.
[123]
van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2015 : Cd003262.
[124]
De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimental dry eye. Exp Eye Res 2006 ; 83 : 526-35.
[125]
de Paiva CS, Pflugfelder SC. Rationale for anti-inflammatory therapy in dry eye syndrome. Arq Bras Oftalmol 2008 ; 71 : 89-95.
[126]
Stone DU, Chodosh J. Oral tetracyclines for ocular rosacea : an evidence-based review of the literature. Cornea 2004 ; 23 : 106-9.
[127]
Yoo SE, Lee DC, Chang MH. The effect of low-dose doxycycline therapy in chronic meibomian gland dysfunction. Korean J Ophthalmol 2005 ; 19 : 258-63.
[128]
Geerling G, Baudouin C, Aragona P, et al. Emerging strategies for the diagnosis and treatment of meibomian gland dysfunction : Proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf 2017 ; 15 : 179-92.
[129]
Aragona P, Bucolo C, Spinella R, et al. Systemic omega-6 essential fatty acid treatment and pge1 tear content in Sjogren’s syndrome patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005 ; 46 : 4474-9.
[130]
Barabino S, Rolando M, Camicione P, et al. Systemic linoleic and gamma-linolenic acid therapy in dry eye syndrome with an inflammatory component. Cornea 2003 ; 22 : 97-101.
[131]
Brignole-Baudouin F, Baudouin C, Aragona P, et al. A multicentre, double-masked, randomized, controlled trial assessing the effect of oral supplementation of omega-3 and omega-6 fatty acids on a conjunctival inflammatory marker in dry eye patients. Acta Ophthalmol 2011 ; 89 : e591-e7.
[132]
Barabino S, Horwath-Winter J, Messmer EM, et al. The role of systemic and topical fatty acids for dry eye treatment. Prog Retin Eye Res 2017 ; 61 : 23-34.
[133]
Asbell PA, Maguire MG, Pistilli M, et al. n-3 fatty acid supplementation for the treatment of dry eye disease. N Engl J Med 2018 ; 378 : 1681-90.
[134]
Ziemanski JF, Wolters LR, Jones-Jordan L, et al. Relation between dietary essential fatty acid intake and dry eye disease and meibomian gland dysfunction in postmenopausal women. Am J Ophthalmol 2018 ; 189 : 29-40.
[135]
Giannaccare G, Pellegrini M, Sebastiani S, et al. Efficacy of omega-3 fatty acid supplementation for treatment of dry eye disease : a meta-analysis of randomized clinical trials. Cornea 2019 ; 38 : 565-73.
[136]
Vehof J, Hysi PG, Hammond CJ. A Metabolome-wide study of dry eye disease reveals serum androgens as biomarkers. Ophthalmology 2017 ; 124 : 505-11.
[137]
Sullivan BD, Evans JE, Cermak JM, et al. Complete androgen insensitivity syndrome : effect on human meibomian gland secretions. Arch Ophthalmol 2002 ; 120 : 1689-99.
[138]
Li K, Zhang C, Yang Z, et al. Evaluation of a novel dry eye model induced by oral administration of finasteride. Mol Med Rep 2017 ; 16 : 8763-70.
[139]
Golebiowski B, Badarudin N, Eden J, et al. The effects of transdermal testosterone and oestrogen therapy on dry eye in postmenopausal women : a randomised, placebo-controlled, pilot study. Br J Ophthalmol 2017 ; 101 : 926-32.
[140]
Sullivan DA, Rocha EM, Aragona P, et al. TFOS DEWS II sex, gender, and hormones report. Ocul Surf 2017 ; 15 : 284-333.
[141]
Peck T, Olsakovsky L, Aggarwal S. Dry eye syndrome in menopause and perimenopausal age group. J Midlife Health 2017 ; 8 : 51-4.
[142]
Gabison EE, Chastang P, Menashi S, et al. Late corneal perforation after photorefractive keratectomy associated with topical diclofenac : involvement of matrix metalloproteinases. Ophthalmology 2003 ; 110 : 1626-31.
[143]
Baudouin C, Aragona P, Van Setten G, et al. Diagnosing the severity of dry eye : a clear and practical algorithm. Br J Ophthalmol 2014 ; 98 : 1168-76.
[144]
Kunert KS, Tisdale AS, Stern ME, et al. Analysis of topical cyclosporine treatment of patients with dry eye syndrome : effect on conjunctival lymphocytes. Arch Ophthalmol 2000 ; 118 : 1489-96.
[145]
Pisella PJ, Brignole F, Debbasch C, et al. Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca. Ophthalmology 2000 ; 107 : 1841-9.
[146]
Baudouin C, Brignole F, Pisella PJ, et al. Flow cytometric analysis of the inflammatory marker HLA DR in dry eye syndrome : results from 12 months of randomized treatment with topical cyclosporin A. Adv Exp Med Biol 2002 ; 506 : 761-9.
[147]
Brignole F, Pisella PJ, De Saint JM, et al. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS : 6-month treatment with topical cyclosporin A. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001 ; 42 : 90-5.
[148]
Kunert KS, Tisdale AS, Gipson IK. Goblet cell numbers and epithelial proliferation in the conjunctiva of patients with dry eye syndrome treated with cyclosporine. Arch Ophthalmol 2002 ; 120 : 330-7.
[149]
Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology 2000 ; 107 : 631-9.
