Le sérum est le composant fluide du sang dépourvu de composants cellulaires et de facteurs de coagulation. Les collyres de sérum autologue (CSA) sont préparés à partir de sang total centrifugé qui a été coagulé et dilué pour atteindre la concentration souhaitée. Le CSA possède des propriétés biochimiques comparables à celles des larmes humaines. Le pH et l'osmolalité des deux sont presque identiques, et les CSA contiennent des concentrations d'EGF et de fibronectine proches de celles du film lacrymal. Les concentrations de vitamine A, de lysozyme, de fibronectine et de TGF-β seraient beaucoup plus élevées dans le sérum que dans les larmes. De nombreuses études randomisées en double aveugle de forte puissance ont montré son efficacité et sa bonne tolérance dans la prise en charge de l'œil sec. Le tableau 21-1 reprend les principales études cliniques et méta-analyses évaluant le traitement par CSA. Mais d'autres études sont encore nécessaires pour déterminer l'intérêt du sérum autologue dans la prise en charge des DEP.

Des préparations allogéniques ont été évaluées. Cette option est intéressante car elle suppose une préparation de sérum à partir de sang de donneurs masculins de groupe AB (pour éviter la présence d'anticorps anti-A ou B). Les premiers essais semblent montrer une efficacité meilleure dans les kératoconjonctivites sèches (KCS) que dans les troubles de cicatrisation type DEP [ 1]. Depuis, dans une cohorte rétrospective anglaise comptant 208 patients ayant reçu des préparations allogéniques, il a été observé une amélioration de la qualité de vie (score OSDI, ou Ocular Surface Disease Index ) similaire à un groupe de 71 patients ayant reçu du sérum autologue [2]. La même option a d'ailleurs été proposée dans certains cas de réaction (y compris de rejet) du greffon contre l'hôte [3].

Si le sérum autologue a été utilisé efficacement pour traiter les ulcères cornéens réfractaires, les difficultés de production le rendent souvent irréalisable pour les cas aigus. C'est la raison pour laquelle le sang autologue par piqûre au doigt a été rapporté dans plusieurs série de cas comme alternative thérapeutique dans les cas de DEP ou de syndrome sec sévère, notamment une série de 7 cas d'ulcère résistant aux traitements usuels publiée en 2020. Chaque patient a reçu 4 fois par jour une goutte de son sang dans le fornix conjonctival inférieur pendant 28 jours; 6 ulcères ont totalement cicatrisé, 1 ulcère a diminué de moitié [4].

Le PRGF® ( plasma rich in growth factors , ou plasma riche en facteurs de croissance) est un plasma autologue enrichi en plaquettes activées avec du chlorure de calcium. De telles préparations plasmatiques dérivées des plaquettes contiennent des concentrations élevées de facteurs de croissance et il a été démontré qu'elles favorisent la prolifération des cellules épithéliales cornéennes plus efficacement que le sérum dans des études in vitro. Le tableau 21-1 reprend les principales études cliniques et séries de cas évaluant le traitement par PRGF®. Une étude de phase 4, randomisée, contrôlée, multicentrique, en simple aveugle pour l'évaluateur, évaluant l'efficacité et la sécurité des collyres PRGF® chez des patients atteints de kératites neurotrophiques de stade 2 ou 3 a permis de conclure qu'un collyre de PRGF pourrait être une option thérapeutique sûre et efficace pour les patients aux stades 2-3 de kératites neurotrophiques, montrant des fréquences élevées de résolution des défauts cornéens/ulcères en peu de temps, ou en réduisant les signes et les symptômes de la kératite neurotrophique, et donc en empêchant sa progression vers des stades plus sévères de complications oculaires [ 5].

Le sérum de sang de cordon ombilical (SSC) est obtenu à partir de la veine ombilicale au moment de l'accouchement et contient de nombreux facteurs de croissance qui sont également présents dans les larmes et le sérum. La thérapie SSC est une option intéressante car elle contient de l'EGF, du FGF, de la fibronectine, du NGF, de la substance P et des antiprotéases comme l'α ₂ -macroglobuline à des concentrations supérieures à celle du sérum. Le tableau 21-1 reprend les principales études cliniques évaluant le traitement par SSC. La thérapie SSC présente de nombreux avantages par rapport aux autres produits sanguins. Le sérum de sang de cordon ombilical est facilement accessible, disponible en grande quantité et a le potentiel d'être préparé à l'avance. Les inconvénients incluent le risque de transmission de maladies transmissibles par le sang. Il existe également des problèmes juridiques et éthiques potentiels concernant l'utilisation du SSC ainsi qu'une incertitude concernant la dilution optimale du sérum pour obtenir un effet thérapeutique maximal.

