25.1. Agents photosensibilisants pour le traitement des pathologies cornéennes
D. Touboul
Définition
Un agent photosensibilisant utilisé à des fins thérapeutiques peut se définir comme un chromophore capable d'interagir avec la lumière pour induire ou catalyser une réaction chimique aboutissant à un effet thérapeutique.
Mécanisme d'action
Les molécules candidates sont des chromophores qui, par nature, présentent un radical capable de capter l'énergie d'un photon pour passer d'un état atomique basal à un état atomique excité. L'état excité, restant instable et réactif, induit une désexcitation plus ou moins immédiate, appelée fluorescence ou phosphorescence, durant laquelle l'énergie photonique est restituée par l'émission d'un photon de moindre énergie qui peut, également, interagir avec d'autres molécules de l'environnement immédiat. Le comportement d'un chromophore est caractérisé par un spectre d'absorption et d'émission. L'émission est toujours décalée vers les plus grandes longueurs d'ondes.
La désexcitation du chromophore induit une luminescence, mais parfois également un état intermédiaire dit de « triplet» dont l'interaction avec le dioxygène aboutit à des espèces réactives de l'oxygène ( reactive oxygen species [ROS]) comme l'oxygène singulet, qui entraîne l'oxydation des protéines, lipides et acide nucléique. La session d'électrons par le chromophore à l'état de triplet permet aussi la formation de radicaux libres dans l'environnement immédiat. Ils participent alors à des réactions d'oxydoréduction et sont capables d'entraîner des liaisons covalentes ou pontages moléculaires ( cross-linking ). L'ensemble de ces réactions sont à l'origine de l'effet dit photosensibilisant. Le terme de photothérapie dynamique (PDT) est souvent utilisé lorsque l'interaction peut se prolonger dans le temps [1].
L'exemple de chromophore le plus connu en ophtalmologie est la fluorescéine, dont le spectre d'absorption se situe dans le bleu et le violet, et dont le spectre de réémission se situe dans le vert. Ce chromophore n'est pas photosensibilisant car il ne permet que la visualisation des molécules en affinité avec lui (c'est un colorant), telles que le collagène cornéen; il ne catalyse pas de réaction chimique particulière. En revanche, certains chromophores sont également photosensibilisants car ils ont la capacité d'induire des réactions chimiques et la libération de radicaux libres hyperactifs pouvant interagir avec leur environnement immédiat. Ces molécules photosensiblisantes sont également en partie dépendantes de la concentration locale en oxygène qui peut capter les électrons instables de la molécule photosensibilisée, libérant un dioxygène activé très réactif dans le milieu (oxygène singulet). Cette voie est observable par une émission de lumière infrarouge au lieu de la désexcitation de l'oxygène singulet. Il existe aussi une voie « anaérobie», sans intervention de l'oxygène, qui consiste à interagir avec des radicaux donneurs d'électrons (les groupes aminés par exemple) présents dans le milieu hébergeant la réaction. Enfin, on dit que les molécules photosensibilisantes subissent un « blanchiment» progressif lors de la réaction, dépendant de la biodisponibilité de la lumière et de la molécule au site d'interaction [2].
Molécules photosensibilisantes pour la cornée
Les molécules concernées par leurs propriétés photosensibilisantes en ophtalmologie sont peu nombreuses et essentiellement représentées par des composés aromatiques polycycliques. La riboflavine (vitamine B 2 , orange et hydrosoluble), le rose Bengale (colorant vital dérivé de la fluorescéine, rose et hydrosoluble), la vertéporfine (commercialisée sous de nom de Visudyne®) et la taurine hydrosoluble sont utilisés dans divers domaines de la médecine pour le pontage du collagène, la lutte contre les micro-organismes et l'occlusion sélective des néovaisseaux.