[150]
Stevenson D, Tauber J, Reis BL. Efficacy and safety of cyclosporin A ophthalmic emulsion in the treatment of moderate-to-severe dry eye disease : a dose-ranging, randomized trial. The Cyclosporin A Phase 2 Study Group. Ophthalmology 2000 ; 107 : 967-74.
[151]
Cross WD, Lay LF, Jr., Walt JG, Kozma CM. Clinical and economic implications of topical cyclosporin A for the treatment of dry eye. Manag Care Interface 2002 ; 15 : 44-9.
[152]
Levy O, Labbe A, Borderie V, et al. Increased corneal sub-basal nerve density in patients with Sjogren syndrome treated with topical cyclosporine A. Clin Exp Ophthalmol 2017 ; 45 : 455-63.
[153]
Laccheri B, Torroni G, Cagini C, et al. Corneal confocal scanning laser microscopy in patients with dry eye disease treated with topical cyclosporine. Eye (Lond) 2017 ; 31 : 788-94.
[154]
Baudouin C, de la Maza MS, Amrane M, et al. One-year efficacy and safety of 0.1 % cyclosporine A cationic emulsion in the treatment of severe dry eye disease. Eur J Ophthalmol 2017 ; 27(6) : 678-85.
[155]
Baudouin C, Figueiredo FC, Messmer EM, et al. A randomized study of the efficacy and safety of 0.1 % cyclosporine A cationic emulsion in treatment of moderate to severe dry eye. Eur J Ophthalmol 2017 : 0.
[156]
Leonardi A, Flamion B, Baudouin C. Keratitis in dry eye disease and topical ciclosporin A. Ocul Immunol Inflamm 2017 ; 25(4) : 577-86.
[157]
Leonardi A, Van Setten G, Amrane M, et al Efficacy and safety of 0.1 % cyclosporine A cationic emulsion in the treatment of severe dry eye disease : a multicenter randomized trial. Eur J Ophthalmol 2016 ; 26 : 287-96.
[158]
Pisella PJ, Labetoulle M, Doan S, et al. Topical ocular 0.1 % cyclosporine A cationic emulsion in dry eye disease patients with severe keratitis : experience through the French early-access program. Clin Ophthalmol 2018 ; 12 : 289-99.
[159]
Labetoulle M, Leonardi A, Amrane M, et al. Persistence of efficacy of 0.1 % cyclosporin A cationic emulsion in subjects with severe keratitis due to dry eye disease : a nonrandomized, open-label extension of the SANSIKA study. Clin Ther 2018 ; 40 : 1894-906.
[160]
Leonardi A, Messmer EM, Labetoulle M, et al. Efficacy and safety of 0.1 % ciclosporin A cationic emulsion in dry eye disease : a pooled analysis of two double-masked, randomised, vehicle-controlled phase III clinical studies. Br J Ophthalmol 2019 ; 103 : 125-31.
[161]
Daull P, Lallemand F, Philips B, et al. Distribution of cyclosporine A in ocular tissues after topical administration of cyclosporine A cationic emulsions to pigmented rabbits. Cornea 2013 ; 32 : 345-54.
[162]
Sun Y, Zhang R, Gadek TR, et al. Corneal inflammation is inhibited by the LFA-1 antagonist, lifitegrast (SAR 1118). J Ocul Pharmacol Ther 2013 ; 29 : 395-402.
[163]
Sheppard JD, Torkildsen GL, Lonsdale JD, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0 % for treatment of dry eye disease : results of the OPUS-1 phase 3 study. Ophthalmology 2014 ; 121 : 475-83.
[164]
Tauber J, Karpecki P, Latkany R, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0 % versus placebo for treatment of dry eye disease : results of the randomized phase III OPUS-2 study. Ophthalmology 2015 ; 122 : 2423-31.
[165]
Holland EJ, Luchs J, Karpecki PM, et al. Lifitegrast for the treatment of dry eye disease : results of a phase III, randomized, double-masked, placebo-controlled trial (OPUS-3). Ophthalmology 2017 ; 124 : 53-60.
[166]
Donnenfeld ED, Karpecki PM, Majmudar PA, et al. Safety of lifitegrast ophthalmic solution 5.0 % in patients with dry eye disease : a 1-year, multicenter, randomized, placebo-controlled study. Cornea 2016 ; 35 : 741-8.
[167]
Barbarino JM, Staatz CE, Venkataramanan R, et al. PharmGKB summary : cyclosporine and tacrolimus pathways. Pharmacogenet Genomics 2013 ; 23 : 563-85.
[168]
Moscovici BK, Holzchuh R, Sakassegawa-Naves FE, et al. Treatment of Sjogren’s syndrome dry eye using 0.03 % tacrolimus eye drop : Prospective double-blind randomized study. Cont Lens Anterior Eye 2015 ; 38 : 373-8.
[169]
Sanz-Marco E, Udaondo P, Garcia-Delpech S, et al. Treatment of refractory dry eye associated with graft versus host disease with 0.03 % tacrolimus eyedrops. J Ocul Pharmacol Ther 2013 ; 29 : 776-83.
[170]
Miyazaki D, Fukushima A, Ohashi Y, et al. Steroid-sparing effect of 0.1 % tacrolimus eye drop for treatment of shield ulcer and corneal epitheliopathy in refractory allergic ocular diseases. Ophthalmology 2017 ; 124 : 287-94.
[171]
Abud TB, Amparo F, Saboo US, et al. A clinical trial comparing the safety and efficacy of topical tacrolimus versus methylprednisolone in ocular graft-versus-host disease. Ophthalmology 2016 ; 123 : 1449-57.