A. Matet, D. Malaise, C. Levy-Gabriel, L. Lumbroso-Le Rouic, C. Soussain, M. Rodrigues, F. Doz, N. Cassoux
Introduction
La thérapeutique en oncologie repose sur trois piliers : la chirurgie, la radiothérapie et les traitements médicamenteux. Leur combinaison employée en contexte « néoadjuvant» (avant chirurgie) ou « adjuvant» (après chirurgie) vise à traiter la tumeur primaire, à réduire le risque de rechute locale et de métastases à distance ou, en cas de progression, à traiter une rechute, qu'elle soit locale ou métastatique, afin d'allonger l'espérance de vie du patient en préservant sa qualité de vie.
Les traitements médicamenteux comportent :
les chimiothérapies : détruisant les cellules tumorales en perturbant les étapes du cycle cellulaire, elles ont été développées principalement depuis le milieu du XX e siècle. Elles ont été, avec les hormonothérapies, les principaux traitements médicaux des cancers jusqu'au début des années 2000, et le restent encore dans de nombreux types tumoraux;
les « thérapies ciblées » : apparues au cours des années 2000, ce sont des médicaments innovants, conçus pour inhiber une cible moléculaire bien précise, le plus souvent une protéine faisant partie d'une voie de signalisation impliquée dans l'oncogenèse. Ces traitements ont généralement montré leur intérêt dans les cancers où la protéine ciblée est surexprimée et porteuse d'une mutation activatrice. Ainsi, l'avènement des inhibiteurs de B-Raf a transformé la prise en charge des mélanomes cutanés et conjonctivaux porteurs de la mutation BRAF V600E (environ la moitié des mélanomes cutanés, le tiers des mélanomes conjonctivaux, mais elle est absente des mélanomes uvéaux);
les inhibiteurs de checkpoints immunitaires , classe thérapeutique la plus récente, qui a considérablement modifié la prise en charge de nombreux cancers. Il s'agit d'anticorps monoclonaux inhibant les interactions entre CTLA4 et son récepteur CD80/CD86 (ipilimumab [Yervoy®], trémélimumab [non commercialisé, accessible après autorisation d'accès compassionnel]/ANSM) ou les interactions entre PD-1 ( programmed cell death 1 ) et son ligand PD-L1/PD-L2 (anti-PD-1 : nivolumab [Opdivo®], pembrolizumab [Keytruda®]; anti-PD-L1 : atézolizumab [Tecentriq®], durvalumab [Imfinzi®]), responsables de la tolérance immunitaire générée par le cancer, « freinant» la réponse immunitaire dirigée contre lui;
de nouvelles classes, comme les anticorps monoclonaux bispécifiques, dont le tebentafusp, que nous abordons plus bas, est un exemple.
Comme pour toute thérapeutique anticancéreuse, ces traitements présentent des effets indésirables importants à connaître pour optimiser leur prescription et le suivi des patients. Les chimiothérapies ont principalement des effets indésirables sur les cellules à renouvellement rapide : hématologiques (cytopénies), cutanées et muqueuses (alopécie, mucites, vomissements). Les thérapies ciblées présentent des effets indésirables multiples, en fonction des voies de signalisation ciblées. Il existe des effets ophtalmologiques, notamment avec la classe des inhibiteurs de MEK ( mitogen-activated protein kinase ) [1-2-3] qui peuvent induire des décollements séreux rétiniens et des décollements de l'épithélium pigmentaire. Quant aux immunothérapies, elles induisent surtout des manifestations auto-immunes de tous types.
Dans ce chapitre, nous allons passer en revue les développements récents concernant les indications des anticancéreux en oncologie oculaire, en nous focalisant sur leur intérêt clinique. Nous distinguerons les traitements systémiques, dont la prescription et l'administration sont effectuées en collaboration avec un service d'oncologie adulte ou pédiatrique, et les traitements à administration locale topique ou intravitréenne. Toute indication d'un traitement anticancéreux doit être validée au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
Fig. 30-1Carcinome basocellulaire nodulaire de l'angle interne (a). Après confirmation par biopsie, traitement par vismodegib oral permettant d'observer une régression des lésions macroscopiques après 4 mois (b). Le traitement a été interrompu 2 mois plus tard, puis le patient a été suivi très régulièrement pour détecter une éventuelle rechute (pas de rechute après 6 mois de suivi).