Les modalités d'administration diffèrent en fonction de la cible dans la cornée. Les agents de photoréticulation ou les anti-infectieux sont administrés par voie locale soit après ablation de l'épithélium, soit par voie transépithéliale. Pour la PDT des néovaisseaux cornéens, l'administration se fait par voie intraveineuse. Dans tous les cas, il existe une séquence temporelle associant un temps de diffusion, puis un temps d'excitation à l'aide d'une lampe flash ou d'une lumière monochromatique peu focalisée (fig. 25-1
Fig. 25-1Exemples de sources lumineuses utilisées pour obtenir un effet photosensibilisant en pratique clinique.Lampe UV-A 375 nm (Horus pharma®) pour le cross-linking (CXL; à droite); laser IR 689 nm (Quantel®) pour la photothérapie dynamique (à gauche).
Source : fabricants.
), de longueur d'onde optimisée sur le pic d'absorption du chromophore.
Fig. 25-2Illustration montrant la fluorescence en vert de la riboflavine excitée par les UV-A pendant une procédure de cross-linking (CXL).Le patient perçoit une lumière bleutée qui correspond à la fluorescence des couches de collagène les plus profondes.
Source : Centre national de référence du kératocône, CHU de Bordeaux.
illustre la fluorescence observée lors d'un cross-linking cornéen réalisé avec la riboflavine. Le tableau 25-1
Tableau 25-1
Formules moléculaires et propriétés photochimiques des principaux photosensibilisants utilisés en thérapie des pathologies cornéennes.
Tableau 25-1Formules moléculaires et propriétés photochimiques des principaux photosensibilisants utilisés en thérapie des pathologies cornéennes.Tableau 25-1
Photosensibilisants
Formules moléculaires
Longueurs d'ondes d'excitation
Longueurs d'ondes d'émission
Riboflavine
375 nm (UV-A)
525 nm (vert)
Rose Bengale
532 nm
575 nm (orangé)
Taurine hydrosoluble
755 nm
Infrarouge (invisible)
Vertéporfine
650 nm
Infrarouge (invisible)
résume les principales propriétés physicochimiques des photosensibilisants évoqués.
Le délai entre l'imprégnation et l'exposition à la lumière est capital. La biodisponibilité de la molécule photoréactive et de l'oxygène au niveau de la cible est également importante. La perméabilité épithéliale et l'adjonction de macromolécules de dextran permettent d'ajuster les conditions d'imprégnation.
Enfin, le seuil de toxicité de la réaction et le l'irradiation ne doit pas être dépassé. L'irradiance choisie (puissance par unité de surface) doit être compatible avec la protection des structures sous-jacentes comme le cristallin, l'iris et la rétine. Le phénomène de blanchiment doit être pris en compte pour la sécurité de l'irradiation. En particulier, l'endothélium cornéen et les cellules souches limbiques doivent être protégés à l'égard de l'effet cytotoxique des UV-A. Pour les produits injectés en intraveineux, le risque de photosensibilisation cutanée et rétinienne impose des règles strictes de protection oculaire et cutanée post-injection [3].
Applications en ophtalmologie
Les indications thérapeutiques pour la cornée sont les suivantes :
photoréticulation du collagène cornéen ou corneal collagen cross-linking (CXL) pour les ectasies cornéennes;
traitement adjuvant des infections cornéennes;
photo-occlusion des néovaisseaux cornéens.
En pratique, le CXL pour ectasie cornéenne évolutive est de loin la procédure la plus pratiquée. Elle consiste à stabiliser le kératocône du sujet jeune (15 à 25 ans), l'ectasie post-laser Excimer et la dégénérescence marginale pellucide [4-5-6]. La riboflavine 1 % est la molécule actuellement dominante pour le CXL. Cependant, certains se tournent vers le rose Bengale (RB), peut-être en association avec la riboflavine pour optimiser la réaction de pontage du collagène. Une toxicité réduite du RB serait de nature à concurrencer l'usage répandu de la riboflavine, mais des études sont nécessaires pour en apporter la démonstration [7 , 8]. La taurine hydrosoluble, excitable par les infrarouges (IR), a également été proposée pour limiter la toxicité des UV-A sur l'endothélium [9].
