Un anesthésique local administré par voie topique est dissous dans le film lacrymal à hauteur du contenu du lac lacrymal, l'excédent étant éliminé par trop-plein. Chez l'homme, le lac lacrymal contient 7 à 10 μl et peut aller jusqu'à 25 à 30 μl avant écoulement par trop-plein. Puisque le volume d'une goutte représente 50 μl, l'administration simultanée de deux gouttes ne présente pas d'intérêt, puisque le lac lacrymal est comblé dès la première goutte. La quantité d'anesthésique local absorbée par la cornée et la conjonctive dépend de sa capacité de diffuser au sein de ces tissus et du temps passé dans le cul-de-sac lacrymal (qui varie selon le drainage par les voies lacrymales, l'affinité aux protéines et la métabolisation par les enzymes contenues dans les larmes). La cornée représente une barrière trilaminaire dont chaque couche possède des affinités variables aux différents degrés d'ionisation des anesthésiques locaux. L'épithélium cornéen laisse passer facilement les agents anesthésiques liposolubles et freine la forme ionisée. Pour faciliter le passage de cette première barrière, il est possible d'ajouter à la préparation des conservateurs altérant l'épithélium, d'autant plus efficaces lors de sécheresse oculaire, ou, au contraire, de fixer le pH de la solution, au moyen d'un « tampon», de façon à ce que le ratio des formes ionisées et non ionisées soit favorable. La diffusion au sein du stroma est ensuite favorisée par le caractère hydrophobe de la molécule, et enfin l'endothélium bloque la diffusion des molécules de haut poids moléculaire. Cela explique la nécessité pour les anesthésiques locaux topiques de posséder des propriétés amphiphiles.

La diffusion par voie topique se fait de deux manières : une partie est drainée par les voies d'évacuation de l'appareil lacrymal pour être ensuite majoritairement absorbée au niveau de la muqueuse nasale et passer dans la circulation générale. L'autre partie diffuse passivement à travers la cornée, la sclère et la conjonctive, et sa force de diffusion dépend du gradient de concentration entre le film lacrymal précornéen et l'épithélium. Cette force de diffusion est directement proportionnelle à la concentration en anesthésique dans le film lacrymal (fig. 24-1). La durée d'action d'un anesthésique topique étant proportionnelle au temps de liaison avec ses récepteurs neuronaux, elle dépend de la structure chimique de la molécule, de la quantité administrée et de la balance entre l'absorption et l'élimination. La vitesse de diffusion des anesthésiques injectables au sein des tissus est fonction de la vasomotricité locale, des propriétés de la molécule et de sa concentration. Cette dernière dépend de la quantité injectée, des caractéristiques physicochimiques de la substance, du site d'injection et de l'adjonction ou non de vasoconstricteur. L'administration topique d'une goutte de chlorhydrate d'oxybuprocaïne 0,4 % induit une anesthésie locale dans un délai inférieur à une minute. L'anesthésie de la cornée atteint un pic d'action autour de la 15 ^e minute après administration avant de décroître en intensité durant les 45 minutes suivantes. Par ailleurs, l'anesthésie se prolonge entre 20 et 60 minutes en fonction des individus. Que la voie d'administration soit topique ou injectable, les anesthésiques locaux sont progressivement drainés du site d'administration vers la circulation générale. Par cette voie, ils ne subissent pas de premier passage hépatique. Une fois dans la circulation générale, une fraction d'anesthésique se lie aux protéines plasmatiques et une autre fraction reste libre, à l'origine du risque de toxicité systémique favorisée par l'acidose, l'hypercapnie, l'insuffisance hépatocellulaire et la dénutrition. Concernant l'utilisation du gel de lidocaïne, plus le gel est laissé en place longtemps, plus la concentration intracamérulaire en lidocaïne augmente. Cependant, cette concentration intracamérulaire n'est pas corrélée au niveau d'anesthésie obtenu. Un temps d'application supérieur à 10 minutes n'améliore pas la qualité de l'anesthésie peropératoire [1].

Les amino-esters subissent une hydrolyse par des estérases plasmatiques et tissulaires, dont certaines sont présentes au sein des tissus de l'œil. Les amino-amides, en revanche, sont métabolisés uniquement dans le foie, par des réactions de conjugaison faisant intervenir les enzymes de la famille du cytochrome P450. La coupure de la liaison amide est plus lente pour les dérivés PPX, et cela est d'autant plus marqué que la chaîne alkyl portée par le cycle pipéridine est longue (1 carbone pour la mépivacaïne, 3 carbones pour la ropivacaïne et 4 carbones pour la bupivacaïne). Une faible part des anesthésiques locaux administrés est éliminée sous forme active par voie urinaire. Chez l'homme, on estime que cette clairance urinaire représente moins de 2 % de la quantité administrée pour la lidocaïne, 5 % pour la bupivacaïne et plus de 10 % pour la mépivacaïne. Les métabolites sont tous éliminés par voie urinaire.

Le temps de demi-vie plasmatique est variable en fonction de l'anesthésique local. Cette donnée n'informe pas sur la durée d'action de l'anesthésie locale, mais permet d'évaluer le risque d'accumulation lorsqu'on souhaite renouveler l'administration. Les amino-amides nécessitant une métabolisation hépatique, leur demi-vie plasmatique est globalement plus élevée que celle des amino-esters (tableau 24-2).

Les avis sur l'influence des anesthésiques locaux sur la cicatrisation tissulaire ne sont pas unanimes. L'infiltration de lévobupivacaïne le long d'une incision cutanée favoriserait la cicatrisation tissulaire sur des modèles animaux [2]. D'autres études mettent en évidence l'absence d'influence des anesthésiques locaux sur la cicatrisation [3]. La lidocaïne et la bupivacaïne inhibent la prolifération des cellules souches mésenchymateuses in vitro [4] et réduisent la production de collagène avec un effet pro-inflammatoire sur le modèle animal [5], induisant un potentiel retard de cicatrisation. Les anesthésiques locaux pourraient altérer la cicatrisation cornéenne [6].

