Le tropicamide (fig. 22-1) est un amide de l'acide tropique (acide alcool aromatique constitutif de l'atropine). C'est un puissant anticholinergique s'opposant aux effets muscariniques de l'acétylcholine.

Il détient un carbone asymétrique (astérisque sur la fig. 22-1) et se compose donc de deux énantiomères. Pratiquement c'est le racémique, c'est-à-dire le mélange 1 pour 1 des formes (R) et (S), qui est utilisé en pharmacie.

Les indications du tropicamide sont la mydriase à visée diagnostique et la mydriase thérapeutique.

Chez un adulte, le tropicamide est généralement utilisé à raison de 1 à 2 gouttes instillées 15 minutes avant l'examen du fond d'œil. L'effet cycloplégique du tropicamide s'observe généralement 30 minutes après 4 à 6 instillations, l'accommodation redevenant normale dans les 4 à 5 heures. Le recul dont on dispose concernant son utilisation est considérable, puisque l'autorisation de mise sur le marché (AMM) date du 17 mai 1960. Ce collyre contient comme excipients de l'acide chlorhydrique, de l'eau stérile et du chlorure de benzalkonium.

Chez l'enfant, on peut également utiliser Mydriaticum® afin d'obtenir une mydriase pour un examen ou une chirurgie raison de 1 à 2 gouttes instillées 15 minutes avant l'examen du fond d'œil (à renouveler éventuellement toutes les 5 minutes, en ne dépassant pas 6 gouttes).

L'AMM de Mydriaticum® contre-indique ce médicament chez l'enfant de moins de 24 mois.

La molécule, par son action anticholinergique, a un effet parasympatholytique qui agit en inhibant la contraction du muscle sphincter de l'iris. La mydriase obtenue par ce moyen se maintient pendant environ 1 heure et demie, puis diminue ensuite progressivement, la pupille reprenant son diamètre initial après 5 à 8 heures.

Les différentes spécialités contenant du tropicamide sont les suivantes :

La principale contre-indication à l'emploi du tropicamide est l'existence d'une chambre antérieure étroite avec un risque de glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Les symptômes d'un surdosage du tropicamide par voie ophtalmique incluent des maux de tête, une tachycardie, une xérostomie, une sécheresse cutanée, une somnolence inhabituelle et des bouffées vasomotrices.

L'utilisation en cas de grossesse doit être prudente, même si aucun effet indésirable malformatif n'a été décrit dans ce contexte.

Le passage systémique dans la circulation générale du tropicamide peut entraîner des effets systémiques, notamment chez l'enfant et le sujet âgé. Ces effets peuvent être :

L'utilisation doit aussi être prudente en cas d'adénome de la prostate.

Une « Lettre aux professionnels de santé» a été adressée en décembre 2018, information conjointe de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et des laboratoires Théa sur le Mydriaticum® 0,5 %, flacon de 10 ml (tropicamide) : « restriction des conditions de prescription et de délivrance au 1 ^er janvier 2019 – Information destinée aux médecins ophtalmologistes, généralistes, pharmaciens de ville et hospitaliers». Cette lettre mentionne un usage détourné du tropicamide chez les consommateurs d'opioïdes en raison des propriétés atropiniques de la molécule (sensation d'euphorie, de bien-être et d'hallucinations visuelles). Ces cas d'utilisation de tropicamide par voie intraveineuse ont été rapportés dès 2013 en Russie et en Italie, puis en France à partir de 2014. Cet usage détourné a conduit à une restriction des conditions de prescriptions et de délivrance au 1 ^er janvier 2019. Il est spécifié : « Une enquête d'addictovigilance, ouverte par l'ANSM, a confirmé le potentiel d'abus des collyres à base de tropicamide et plus particulièrement l'usage détourné de Mydriaticum® en flacon de 10 ml à des fins récréatives. Il est rappelé que l'administration répétée de tropicamide et la consommation de doses rapidement progressives favorisent l'apparition de manifestations cliniques atropiniques graves (rétention urinaire, iléus paralytique, etc.), avec atteintes neurologiques (troubles du comportement, pseudodémences, comas)».