), cancer cutané le plus fréquent, survient généralement après 50 ans sur les zones découvertes, essentiellement le cou et la tête, avec comme principal facteur de risque des expositions solaires importantes et répétées. Les ophtalmologistes prennent en charge les carcinomes basocellulaires de localisation palpébrale. D'un point de vue histologique, on distingue les formes superficielles, nodulaires et sclérodermiformes, cette dernière étant la plus agressive. Le carcinome basocellulaire présente surtout un risque évolutif locorégional. Le traitement de référence est l'exérèse chirurgicale. Le vismodégib, thérapie ciblée visant la voie Hedgehog , est une thérapie ciblée indiquée dans le carcinome basocellulaire métastatique symptomatique et le carcinome basocellulaire localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées [4]. Il permet d'obtenir une régression des lésions dans au moins la moitié des cas. L'effet n'est néanmoins que suspensif, avec une durée moyenne de réponse d'environ 7 mois [ 5]. Pour réduire le risque de rechute, il a été récemment proposé de compléter le traitement par une chirurgie ou, en cas d'impossibilité, par une radiothérapie sur le reliquat tumoral [6]. Les principaux effets indésirables sont la fatigue, la perte de poids, la dysgueusie, les crampes musculaires et l'alopécie.
Sonidégib (Odomzo®)
Le sonidégib, autre inhibiteur de la voie Hedgehog , est également proposé dans le carcinome basocellulaire localement avancé qui ne relève pas d'une chirurgie curative ou d'une radiothérapie. En cas de maladie très avancée, métastatique, ou réfractaire au vismodégib/sonidégib, une immunothérapie par anti-PD-1 ( programmed cell death protein 1 ) est envisageable, encore en cours d'évaluation dans des essais cliniques [4].
Thérapies ciblées et immunothérapies intraveineuses pour le mélanome conjonctival métastatique
Fig. 30-2Patiente de 35 ans présentant un mélanome conjonctival et palpébral supérieur en rechute (a) après une exérèse chirurgicale par shaving, la première histologie probablement erronée ayant conclu à un nævus. On observe une masse parotidienne, hypermétabolique au TEP-scanner, correspondant à une dissémination métastatique du mélanome via le système de drainage ganglionnaire (b).
Source : Dr Julien Boumendil et Olivier Choussy.
) est un cancer de la muqueuse conjonctivale très agressif, avec un potentiel d'invasion locale, ganglionnaire et métastatique. Au stade local limité à la conjonctive, le traitement repose sur l'exérèse chirurgicale in toto , suivie d'une irradiation adjuvante destinée à traiter la maladie microscopique résiduelle (car il serait impossible d'obtenir des marges chirurgicales suffisantes sans sacrifier l'œil), et éventuellement d'une chimiothérapie au moyen d'un collyre anticancéreux (voir plus bas) pour éradiquer la mélanose conjonctivale associée, facteur de risque de rechute. Au stade localement très avancé, une exentération orbitaire peut être la seule option thérapeutique raisonnable. En rechute locorégionale ganglionnaire, ou métastatique, un traitement systémique est nécessaire.
Le mélanome conjonctival partage certaines caractéristiques, notamment génomiques, avec le mélanome cutané. En particulier, il peut présenter plusieurs mutations le rendant potentiellement répondeur aux thérapies ciblées, comme les mutations du suppresseur de tumeur NF1 , des oncogènes BRAF , NRAS et plus rarement KIT [ 7 , 8]. L'efficacité des thérapies ciblées actives sur ces voies est reconnue dans le mélanome cutané. En l'absence d'essai clinique spécifique aux mélanomes conjonctivaux, les indications des traitements systémiques suivent les recommandations thérapeutiques des mélanomes cutanés.