La libération de radicaux libres hyperactifs produit la formation de liaisons covalentes entre les molécules de collagène ou avec les protéoglycanes, à l'origine des effets bénéfiques pour le kératocône, mais ce stress oxydant induit aussi une apoptose de proximité qui entraîne un renouvellement de la population des kératocytes et des nerfs cornéens superficiels sur une période de 6 à 12 mois. Un des effets bénéfiques de ces radicaux libres est aussi de détruire certains agents pathogènes bactériens, mycotiques ou amibiens, tout en limitant la collagénolyse induite par l'inflammation. Les procédures PACK-CXL ( photoactivated chromophore for keratitis – cross-linking ) ont ainsi été développées ces dernières années. La difficulté pour les infections est d'adapter l'irradiance, au cas par cas, à la biodisponibilité de l'agent photosensibilisant et à la volumétrie de l'infection. Alors que l'indication du CXL est à présent bien codifiée pour les ectasies, celle du PACK-CXL reste controversée [10-11-12].
Enfin, concernant la lutte contre les néovaisseaux cornéens par PDT, l'indication reste marginale et hors autorisation de mise sur le marché (AMM) en France. Son efficacité est limitée à des territoires cornéens peu étendus et plutôt superficiels. Typiquement, il s'agit de pathologies herpétiques récidivantes et résistantes aux autres approches, ou de kératopathies lipidiques issues d'un tronc vasculaire bien individualisable. Son intérêt pour la cornée reste également controversé [13].
Conclusion
Les agents photosensibilisants sont des outils thérapeutiques en plein essor pour les pathologies cornéennes. Ils peuvent contribuer à lutter contre les agressions mécaniques, infectieuses et les proliférations vasculaires de manière mini-invasive. Ils sont ainsi capables de limiter le recours à des gestes chirurgicaux ou bien peuvent en devenir les adjuvants synergiques.
25.2. Vertéporfine (Visudyne®) pour photothérapie du segment postérieur
C. Favard
La vertéporfine est un agent photosensibilisant mis au point pour traiter par photothérapie dynamique (PDT) au laser les néovaisseaux choroïdiens de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) dans le but de les occlure.
La vertéporfine est un agent photosensibilisant mis au point pour traiter par photothérapie dynamique (PDT) au laser les néovaisseaux choroïdiens de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) dans le but de les occlure.
) est une chlorine hydrophobe et un photosensibilisateur de 2 e génération avec un pic d'absorption à 689 nm [14]. Son principal composé actif est un dérivé monoacide de la benzoporphyrine (BPD-MA) qui est un mélange de deux stéréo-isomères, le BPD-MAC et le BPD-MAD, d'activité équivalente avec pic d'absorption dans l'infrarouge à 710 nm.
La vertéporfine est inactive et donc non toxique pour les tissus si elle n'est pas photo-activée.
Mode d'action
Sous irradiation par laser infrarouge (689 nm), la vertéporfine photo-activée libère un radical d'oxygène singulet hautement réactif. Ce radical toxique, de très courte durée d'action, interagit avec les molécules des membranes cellulaires, l'ADN, les protéines et les mitochondries en entraînant des altérations des structures du tissu environnant dans un rayon de 15 μm [15 , 16]. Les altérations induites par l'oxygène singulet entraînent la mort cellulaire par nécrose ou apoptose (fig. 25-4
Fig. 25-4Spectre d'absorption de la vertéporfine.
).