Structurellement, l'atropine (fig. 22-2) est un amide de l'acide tropique (acide alcool aromatique constitutif de l'atropine) avec une amine secondaire à noyau pyridine. Il s'agit d'un puissant agent anticholinergique s'opposant aux effets muscariniques de l'acétylcholine. C'est un alcaloïde tropanique présent à l'état naturel dans diverses plantes de la famille des Solanacées, comme la belladone, le datura, la jusquiame.

L'atropine est un antagoniste cholinergique qui agit en se fixant aux récepteurs muscariniques de l'acétylcholine dans le système nerveux central et périphérique.

Le collyre n'incluant que l'isomère lévogyre S-(–), autrement dit l'hyoscyamine, n'est plus commercialisé (collyre de sulfate de duboisine à 1 %).

La commercialisation du collyre d'homatropine à 1 % a également été interrompue.

Chez l'adulte, l'utilisation d'atropine à 0,3 %, 0,5 % et 1 % est possible, sous la forme d'un collyre de sulfate d'atropine. L'action anticholinergique de l'atropine entraîne une paralysie du sphincter irien et du corps ciliaire ayant pour effet l'obtention d'une mydriase et d'une cycloplégie.

Les collyres d'atropine (Alcon®) contiennent notamment du nitrate phénylmercurique, excipient à effet notoire; en revanche, la présentation à 1 % en récipients unidoses (Faure®) n'en contient pas.

Les indications retenues pour les collyres d'atropine sont les suivantes :

Le cyclopentolate est un anticholinergique muscarinique (fig. 22-3).

Le chlorhydrate de cyclopentolate (Skiacol®) est une molécule ayant des effets mydriatiques et cycloplégiques anticholinergiques par blocage du sphincter irien et du muscle ciliaire responsable de l'accommodation. C'est un cycloplégique très efficace.

Les excipients présents dans les spécialités de cyclopentolate sont l'acide borique, le chlorure de potassium, le chlorure de benzalkonium, l'édétate de sodium, le carbonate de sodium monohydraté et/ou l'acide chlorhydrique et l'eau purifiée.

Le Skiacol® est indiqué pour la mesure de la réfraction ou la dilatation préopératoire pour cataracte, ou pour la réalisation de la photocoagulation laser chez l'enfant de 1 an et plus, et chez l'adulte. Chez le jeune enfant de 1 à 3 ans, une seule instillation est recommandée alors que 2 instillations sont préconisées chez l'enfant de 3 ans ou plus si la mydriase est incomplète. Il doit être utilisé avec précaution chez les enfants atteints de trisomie 21, de lésions cérébrales ou de paralysie spastique, car chez ces enfants, comme chez l'enfant de moins de 1 an, l'absorption systémique de cyclopentolate peut entraîner des troubles du système nerveux central et/ou avoir une toxicité cardiovasculaire et gastro-intestinale. Son utilisation n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en cas d'allaitement.

Les contre-indications à l'utilisation du Skiacol® sont l'administration chez l'enfant de moins de 1 an et en cas de risque d'un glaucome par fermeture de l'angle.

Les principaux effets indésirables du Skiacol® sont neurologiques et psychiatriques, à type d'agitation, d'hyperexcitabilité, de confusion ou de somnolence brutale, d'amnésie rétrograde, de troubles de l'équilibre, de céphalée ou de vertige. Des convulsions ou hallucinations peuvent être observées à doses thérapeutiques. Une rougeur de la face, une tachycardie et une sécheresse buccale, des nausées et des vomissements peuvent aussi être observés. Ces effets indésirables surviennent généralement dans les 20 à 30 minutes qui suivent l'instillation et sont, en général, transitoires, cessant en 4 à 6 heures.