Le traitement systémique repose sur deux classes médicamenteuses :
les thérapies ciblées sont indiquées pour des tumeurs mutées BRAF ou KIT , éligibles à des inhibiteurs de B-Raf (associés à des anti-MEK) et de KIT. Elles sont associées à des réponses tumorales rapides mais transitoires, avec des résistances apparaissant après quelques mois de traitement [8];
les immunothérapies : globalement mieux tolérées que les thérapies ciblées. Les anti-PD-1 (nivolumab et pembrolizumab) sont des anticorps monoclonaux particulièrement adaptés chez des patients âgés ou fragiles. Les réponses sont retardées, mais peuvent être prolongées avec des patients en réponse pendant des années. Une combinaison de deux immunothérapies, anti-PD-1/anti-CTLA-4 (nivolumab/ipilimumab), apporte un bénéfice clinique en termes de taux de réponse et de contrôle de la maladie comparativement à la monothérapie par anti-PD-1, mais au prix d'un profil de toxicité clairement plus lourd. Elle peut être discutée au cas par cas chez des patients jeunes, en bon état général [ 9].
Pour les maladies localement avancées ou en rechute ganglionnaire (rétro-/pré-auriculaire ou cervicale), une radiothérapie adjuvante et un traitement systémique doivent être administrés après curage. Il s'agit le plus souvent d'une immunothérapie par anti-PD-1 (pembrolizumab ou nivolumab) pour une durée d'au moins un an, qui présente une meilleure balance bénéfice/risque que l'ipilimumab (anti-CTLA-4) ou qu'un médicament anti- BRAF .
Au stade métastatique (présence de métastases viscérales), l'objectif du traitement devient palliatif, visant à retarder la progression et à améliorer la survie globale. La stratégie thérapeutique dépend des mutations tumorales ( BRAF , KIT ), de la présentation clinique et de l'état général [ 10].
Au total, on choisit dans la plupart des cas en première ligne, dans un contexte de rechute locorégionale ganglionnaire ou métastatique, une immunothérapie simple ou combinée, en réservant la thérapie ciblée à la résistance dans les cas mutés. La seule exception concerne les mélanomes BRAF -mutés en rechute locale ou métastatique, avec forte masse tumorale, pour lesquels une thérapie ciblée anti-B-Raf peut être indiquée en première ligne pour obtenir une réponse rapide.
Tébentafusp intraveineux pour le mélanome uvéal métastatique
Le mélanome uvéal est la tumeur intraoculaire primitive la plus fréquente, avec en France environ 500 à 600 nouveaux malades chaque année. Ces mélanomes sont localisés par ordre de fréquence à la choroïde (fig. 30-3
Fig. 30-3Masse intraoculaire pigmentée correspondant à un mélanome choroïdien, qui sera traité par protonthérapie (a). Trois ans plus tard, apparition de multiples nodules hépatiques dont l'histologie montre qu'il s'agit de métastases du mélanome connu (b).
), au corps ciliaire et à l'iris. Contrairement aux mélanomes cutanés et conjonctivaux, le mélanome uvéal présente une faible charge mutationnelle, sans mutation BRAF , NRAS ou KIT . Selon les référentiels du réseau national labellisé « MelaChoNat», le traitement de la tumeur uvéale primaire dépend de sa taille, les tumeurs d'épaisseur inférieure à 10 mm étant éligibles à une irradiation par proton- ou curiethérapie, et celles dont l'épaisseur dépasse 10 mm devant être énucléées d'emblée, en raison des effets indésirables post-radiques trop importants.
Environ 30 % des patients vont développer des métastases au cours des dix années suivant le traitement de la tumeur primaire, ce risque étant modulé par les caractéristiques cliniques et génomiques de la tumeur. Jusqu'à il y a peu, en dehors de la résection de lésions hépatiques unifocales, aucune molécule ou association n'avait permis une augmentation significative de survie globale, y compris les nouvelles classes d'immunothérapie et de thérapie ciblée [11], en raison du profil non hypermuté, et de l'absence des mutations sensibilisantes observées dans le mélanome cutané ou conjonctival [12]. Plusieurs études de phase II, comparatives ou non, n'ont pas permis de démontrer de gain en survie sans progression, ni en survie globale, avec les molécules suivantes : combinaison pembrolizumab/entinostat, combinaison nivolumab/ipilimumab, combinaison sélumétinib (Koselugo®)/dacarbazine (Déticène® et génériques), et fotémustine en perfusion intra-artérielle hépatique [13-14-15-16].