Pour optimiser la biodisponibilité de la vertéporfine dans les cellules, la molécule a été formulée dans des liposomes. Après perfusion intraveineuse, la formulation liposomale se lie aux lipoprotéines de faible densité (LDL) du sang circulant, qui se lient ensuite aux récepteurs aux LDL des cellules endothéliales vasculaires et des cellules de l'épithélium pigmentaire [17] qui internalisent enfin la vertéporfine [18]. Les récepteurs aux LDL fixant les liposomes avec la vertéporfine sont d'autant plus nombreux que les cellules endothéliales sont en cours de multiplication, comme dans les néovaisseaux, expliquant une action plus sélective de la PDT au niveau des néovaisseaux par rapport aux vaisseaux normaux [19]. Après perfusion de vertéporfine liée aux liposomes, l'exposition du tissu néovascularisé à un rayonnement laser de 689 nm permet successivement l'activation de la vertéporfine, la libération des singulets et l'altération des cellules endothéliales néovasculaires, l'agrégation plaquettaire et la formation d'un thrombus provoquant l'occlusion des néovaisseaux [20]. La formulation liposomale est aussi largement et rapidement internalisée par les cellules de l'épithélium pigmentaire [21].
Effets cliniques
Dans le modèle des néovaisseaux induits par laser dans la rétine du singe, la perfusion de vertéporfine puis leur exposition à un traitement par laser infrarouge permettent leur occlusion et aboutissent à une cicatrice fibreuse avec absence de diffusion de la fluorescéine [14 , 20]. Les études précliniques ont ainsi déterminé le temps de perfusion optimal et le délai d'application du traitement laser pour obtenir un effet optimal de la PDT sur les néovaisseaux sans altérer les tissus adjacents. Cependant, la vertéporfine diffuse également à partir des néovaisseaux et des vaisseaux choroïdiens, et peut se fixer au niveau de l'épithélium pigmentaire; elle peut induire des lésions de ces structures dose-dépendantes, avec risque d'ischémie choroïdienne en cas de traitements multiples ou rapprochés. En revanche, la PDT n'induit pas d'atteinte de la rétine neurosensorielle sus-jacente au niveau des zones traitées par le laser.
Pendant une semaine après traitement PDT, une augmentation de la sécrétion de VEGF par l'épithélium pigmentaire est observée, associée à un œdème choroïdien, et du liquide sous-rétinien par rupture de la barrière hématorétinienne externe peut être observé. Le VEGF sécrété favorise la revascularisation et l'extension des néovaisseaux précédemment traités [22].
Posologie et pharmacocinétique
Après 10 minutes de perfusion intraveineuse de 6 mg/m 2 de surface corporelle, la concentration maximale de vertéporfine est de 1,5 μg/ml dont 10 % de vertéporfine liée aux cellules sanguines, 90 % liée aux lipoprotéines et 6 % liée à l'albumine. La demi-vie plasmatique est de 6 heures et son élimination complète est obtenue au bout de 48 heures. L'élimination de la vertéporfine perfusée est essentiellement hépatique, à 90 % par voie biliaire et moins de 1 % est éliminé par voie urinaire.
Mode d'administration
En pratique, la perfusion de vertéporfine est réalisée avec un flacon de poudre de Visudyne® de 15 mg dilués avec 7 ml d'eau stérile pour préparation injectable, soit 2 mg/ml de Visudyne® en solution. La dose de Visudyne® correspondant à 6 mg/m 2 de surface corporelle (selon les abaques fournies) est prélevée et diluée dans du glucosé à 5 % (pas de solution saline qui fait précipiter le produit) pour obtenir un volume final de 30 ml. La perfusion dans une grosse veine du bras est ensuite effectuée en 10 minutes à la seringue électrique et surveillée constamment. En effet, l'extravasation de la vertéporfine (de coloration verte) entraîne une nécrose cutanée qu'il faut prévenir en arrêtant immédiatement la perfusion et en appliquant de la glace sur la zone de diffusion sous-cutanée. Il faut également éviter le contact du produit avec la peau et les yeux.
Réalisation du traitement par laser PDT
Le traitement par laser PDT est effectué au moyen d'un laser diode de longueur d'onde 690 nm, non thermique, appliqué de façon optimale 15 minutes après le début de la perfusion de vertéporfine. Ce délai correspond à la fixation maximale de la vertéporfine par les cellules endothéliales vasculaires; un délai plus long entraîne une fixation moins sélective du produit par les cellules environnantes. Le laser est appliqué grâce à une lentille contact spécifique (traitement spécial du verre) durant 83 secondes à une dose lumineuse de 50 J/cm 2 et avec une intensité lumineuse de 600 mW/cm 2 .