Le facteur de croissance nerveuse (NGF) est un membre de la famille des neurotrophines. Le NGF topique a été utilisé pour traiter les DEP secondaires à une kératite neurotrophique d'origine congénitale ou acquise. Le NGF humain recombinant a récemment été commercialisé (Dompé Farmaceutici) et des essais cliniques de phase II et de phase III ont démontré à la fois l'innocuité et les avantages de ce traitement pour les patients souffrant de DEP neurotrophique. En 2015, la Commission européenne a accordé le statut de médicament orphelin au facteur humain recombinant de croissance nerveuse pour le traitement de la kératite neurotrophique. La cénégermine est un (rh)NGF produit par Escherichia coli qui est ensuite clivé en NGF mature. L'Agence européenne du médicament (EMA) a autorisé la mise sur le marché de la cénégermine 20 μg/ml pour le traitement des ulcères cornéens de l'adulte modérés à sévères. Elle recommande une instillation toutes les 2 heures pendant 8 semaines. Le tableau 21-1 reprend les principales études cliniques évaluant le traitement par cénégermine. Une étude comparative contrôlée randomisée de 138 patients atteints d'ulcère neurotrophique avec évaluation en triple aveugle a été débutée en octobre 2020 afin de tester l'efficacité de trois concentrations de REC0/059, un mimétique du NGF non peptidique de faible poids moléculaire ( ClinicalTrials.gov Identifier : NCT04276558). Le NGF pourrait restaurer l'intégrité cornéenne par le biais de plusieurs mécanismes, notamment l'innervation et la sensibilité cornéennes. La cénégermine semble être une thérapie prometteuse pour la kératopathie neurotrophique réfractaire, agissant comme un agent neurotrophique pour la cicatrisation cornéenne. Il faut souligner deux points : la conservation congelée de l'agent avant de commencer le traitement et l'instillation 6 fois par jour avec des flacons de collyre d'une semaine qui peuvent paraître complexes pour le patient. Il a été commercialisé dans l'UE sous le nom d'Oxervate® depuis 2017. Il a été disponible en France avec l'octroi d'un statut de médicament à accès compassionnel, ce qui n'est plus le cas actuellement pour de nouveaux traitements.

Les résultats des principales études sur l'effet potentiel de l'EGF sur la cicatrisation cornéenne ne sont pas concordants. Le tableau 21-1 reprend les principales études cliniques évaluant le traitement par EGF.

Le facteur de croissance ressemblant à l'insuline I est un peptide sécrété par le foie avec de multiples fonctions rapportées et qui a une similitude structurelle avec la pro-insuline. Le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF)-I et le récepteur IGF-I (IGFR) sont exprimés dans l'épithélium cornéen et conjonctival, et joueraient un rôle dans la promotion de la migration des cellules épithéliales cornéennes et de la différenciation des cellules souches cornéennes limbiques. Il a été démontré que l'IGF topique améliore les défauts épithéliaux cornéens chez les patients atteints de DEP neurotrophique, seul ou en association avec la substance P. La substance P est un peptide de 11 acides aminés connu pour jouer un rôle clé dans une grande variété de processus physiologiques. C'est le principal neurotransmetteur des nerfs sensitifs de la cornée. Il agirait en synergie avec l'IGF-I pour stimuler la migration des cellules épithéliales cornéennes. Il a été démontré que la concentration de la substance P est réduite dans le liquide lacrymal des patients atteints de DEP.

L'insuline topique pour le traitement de l'ulcère cornéen a été suggérée pour la première fois par Aynsley en 1945, qui a rapporté la guérison rapide des ulcères cornéens d'étiologies variables après administration topique ou systémique d'insuline. Une étude observationnelle de 20 patients ayant reçu de l'insuline topique pour la prise en charge d'ulcère neurotrophique de stade 2 et 3 s'est terminée en novembre 2020. Les résultats suggèrent qu'un collyre d'insuline peut être une thérapeutique efficace dans les kératopathies neurotrophiques réfractaires (stades 2 et 3) en raison de son faible coût et de sa grande accessibilité [6]. À cette date, il n'existe pas d'étude clinique randomisée en cours afin l'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'insuline topique pour la cicatrisation cornéenne. En revanche, il existe un essai de phase 1 en cours sur 60 patients dans l'indication de l'œil sec ( ClinicalTrials.gov Identifier : NCT05321251).

L'HGH est une hormone hypophysaire nécessaire à la croissance et au développement normaux des tissus humains, connue depuis longtemps pour activer la division cellulaire. Il a récemment été démontré que cette protéine anabolique influence l'épaisseur de la cornée et la biomécanique. L'HGH présente un système complexe d'interactions avec divers autres facteurs de croissance tels que l'IGF-I, l'EGF, le bFGF et le NGF, qui sont tous impliqués chez les patients atteints de DEP et pourraient donc avoir un rôle potentiel pour moduler la cicatrisation épithéliale. L'application topique d'HGH favorise la cicatrisation des plaies épithéliales cornéennes à la fois in vitro et in vivo, très probablement en augmentant la migration des cellules épithéliales.

Un certain nombre de dispositifs médicaux préparés à partir de MA ont récemment été commercialisés et sont utilisés comme alternative à la transplantation chirurgicale : ProKera®, AmnioClip®, Omnigen®. L'utilisation de tels dispositifs présente un certain nombre d'avantages car ils permettent une administration précoce de facteurs biologiques bénéfiques à la surface oculaire. De plus, ils éliminent le besoin de manipulation chirurgicale des tissus oculaires enflammés et peuvent être utilisés pour traiter les patients en soins intensifs.

Des extraits de MA sont produits à partir du placenta. La membrane est coupée en petits morceaux, broyée à l'aide d'un homogénéisateur, puis liquéfiée par sonication. La suspension de MA liquéfiée est ensuite lyophilisée pour le stockage. L'extrait de MA résultant a des concentrations élevées d'HGF et d'EGF, et des quantités relativement faibles de KGF et de bFGF. Une étude in vivo rapporte que le collyre à base de MA est supérieur au traitement par sérum autologue ou larmes artificielles [ 7]. Les propriétés antibactériennes rapportées de la MA rendent également les suspensions de MA intéressantes pour traiter les DEP. Une récente étude retrouve une amélioration globale des symptômes chez 25 patients atteint de DEP de causes variées et traités par AMEED [8]. Les extraits de MA ont divers avantages potentiels par rapport à la transplantation de MA traditionnelle, notamment la facilité d'utilisation répétée, des coûts inférieurs et une sécurité microbiologique améliorée, mais des études contrôlées randomisées sont justifiées pour prouver leur efficacité.