Le tébentafusp (Kimmtrak®) appartient à la classe récente des « récepteurs monoclonaux immunomobilisateurs de lymphocytes T contre le cancer» ou immune-mobilizing monoclonal T-cell receptors against cancer (ImmTAC). Il s'agit d'une protéine de fusion bispécifique, possédant :
un récepteur de lymphocytes T reconnaissant une séquence peptidique de la protéine gp100, spécifiquement présentée par la molécule d'histocompatibilité HLA-A*02-01, la plus fréquente, puisqu'elle est présente dans environ 45 % de la population caucasienne;
un fragment anti-CD3 qui active spécifiquement des lymphocytes T et stimule ainsi la réaction immunitaire contre les cellules cancéreuses gp100-positives.
Le tébentafusp a démontré au cours d'un essai clinique randomisé multicentrique, de phase III, un gain en survie globale de 21,7 mois contre 16,0 mois dans le groupe contrôle (trois traitements au choix de l'investigateur entre pembrolizumab, dacarbazine et ipilimumab). Un tel gain de survie n'avait jamais été observé dans une étude sur le mélanome uvéal métastatique. Cette étude a également montré un gain en survie sans progression [17]. Les patients traités ont néanmoins développé des effets indésirables jugés sévères (grade ≥ 3) chez 44 % du bras tébentafusp contre 17 % du bras contrôle. Les deux principaux effets indésirables enregistrés étaient le rash cutané (83 % des patients) et le syndrome de relargage cytokinique par activation lymphocytaire (89 % des patients), qui se caractérise par l'apparition de fièvre, de frissons, voire d'hypotension. Ce syndrome nécessite une prise en charge spécifique, notamment la suspension éventuelle du traitement, l'administration d'un antihistaminique (sévérité de grade 2), d'une corticothérapie topique (sévérité de grade 2) ou générale (voie orale en cas de sévérité de grade 2, voie intraveineuse en cas de sévérité de grade 2 ou 3) pour encadrer le traitement. En cas d'effet indésirable de grade 4, il est légitime d'arrêter définitivement cette option thérapeutique. Cette réaction justifie que le traitement soit administré en milieu spécialisé, à proximité d'une unité de soins intensifs. À plus long terme, on observe chez les patients traités un vitiligo, avec blanchiment des téguments de degré variable, en lien avec la réaction immunitaire contre l'ensemble des mélanocytes de l'organisme.
Le tébentafusp suscite un grand espoir chez les patients atteints de mélanome uvéal métastatique et chez les praticiens les prenant en charge, mais on doit souligner deux limites importantes à ce traitement : son coût important et son inefficacité chez les 55 % de la population qui ne présentent pas l'allèle HLA-A*02-01, en raison de sa conception moléculaire.
Traitements intravitréens
Melphalan (Alkeran® et génériques) et topotécan (Hycamtin® et génériques) intravitréens pour le rétinoblastome
Dans un œil atteint d'un rétinoblastome, un essaimage de cellules tumorales dans le vitré à partir de la tumeur primaire rétinienne est possible, que ce soit dès le diagnostic ou lors d'une rechute (fig. 30-4
Fig. 30-4Enfant de 18 mois atteint d'un rétinoblastome unilatéral traité par injections intra-artérielles de melphalan. Au cours du traitement est apparu un essaimage vitréen localisé en postérieur, autour de la tumeur rétinienne principale (a, flèches). Des injections intravitréennes de melphalan hebdomadaires (quatre au total) ont permis d'obtenir une disparition complète de cet essaimage (b).
). Pendant des décennies, les seuls traitements disponibles devant un essaimage vitréen diffus étaient l'irradiation externe ou l'énucléation. Néanmoins, la radiothérapie n'était pas toujours efficace sur les rechutes vitréennes et était source de très nombreux effets indésirables, parmi lesquels les défauts de croissance orbitaire et les sarcomes en territoire irradiés, qui peuvent entraîner le décès d'un patient rescapé d'un rétinoblastome dans l'enfance [18].