Un traitement laser PDT demi-dose ou fluence peut être obtenu soit en diminuant de moitié la dose perfusée (3 mg/m 2), soit en diminuant de moitié la dose (25 MJ/cm 2) et l'intensité lumineuse (600 mW/cm 2), soit en divisant par deux le temps d'exposition (41 secondes). Après arrêt de la perfusion, le patient est conduit devant le laser PDT pour traiter 5 minutes après l'arrêt de la perfusion. Le diamètre du spot du traitement laser est calculé en mesurant le diamètre des néovaisseaux sur l'angiographie et en ajoutant 1000 μm, en respectant la distance de 200 μm de la papille (risque de brûlure des fibres nerveuses). Si deux traitements laser sont à effectuer (deux lésions ou œil adelphe), il faut réaliser le deuxième traitement immédiatement après le premier car, passé 20 minutes après le début de la perfusion, le traitement laser PDT risque de ne plus être efficace. Durant les 48 heures après traitement PDT, le patient doit porter des lunettes de haute protection solaire spéciales, avec port permanent lorsqu'il est exposé à la lumière et en cas d'exposition solaire; la protection cutanée par vêtements et chapeau est également recommandée.
Les patients doivent être réévalués ensuite et il ne faut pas envisager de retraitement PDT avant 3 mois.
Contre-indications
Le traitement par vertéporfine est contre-indiqué en cas de porphyrie, d'insuffisance hépatique grave, d'hypersensibilité à la vertéporfine ou ses excipients, et chez la femme enceinte.
La vertéporfine doit être utilisée avec précaution en cas d'insuffisance hépatique modérée, d'obstruction des voies biliaires, d'insuffisance cardiaque, ou d'hypertension artérielle non contrôlée. L'utilisation pédiatrique n'a pas été étudiée.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'homme.
Autres agents photosensibilisants
Il est possible que l'utilisation simultanée d'autres médicaments photosensibilisants (tétracyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfonylurées, médicaments hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques et griséofulvine) puisse augmenter le risque de réaction de photosensibilisation.
Agents augmentant l'absorption de la vertéporfine dans l'endothélium vasculaire
Des agents tels que les inhibiteurs calciques, la polymixine B et la radiothérapie sont connus pour altérer l'endothélium vasculaire. Sur la base de données théoriques, et malgré le manque de preuve clinique, ces agents pourraient provoquer une augmentation de l'absorption tissulaire de la vertéporfine lors d'une administration concomitante.
Capteurs de radicaux libres
Bien qu'il n'existe pas de preuve clinique, les données théoriques suggèrent que les antioxydants (par exemple le bêta-carotène) ou les médicaments qui piègent les radicaux libres (par exemple le diméthylsulfoxide [DMSO]), le formiate, le mannitol ou l'alcool) sont susceptibles de piéger les espèces réactives de l'oxygène générées par la vertéporfine, provoquant une diminution de l'activité de la vertéporfine.
Médicaments qui antagonisent l'occlusion des vaisseaux sanguins
Il est en théorie possible que des agents comme les vasodilatateurs et ceux diminuant la coagulation et l'agrégation plaquettaire (par exemple les inhibiteurs du thromboxane A2) puissent antagoniser l'action de la vertéporfine.