Les anesthésiques locaux possèdent une activité antibactérienne et antifongique in vitro aux concentrations habituelles (bupivacaïne de 0,125 % à 0,75 %, lidocaïne de 1 % à 5 %). Celle-ci augmente avec la concentration en anesthésique, le temps d'exposition et la température. Elle varie aussi en fonction de la molécule anesthésique, avec une activité supérieure de la bupivacaïne et de la lidocaïne à celle de la ropivacaïne. L'activité antibactérienne ne semble en revanche pas équivalente pour tous les anesthésiques locaux. L'activité antimicrobienne des anesthésiques locaux topiques a été analysée sur les souches bactériennes les plus couramment isolées lors d'un ulcère cornéen [7] (tableau 24-3). Une modification de la perméabilité membranaire des micro-organismes responsable de la lyse cellulaire pourrait expliquer cette propriété antibactérienne.

Chaque anesthésique local possède une constante de dissociation propre (Ka) déterminant la proportion de molécules sous forme ionisée (BH ⁺) et non ionisée (B) dans une solution de pH donné. Le pKa des anesthésiques locaux varie de 7,7 pour la mépivacaïne à 8,9 pour la procaïne. Lorsque la solution anesthésique est administrée, son pH s'équilibre rapidement avec celui du milieu extracellulaire. Or, le pH physiologique plasmatique et lacrymal est en moyenne de 7,4; la forme ionisée (BH ⁺) est donc majoritaire. Pour un anesthésique donné, lorsque le pH du milieu diminue, la proportion de molécules sous forme neutre (B) diminue. C'est pourquoi l'anesthésie locale est moins efficace en contexte inflammatoire ou infectieux, responsable d'une acidification du milieu local.

La bonne liposolubilité d'un agent anesthésique diminue son délai d'action. En effet, plus la molécule est lipophile, plus son passage à travers la membrane plasmatique de la cellule nerveuse est facile et, par là même, son accès au site de fixation sur les canaux sodiques « voltage-dépendants». De plus, pour les médicaments administrés sous forme de collyre, la liposolubilité facilite aussi le passage de l'épithélium cornéen. Par ailleurs, plus la molécule est hydrophobe, plus sa diffusion est grande et son élimination faible, ce qui signifie une augmentation de la puissance et de la durée d'action de l'anesthésique.

Un agent anesthésique possédant une haute affinité pour la protéine intracellulaire des canaux sodiques possède une durée d'action prolongée. Les amino-amides sont fortement liés aux protéines grâce à leur liposolubilité marquée, ce qui leur confère une durée d'action plus longue que les amino-esters, qui possèdent les caractéristiques inverses. Au sein de la famille des amino-esters, on peut citer la tétracaïne qui possède une force de liaison 13 fois supérieure à celle de la procaïne et ainsi une durée d'action 3 à 7 fois plus longue.

La majorité des anesthésiques locaux induisent une vasodilatation locale qui présente trois inconvénients : premièrement, elle favorise la diffusion du produit hors du site d'administration et, par conséquent, la baisse de concentration locale, ce qui diminue l'efficacité; deuxièmement, elle entraîne une diffusion plus rapide de l'anesthésique local vers la circulation générale, majorant le risque de toxicité; enfin, elle favorise un potentiel saignement susceptible de gêner l'opérateur.

L'injection accidentelle d'anesthésique local dans un muscle oculomoteur peut être responsable d'une parésie oculomotrice avec diplopie. Cette myotoxicité est réversible d'autant plus rapidement que la demi-vie d'élimination du produit est courte. De très rares cas de parésie permanente ont été décrits avec la bupivacaïne [8]. Le mécanisme à l'origine de cette toxicité impliquerait une altération du métabolisme énergétique mitochondrial et la perturbation de l'homéostasie calcique musculaire. L'injection péribulbaire d'anesthésique local est susceptible de modifier la pression intraoculaire (PIO) et le flux sanguin oculaire pulsatile. L'augmentation de la PIO suite à une anesthésie injectable péribulbaire, rétrobulbaire ou sous-conjonctivale peut être significative, mais elle est transitoire et spontanément résolutive. On peut observer une diminution significative du flux sanguin oculaire pulsatile, à l'exception de l'administration d'anesthésique local par voie sous-conjonctivale [9]. Ces variations hémodynamiques seraient secondaires à la compression de la vascularisation péribulbaire et rétrobulbaire par effet volume. Les propriétés vasomotrices intrinsèques des anesthésiques locaux semblent également être impliquées [10]. À concentration équivalente, la ropivacaïne entraîne une baisse plus importante du flux sanguin pulsatile que la bupivacaïne dont les propriétés vasoconstrictrices sont inférieures à celles de la ropivacaïne.

Des cas de kératite toxique ont été décrits par dégradation des desmosomes et du cytosquelette inhibant la migration épithéliale [4]. Il s'agit de kératite punctiforme avec ulcérations superficielles chroniques pouvant se compliquer d'une kératite infectieuse secondaire. Par ailleurs, les anesthésiques locaux peuvent retarder la cicatrisation de lésions cornéennes préexistantes. La proparacaïne induit une déstabilisation du film lacrymal précornéen. On observe l'apparition d'œdème cornéen stromal, de plis de la membrane de Descemet, d'anneau immunitaire de Wessely (dépôts de complexes immuns au sein du stroma) et la destruction de cellules endothéliales. Enfin, les anesthésiques locaux peuvent induire une réaction d'hypersensibilité locale, en particulier les amino-esters.