Il existait pendant des décennies un interdit de tout geste chirurgical intraoculaire invasif dans un œil atteint de rétinoblastome, en raison de nombreux cas décrits de dissémination orbitaire, de métastases précoces et d'évolution fatale lors d'éviscérations réalisées par erreur sur un œil tumoral (au lieu d'une énucléation), ou de chirurgies intraoculaires pour décollement de rétine ou hémorragie intravitréenne en méconnaissant la tumeur sous-jacente. Cet interdit reste toujours valable en cas de tumeur active. En parallèle, les injections intravitréennes (IVT) de chimiothérapie (par méthotrexate, voir ci-dessous) ont été expérimentées depuis les années 2000 dans le lymphome vitréorétinien, avec succès et sans complications majeures [19]. Au début des années 2010, une nouvelle technique d'injections intravitréennes sécurisées pour l'essaimage vitréen localisé a été décrite par Munier et al. [20]. La chimiothérapie initialement sélectionnée était le melphalan, puis le topotécan a montré également un bon profil d'efficacité. Le melphalan est un agent alkylant appartenant à la famille des moutardes azotées. Le topotécan est un inhibiteur de la topo-isomérase I. Les doses utilisées sont, pour les deux molécules, 20 à 30 μg en fonction de l'âge et du volume du globe.
Actuellement, ces injections IVT sont indiquées principalement :
en deuxième ligne en cas de persistance d'un essaimage vitréen localisé après traitement par chimiothérapie systémique (associant généralement vincristine [Oncovin® et génériques], carboplatine [génériques] et étoposide [génériques et Etopophos®]) ou locale par cathétérisme de l'artère ophtalmique (généralement par melphalan, éventuellement associé au topotécan);
ou en cas de rechute vitréenne localisée observée après la phase de traitement initial [20].
Il n'existe pas de consensus, ni de recommandations officielles sur ces indications, et une réflexion internationale sur ces traitements est souhaitable.
Concernant la technique d'injection sécurisée, après avoir identifié une zone où le vitré n'est pas atteint (raison pour laquelle les injections sont contre-indiquées en cas d'essaimage vitréen diffus), une ponction de la chambre antérieure est réalisée afin d'hypotoniser le globe et de diminuer le risque de reflux. Une aiguille 31 ou 32 G est utilisée pour réaliser l'injection IVT. À la fin de l'injection, une triple cryo-application du point de ponction sclérale permet d'éviter tout risque d'ensemencement tumoral sur le trajet de l'aiguille [20]. Dans la littérature, un seul un cas d'extériorisation post-injection a été décrit [ 21 , 22]; il faut donc respecter scrupuleusement ce protocole.
Les injections IVT de melphalan et de topotécan sont généralement très efficaces et ont permis l'arrêt quasi complet des irradiations externes dans les pays utilisant ce traitement, ainsi que de réduire significativement les énucléations secondaires liées à une rechute vitréenne [23]. Des études sont en cours pour tenter de comparer leur efficacité. Au moins trois injections espacées de 7 à 10 jours sont nécessaires, nombre à adapter en fonction de la présentation clinique et du type d'essaimage (sphère, nuage, poussière, etc.) [24 , 25]. Elles présentent néanmoins une toxicité, supérieure avec le melphalan qu'avec le topotécan. Chaque injection IVT de melphalan est associée à une diminution des réponses à l'électrorétinogramme, et induit des signes d'atrophie rétinienne à court terme (aspect « poivre et sel») et des occlusions capillaires rétiniennes [23 , 26]. Ce risque de complications vasculaires est exacerbé lorsque des injections intra-artérielles de melphalan sont associées [23 , 27]. Les injections IVT de topotécan présenteraient un meilleur profil de tolérance, notamment moins d'altérations à l'électrorétinogramme [28]. Enfin, l'utilisation de melphalan (5 μg/ml) dans la ligne d'infusion intraoculaire au cours d'une vitrectomie a été décrite, en cas de chirurgie vitréorétinienne sur un œil ayant été précédemment traité pour un rétinoblastome, afin de limiter au maximum le risque de dissémination tumorale [29].