Effets secondaires
Les effets secondaires sont les suivants :
affections du système immunitaire : hypersensibilité;
troubles du métabolisme et de la nutrition – fréquents : hypercholestérolémie;
affections du système nerveux :
peu fréquent : hyperesthésie;
fréquence indéterminée : réactions vasovagales;
très rares crises d'épilepsie.
affections oculaires :
fréquents : perte sévère de l'acuité visuelle, déficiences visuelles, telles que diminution de l'acuité visuelle, vision trouble, vision brouillée ou photopsie, altérations du champ visuel, telles que scotomes; halos gris ou noirs et taches noires;
peu fréquents; décollement rétinien (non rhegmatogène), hémorragie sous-rétinienne ou rétinienne, hémorragie du vitré;
rares : non-perfusion des vaisseaux rétiniens ou choroïdiens;
affection de la peau et du tissu sous-cutané – fréquent : réactions de photosensibilisation;
troubles généraux et anomalies au site d'administration :
fréquents : douleur au site d'injection, œdème au site d'injection, inflammation au site d'injection;
extravasation au site d'injection, asthénie;
peu fréquents : hypersensibilité au site d'injection, hémorragie au site d'injection, modification de la coloration cutanée au site d'injection, pyrexie, douleur;
fréquence indéterminée : formation de vésicules au site d'injection.
lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
fréquents : douleur liée à la perfusion, principalement au niveau des lombaires, pouvant être liée aux liposomes;
fréquence indéterminée : douleur thoracique liée à la perfusion.
Indications
Traitements des néovaisseaux de la DMLA et de la myopie forte
La PDT avec la vertéporfine a été le premier traitement efficace des néovaisseaux choroïdiens de la DMLA. L'étude TAP a montré respectivement à 1 an [23] et à 2 ans [24], l'efficacité de la PDT pour traiter les néovaisseaux pré-épithéliaux ou à prédominance visible, la PDT permettant une baisse de l'acuité visuelle de 3 lignes ou plus dans 33 % et 41 % des cas contre 61 % et 69 % des cas du groupe placebo (p < 0,001) à 1 an et 2 ans, et un gain d'acuité visuelle de 3 lignes ou plus dans 6 % et 9 % des cas traités contre 2 % et 4 % du groupe placebo. En revanche, la PDT n'a pas apporté de bénéfice visuel respectivement à 1 an (p < 0,85) et 2 ans (p < 0,58) dans le traitement des néovaisseaux sous-épithéliaux occultes avec une baisse de l'acuité visuelle de 3 lignes ou plus dans 44 % et 52 % des cas traités par PDT contre 45 % et 56 % du groupe placebo.
À partir de 2007, la PDT a été reléguée au second plan dans le traitement des néovaisseaux de la DMLA car les anti-VEGF ont fait la preuve de leur supériorité. Pour les néovaisseaux sous-épithéliaux ou occultes purs ou prépondérants, l'étude MARINA [25] a montré à 1 an que les injections intravitréennes (IVT) de ranibizumab permettent de maintenir ou d'améliorer l'acuité visuelle (perte de moins de 3 lignes d'acuité dans 95 % des yeux contre seulement 62 % des yeux témoins; p = 0,0001). Pour les néovaisseaux à prédominance pré-épithéliale ou classique, l'étude ANCHOR [26] a montré à 1 an que 96 % des yeux traités par IVT de 0,5 mg de ranibizumab perdaient moins de 3 lignes d'acuité contre 64 % seulement des cas traités par PDT. Dans le groupe traité par IVT de 0,5 mg de ranibizumab, un gain de 3 lignes ou plus a été observé dans 40 % des cas avec gain moyen de +11 lettres contre seulement 5,6 % de gain de 3 lignes ou plus pour les cas traités par PDT qui ont perdu en moyenne –9 lettres (p < 0,001).
La PDT étant nettement moins efficace que les anti-VEGF pour traiter les néovaisseaux de la DMLA, elle est actuellement un traitement complémentaire des néovaisseaux de la DMLA résistant au traitement par IVT anti-VEGF, essentiellement les néovaisseaux de la vasculopathie polypoïdale.