La phényléphrine (fig. 22-4), ou néosynéphrine, appartient à la famille des phényléthylamines. Elle possède des propriétés essentiellement sympathicomimétiques, α-stimulantes, vasoconstrictrices (utilisée comme décongestionnant nasal) et mydriatiques. Sa structure est voisine de celle de l'adrénaline, à la différence près qu'elle ne possède qu'un groupement hydroxyle sur le noyau aromatique.

La phényléphrine (Néosynéphrine®) est disponible en collyres à la concentration de 10 %, 5 % et 2,5 %. Le principe actif, le chlorhydrate de phényléphrine, est un sympathomimétique α qui entraîne une mydriase par action sur le muscle dilatateur de l'iris.

La phényléphrine peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage chez les sportifs.

La présence de thiomersal parmi les excipients peut être responsable de conjonctivite allergique et d'une kératite ponctuée superficielle après instillation du collyre.

La pilocarpine à 1,25 % est commercialisée aux États-Unis (depuis décembre 2021), après approbation de la Food and Drug Administration (FDA), sous le nom de Vuity® (AGN-190584), avec comme indication le traitement de la presbytie de l'adulte. C'est un collyre administré en une goutte par jour utilisant une technologie PhAST permettant un ajustement rapide au pH physiologique du film lacrymal. C'est, à ce jour, le seul médicament approuvé par la FDA dans cette indication. Un dossier a été déposé pour faire évoluer l'AMM américaine pour une administration de ce collyre 2 fois par jour.

Les essais cliniques ont montré que la vision de près n'était améliorée que pour une proportion modeste de presbytes : en moyenne, 22,5 % des patients ont connu une amélioration (gain de 3 lignes d'acuité visuelle) par rapport au placebo [15]. Cette étude a fait l'objet de diverses critiques : les résultats sont peu précis sur la mesure du diamètre pupillaire et l'amélioration de l'acuité visuelle; les conditions de luminosité ont été imparfaitement définies; les évaluations ont été effectuées dans des conditions photopiques (forte luminosité) et mésopiques (luminosité moyenne), ce qui rend les résultats plus favorables au médicament étudié qu'au placebo. De ce point de vue, l'évaluation du collyre à 1,25 % par rapport à un collyre de pilocarpine à 1 %, disponible depuis de nombreuses décennies, aurait été riche d'enseignements. Par ailleurs, ni l'impact du médicament sur la vision nocturne, ni l'impact du rétrécissement de la pupille sur l'acuité de la vision à distance n'ont été évalués. Le collyre de pilocarpine à 1,25 % est bien toléré et son effet dure plusieurs heures. Toutefois, le prix du collyre (80 dollars par mois) semble difficilement compatible avec son usage extensif. Au total, cette approche thérapeutique n'est utile que pour les patients qui souhaitent différer ou suspendre brièvement la « supplémentation dioptrique» de leur accommodation défaillante [16].

Microline®, de la firme Eynovia, est une formulation « microdosée» de pilocarpine dispensée au moyen d'un dispositif Optejet® (projection sur la cornée de microgouttelettes) qui n'administre que 1/5 ^e de la dose habituelle de pilocarpine délivrée par une goutte de collyre, ce qui pourrait éliminer le risque de surdosage du médicament. Cette spécialité est en cours d'essai de phase III.