Méthotrexate intravitréen pour le lymphome vitréorétinien primitif
Le lymphome vitréorétinien primitif est un sous-type de lymphome B primitif à grandes cellules du système nerveux central (fig. 30-5
Fig. 30-5Lymphome vitréorétinien primitif en rechute avec atteinte vitréenne de l'œil gauche chez une patiente de 87 ans (a). En raison de l'âge et des traitements antérieurs reçus, décision de traitement par injections intravitréennes de méthotrexate. Après 5 injections, la hyalite cellulaire avait disparu (b), et l'interleukine 10 dosée dans l'humeur aqueuse était passée de 71 pg/ml à < 2,5 pg/ml (indétectable).
). On parle de lymphome vitréorétinien primitif lorsque, au diagnostic, l'atteinte intraoculaire est isolée, sans atteinte cérébrale associée. Le tableau clinique est proche d'une uvéite du segment postérieur, avec laquelle la maladie est souvent confondue. En cas de diagnostic initial erroné d'uvéite postérieure, le diagnostic de lymphome est évoqué devant son caractère chronique et la réponse aux corticoïdes locaux ou systémiques, transitoire, suivie d'une aggravation. Les signes cliniques sont la triade hyalite cellulaire, infiltrats sous-rétiniens, altérations de l'épithélium pigmentaire, responsable de l'aspect pathognomonique « en peau de léopard» à l'angiographie à la fluorescéine. En cas de suspicion clinique, une ponction de chambre antérieure doit être réalisée, qui montre une élévation de l'interleukine 10 (IL-10) dans l'humeur aqueuse, et une IL-6 peu élevée (elle est élevée en cas de processus inflammatoire). Le diagnostic doit alors être confirmé par une vitrectomie diagnostique recherchant des cellules lymphomateuses en cytologie, des cellules B CD20 + en cytométrie de flux ou immunohistochimie, un clone lymphocytaire B monoclonal en PCR ( polymerase chain reaction ) et à nouveau un taux d'IL-10 élevé dans le vitré. Tous ces éléments ne sont pas toujours retrouvés, l'essentiel étant que les cellules lymphomateuses soient identifiées par l'une de ces techniques.
La prise en charge est multidisciplinaire, associant des spécialistes en hématologie, ophtalmologie, neurologie, radiologie et radiothérapie. Il n'existe pas de consensus international sur la stratégie thérapeutique, qui peut reposer sur des traitements locaux (radiothérapie ou injection IVT de chimiothérapie de type méthotrexate [Lédertrexate® et génériques] ou rituximab [Mabthera® et biosimilaires]) et/ou systémiques (chimiothérapie ou immunothérapie systémiques notamment). Selon les protocoles en vigueur, en France, au sein du Réseau LOC (lymphome oculo-cérébral), le traitement de première ligne est le plus souvent un traitement systémique, similaire à celui utilisé dans les lymphomes cérébraux et reposant sur l'utilisation de méthotrexate à haute dose, si l'état du patient le permet. Néanmoins, les injections IVT de chimiothérapie sont une option souvent employée en cas de rechute oculaire isolée, chez des patients non éligibles au méthotrexate à haute dose, ou en complément d'un traitement systémique moins intense en cas de terrain fragile, comme le témozolomide (Temodal® et génériques) oral (précurseur de la classe des imidazotétrazines). Le témozolomide est un alkylant dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazéno-imidazole carboxamide (MTIC) actif.
L'objectif du traitement local est d'induire une rémission complète intraoculaire et d'améliorer la vision avec une toxicité systémique limitée voire nulle. Le méthotrexate est le principal médicament utilisé pour l'injection IVT à la dose de 0,4 mg/0,1 ml. La phase d'induction consiste en une injection IVT bihebdomadaire pendant 4 semaines. Le traitement est ensuite adapté en fonction de la réponse clinique et de l'évolution du taux d'IL-10 dans l'humeur aqueuse [30-31-32].