Traitement des néovaisseaux de la vasculopathie polypoïdale
L'efficacité relative de la PDT pour traiter la vasculopathie polypoïdale et occlure les polypes a été démontrée dans différentes études. L'étude EVEREST I [27] a montré à 6 mois que la PDT associée aux IVT de ranibizumab par rapport au traitement par PDT seule et par IVT de ranibizumab seul améliore plus l'acuité visuelle avec un gain en lettres ETDRS de +10,9 ± 10,9 (PDT vertéporfine + ranibizumab), +7,5 ± 10,6 (PDT vertéporfine) et +9,2 ± 12,4 (ranibizumab) et permet une meilleure régression des polypes (77,8 % et 71,4 % versus 28,6 %; P < 0,01). À 2 ans, l'étude EVEREST II [28] montre dans le groupe traité par PDT + ranibizumab par rapport au groupe traité par ranibizumab seul un gain d'acuité visuelle de + 9,6 lettres versus 5,5 lettres (P = 0,005), et une régression complète des polypes obtenue dans 56,6 % versus 26,7 % (P < 0,001) avec un moindre nombre d'IVT de ranibizumab (6 versus 12). Cependant, l'étude PLANET [29] comparant au Japon un groupe traité par injection IVT d'aflibercept (AFL) seul et un groupe traité par IVT d'AFL + PDT a montré à 5 ans : un gain d'acuité visuelle identique 9,7 (IVT-AFL) versus + 9,5 lettres (IVT-AFL + PDT), une réduction identique de l'exsudation et une occlusion complète de polypes dans 25,0 % (IVT-AFL) versus 37,9 % (IVT-AFL + rPDT) des cas, et une régression des polypes dans 84,1 % (IVT-AFL) versus 88,4 % (IVT-AFL + rPDT) des cas avec entre la 52 e et la 96 e semaine un nombre identique d'injections, soit 4,6 (IVT-AFL) versus 4,5 (IVT-AFL + rPDT). L'efficacité de l'AFL permet ainsi de se passer de la PDT dans 83 % des cas de vasculopathies polypoïdales traitées.
Traitements des néovaisseaux de la myopie forte
La PDT a aussi montré une efficacité à 1 an dans la VIP study [30], permettant, dans 72 % des cas traités versus 44 % des cas du groupe placebo, une perte de 8 lettres ou moins (P < 0,01). À 2 ans, 36 % des cas traités par PDT versus 51 % des témoins ont perdu 8 lettres ou plus (P = 0,11) et une amélioration de 3 lignes ou plus d'acuité chez 12 % des cas traités par PDT et dans aucun cas placebo [31]. Cependant, l'étude RADIANCE [32] a montré à 3 mois la supériorité des anti-VEGF pour le traitement des néovaisseaux myopiques; les injections IVT de ranibizumab permettaient un gain d'acuité visuelle de 10,5 lettres contre seulement 2,2 lettres chez les patients traités par PDT (p < 0,0001).
En effet, la PDT entraîne chez les myopes forts, après 2 ans, une atrophie choriorétinienne responsable d'une baisse d'acuité visuelle jusque dans 83 % des cas à 5 ans [33]. La PDT est donc actuellement abandonnée pour traiter les néovaisseaux de la myopie forte qui doivent être traités par injections IVT d'anti-VEGF.
Indications actuelles de la PDT
Les recommandations actuelles de la Haute autorité de santé (HAS; 17 février 2016) sont que, dès que le diagnostic de DMLA exsudative avec néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire est posé, il faut instaurer le plus précocement possible (< 10 jours) un traitement par anti-VEGF par voie intravitréenne, quel que soit le niveau d'acuité visuelle initial.
La PDT utilisant la vertéporfine (Visudyne®) peut être utilisée en deuxième intention :
en cas de contre-indications aux anti-VEGF (événements thrombo-emboliques artériels récents, incluant accident cérébrovasculaire et infarctus du myocarde par exemple);
en cas de non-réponse à un traitement anti-VEGF répété;
et dans certaines formes cliniques de DMLA en combinaison avec les anti-VEGF (vasculopathie polypoïdale par exemple).
Les mêmes recommandations sont valables pour les néovaisseaux maculaires de la myopie forte.
La Visudyne® n'est plus indiquée dans la DMLA exsudative avec néovascularisation choroïdienne occulte.