Il a été montré que la stimulation parasympathique par la pilocarpine générait une contraction spasmodique du muscle ciliaire, modifiant l'épaisseur du cristallin, ce qui contribue à augmenter la profondeur de champ. Cependant, cette amélioration de la vision de près est de nature à diminuer la vision de loin. Or, en associant un AINS à un agoniste parasympathique, l'intensité de la contraction de la pupille et du muscle ciliaire est modérée, ce qui permet au cristallin de changer de forme et de positionnement, sans dégrader les performances de vision à toutes les distances. Cette option a été développée et brevetée par de nombreuses équipes, mais elle a été popularisée sous le nom de « méthode de Giovanna Benozzi» (Buenos Aires, Argentine). La stimulation par la pilocarpine est associée à l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien, le diclofénac [17]. L'équipe de Benozzi a publié une étude rétrospective sur une centaine de patients âgés de 45 à 50 ans, traités pendant 5 ans par un collyre associant pilocarpine 1 % et diclofénac 0,1 %, administré 3 fois par jour. Chez environ 20 % des patients, une douleur à l'instillation était signalée, mais l'abandon du traitement n'a été enregistré que chez un seul patient. Les effets ont été présentés comme très bénéfiques.

Un traitement pharmacologique plus complexe a été décrit en 2017 et les résultats ont été publiés à la suite d'une étude pilote prospective impliquant 14 sujets presbytes âgés de 41 à 55 ans [18]. Il s'agit d'une combinaison pharmacologique de principes actifs « complémentaires», faiblement dosés : pilocarpine 0,247 %, phényléphrine 0,78 %, népafénac 0,023 %, phéniramine 0,034 % (ces trois derniers principes actifs s'opposent au risque de spasme du muscle ciliaire) et naphazoline 0,003 % (qui stimule la libération d'acétylcholine, ce qui renforce l'effet relaxant de la pilocarpine sur la pupille) avec un excipient à base de polyéthylène glycol 0,09 % (pour son effet lubrifiant). Selon la firme Presbyopia Therapies, le choix de cette combinaison est justifié parce qu'elle stimule la contraction du corps ciliaire en maintenant une variation physiologique du diamètre de la pupille, ce qui éviterait une dégradation de la vision nocturne, permettrait une « mise au point» efficace pour la vision de près, et une vision convenable à moyenne et longue distance. Lors des essais préliminaires sur des patients âgés de 46 à 63 ans, l'amélioration de l'acuité visuelle a varié entre 3 et 7 lignes sur l'échelle de Jaeger sans compromettre la vision de loin.

Le contrôle pharmacologique de la presbytie par l'association de carbachol 2,25 % et de brimonidine 0,2 % a fait l'objet d'un essai en 2015 [19] (voir aussi chapitre 18). Il s'agissait d'une étude prospective randomisée en double insu, contrôlée par placebo, portant sur 48 sujets emmétropes et presbytes âgés de 43 à 56 ans. Celle-ci visait à évaluer l'efficacité de cette association administrée une fois par jour pendant 3 mois. Le principe de cette association est fondé d'une part, grâce au carbachol, parasympathomimétique, sur la stimulation parasympathique et l'installation d'un myosis qui accroît la profondeur de champ; et, d'autre part, grâce à la brimonidine, agoniste α-adrénergique, sur la prolongation et la potentialisation des effets du carbachol. En pratique, on observe une amélioration moyenne de l'acuité visuelle de près, non corrigée, de 4 lignes (mesurée sur l'échelle de Jaeger) 1 heure après l'instillation du collyre, et une régression progressive de l'effet à 1 à 2 lignes d'amélioration à la 10 ^e heure, sans aggravation de l'acuité visuelle de loin non corrigée, ni effet secondaire significatif. Une sensation de brûlure est rarement rapportée; des maux de tête ont été signalés chez 10 % des sujets; et, temporairement, une vision plus difficile en basse luminosité a été rapportée pendant les deux premières semaines. Ces résultats ont majoritairement permis l'abandon des lunettes de correction de la presbytie.

Le PRX-100® (Presbyopia Therapies) a été développé pour induire un myosis pupillaire réversible qui devrait améliorer la vision de près grâce à une profondeur de champ accrue. L'acéclidine, utilisée dans le traitement du glaucome, a, dans le cadre de la presbytie, un début d'action à la 30 ^e minute qui dure environ 4 heures (voir aussi chapitre 18). Le collyre doit être utilisé dans les deux yeux.