Les injections IVT de rituximab à la dose de 1 mg/0,1 ml, seules ou associées à des injections IVT de méthotrexate, sont une alternative intéressante qui permettrait de limiter le nombre d'injections nécessaires pour contrôler le lymphome. Les protocoles varient d'un auteur à l'autre [ 31 , 33 , 34].
Les données sur la biodisponibilité oculaire de la chimiothérapie intravitréenne sont rares. De Smet et al. [ 35 , 36] ont montré qu'une seule injection IVT de 400 μg de méthotrexate restait efficace plus de 5 jours. Kim et al. [37] ont déterminé que la demi-vie du rituximab dans le corps vitré du lapin (injection IVT de 1 mg/0,1 ml) est de 4,7 jours.
Les principaux effets indésirables liés au méthotrexate en injection IVT sont l'hypertonie intraoculaire transitoire, la kératopathie épithéliale [ 38 , 39] et, dans certains cas, la résistance secondaire [40]. Les effets indésirables locaux sont réduits en effectuant une ponction de la chambre antérieure décompressive avant l'injection, et un lavage abondant de la cornée en fin de geste. L'échantillon d'humeur aqueuse obtenu est ensuite utilisé pour mesurer la concentration d'IL-10 sous traitement [41]. Concernant le rituximab intravitréen, dont l'intérêt a été rapporté, mais qui n'est pas utilisé de façon courante dans les protocoles actuels du Réseau LOC, il peut induire une uvéite iatrogène, réversible [ 33].
Traitements par collyres
Mitomycine C pour les néoplasies de la surface oculaire
L'avènement de la chimiothérapie topique au moyen de collyres au cours des années 2000 a amélioré radicalement le pronostic des néoplasies de la surface oculaire. Il existe deux indications principales :
dysplasie épidermoïde avec atypies modérées et carcinome épidermoïde in situ : traitement adjuvant en cas de reliquat tumoral micro- ou macroscopique après exérèse incomplète, ou traitement primaire tumeur en place afin de faire diminuer le volume des lésions (après biopsie);
mélanose primitive acquise (ou mélanose de Reese) : traitement adjuvant.
Ces collyres ne sont en aucun cas efficaces sur une composante invasive (mélanome ou carcinome épidermoïde invasif) qui nécessite une exérèse complète suivie d'une irradiation du lit tumoral pour éradiquer les cellules résiduelles.
Carcinome épidermoïde in situ
Le taux de récidive locale après chirurgie seule, en l'absence de traitement complémentaire, varie selon le recul entre 20 % et 39 % [42] (fig. 30-6
Fig. 30-6Carcinome épidermoïde in situ étendu touchant le limbe supérieur, nasal et inférieur, la cornée supérieure et la conjonctive bulbaire nasale supérieure et inférieure. Aspect du limbe supérieur (a). Après confirmation diagnostique par biopsies et traitement par trois cycles de 8 jours de collyre mitomycine 0,04 %, 4 fois par jour, on observe cliniquement une disparition complète des lésions (b).