Autres indications hors AMM de la PDT
Choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) chronique
La CRSC est une pathologie associée à la pachychoroïde avec points de fuite ou plages d'hyperperméabilité des vaisseaux choroïdiens entraînant une exsudation sous-rétinienne qui peut devenir chronique dans 20 % des cas et entraîner une baisse visuelle significative. La PDT cause une ischémie choroïdienne transitoire qui induit un remodelage vasculaire choroïdien qui permettrait de diminuer l'hyperperméabilité et l'extravasation. La PDT est ainsi efficace pour traiter les points de fuite ou les zones d'hyperperméabilité de la CRSC chronique en permettant de faire cesser l'exsudation dans 75 à 100 % des cas et d'améliorer l'acuité visuelle, avec cependant des récidives exsudatives survenant dans environ 20 % des cas [34]. Un traitement par PDT demi-dose ou demi-fluence est recommandé car aussi efficace que la PDT pleine dose pleine fluence pour faire cesser l'exsudation, mais avec un moindre risque de d'altérations de l'épithélium pigmentaire et d'évolution vers l'atrophie post-traitement laser [35]. Cependant, surtout chez les sujets de plus de 50 ans, le traitement par PDT peut induire l'activation de néovaisseaux choroïdiens quiescents à rechercher par OCT-angiographie, ou se compliquer secondairement de néovaisseaux choroïdiens qui seraient alors à traiter par IVT d'anti-VEGF [36].
Tumeurs intraoculaires
Pour les tumeurs intraoculaires, la PDT agit par deux mécanismes : soit par la destruction directe de la tumeur par activité cytotoxique sélective contre les cellules tumorales; soit par la photothrombose endoluminale des vaisseaux nourriciers tumoraux. La PDT apparaît très efficace pour traiter certaines tumeurs intraoculaires bénignes et malignes, comme présenté dans une revue récente de l'équipe du Wills Eye Hospital, Thomas Jefferson University, à Philadelphie [37]. Les hémangiomes choroïdiens entraînant des complications exsudatives maculaires peuvent être traités par PDT pleine dose [38], ou même double dose [39], pour plus d'efficacité pour faire cesser l'exsudation, améliorer l'acuité visuelle et faire diminuer l'épaisseur tumorale. De même, pour les ostéomes choroïdiens extramaculaires, le traitement par PDT permet de limiter leur croissance afin d'éviter qu'ils ne gagnent la fovéa et n'entraînent une baisse d'acuité visuelle [40]. Certains petits mélanomes achromes et les métastases choroïdiennes peuvent également bénéficier d'un traitement PDT permettant de les faire régresser et d'améliorer le pronostic visuel.
Conclusion
La photothérapie dynamique (PDT) a été le premier traitement approuvé en 2001 pour traiter les néovaisseaux de la DMLA puis de la myopie forte, mais depuis 2007 elle est devenue un traitement de deuxième intention car les injections intravitréennes (IVT) d'anti-VEGF sont très supérieures en termes de résultats anatomiques et fonctionnels. Mais la PDT est un traitement utile avec autorisation de mise sur le marché (AMM) en cas de contre-indication temporaire des anti-VEGF, ou en complément des anti-VEGF dans les DMLA néovasculaires résistant aux injections IVT d'anti-VEGF, notamment pour occlure les polypes des vasculopathies polypoïdales. Hors AMM, la PDT est un traitement proposé pour occlure les points de fuite des choriorétinopathies séreuses centrales chroniques et pour traiter certaines tumeurs exsudatives telles que les hémangiomes choroïdiens.
Les effets à long terme sur la choroïde et les conséquences visuelles d'atrophie choroïdienne potentielle, en particulier en cas de traitements répétés, restent à évaluer.
Dougherty TJ. An update on photodynamic therapy applications. J Clin Laser Med Surg ; 20(1).
25.1. Agents photosensibilisants pour le traitement des pathologies cornéennes
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