). En cas de dysplasie modérée ou sévère (carcinome in situ), les traitements adjuvants efficaces pour diminuer le risque de récidive locale sont la cryothérapie des berges, mais surtout les chimiothérapies topiques (mitomycine C, 5-fluorouracile) [ 43] et les traitements immunomodulateurs topiques (interféron alpha 2b) [44]. L'ensemble de ces traitements sont utilisés sous forme de préparations magistrales ou hospitalières, donc hors autorisation de mise sur le marché (AMM). Le collyre de mitomycine C est la chimiothérapie topique la plus couramment employée. De nombreuses publications attestent de son efficacité [45]. Les protocoles varient selon les indications et les centres : collyre dosé à 0,02 % en cures de 15 jours (une goutte 4 fois par jour), ou dosé à 0,04 % en cures de 8 jours, mais la toxicité est alors plus importante. Les effets indésirables (photophobie, œil sec, sténose des points lacrymaux, insuffisance limbique, réactions allergiques) sont fréquents. Le collyre de 5-fluorouracile est dosé à 1 %, avec des protocoles, là aussi, très variables en fonction des équipes : une goutte 4 fois par jour en cycles de 4 à 8 jours par mois, ou pour certains auteurs, en cycles d'un mois de traitement suivi de 1 à 3 mois sans traitement, les cycles étant répétés jusqu'à rémission complète [46]. L'interféron alpha 2b peut être utilisé en collyre dosé à un million d'UI/ml et administré 4 fois par jour, en continu pendant plusieurs mois [ 47]. La durée du traitement nécessaire est de 3 à 18 mois pour traiter un carcinome in situ d'exérèse incomplète. La tolérance est en général excellente. L'interféron alpha 2b peut aussi être administré sous forme d'injections sous-conjonctivales intralésionnelles hebdomadaires ou mensuelles (dosage variable de 3 à 10 MIU/ml). Comparativement à la cryothérapie, qui n'est réalisée que sur un secteur, les médicaments administrés en collyres présentent l'avantage de traiter l'ensemble de la surface oculaire, y compris les cellules atypiques non détectables cliniquement. En cas de tumeur volumineuse, ou de récidive, ils peuvent être utilisés seuls et permettent alors d'éviter les effets indésirables de chirurgies larges et/ou itératives. La résolution des lésions est plus rapide avec la mitomycine, mais c'est aussi le médicament qui a le plus d'effets indésirables [48]. Après traitement, un suivi à long terme reste nécessaire pour dépister les récidives parfois tardives et les effets indésirables des traitements.
Mélanose primitive acquise conjonctivale (ou mélanose de Reese)
Une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies cellulaires, aussi appelée mélanose primitive acquise ou mélanose de Reese, prédispose à la survenue de mélanomes conjonctivaux invasifs [ 49 , 50] (fig. 30-7
Fig. 30-7Mélanose primitive acquise avec atypies chez une patiente de 66 ans (a). Après deux cycles de 15 jours par collyre mitomycine 0,04 %, 4 fois par jour, on observe cliniquement, avec 9 mois de recul, une régression complète des lésions (b).
). Le traitement de cette mélanose a donc pour but d'éviter l'apparition d'un mélanome. Il n'y a pas de consensus actuellement concernant la prise en charge la plus adaptée de cette mélanose. Pour certains auteurs, en cas de lésions peu étendues (inférieures à un quadrant horaire), on peut proposer une exérèse chirurgicale associée à une cryo-application. En cas de lésions plus étendues et surtout évolutives, on privilégiera la réalisation de biopsies (éventuellement multiples) associées à une chimiothérapie topique en post-exérèse, une fois la mélanose confirmée en histologie et selon le degré d'atypies observé. En cas de mélanome conjonctival associé, après exérèse chirurgicale complète, on traite d'abord le lit d'exérèse du mélanome par une irradiation complémentaire pour éviter une rechute précoce (par protonthérapie pour les lésions situées sur la conjonctive bulbaire, pour les centres y ayant accès), puis on prescrit dans un deuxième temps le collyre cytostatique pour traiter la mélanose associée et éviter l'apparition ultérieure de nouveaux mélanomes [ 51]. Ces chimiothérapies topiques présentent l'avantage de traiter l'ensemble de la conjonctive, y compris les zones d'infiltrations mélanocytaires intra-épithéliales achromes non visibles cliniquement. Elles représentent donc une bonne alternative à l'exérèse chirurgicale ou à la cryo-application en cas de mélanose primitive acquise avec atypies avec atteinte diffuse ou multifocale. En revanche, elles sont inefficaces sur un mélanome invasif, même débutant, car celui-ci va se développer vers le chorion dans l'espace sous-épithélial où la pénétration du collyre est insuffisante. Le médicament le plus utilisé dans ce contexte est la mitomycine C. Les séries publiées avec différents protocoles montrent une diminution ou une disparition complète de la pigmentation conjonctivale [ 52 , 53]. Le protocole recommandé dans notre pratique actuelle est la mitomycine C dosée à 0,04 %, 4 fois par jour, en deux cycles de 15 jours séparés de 15 jours. Des récidives avec réapparition d'une pigmentation conjonctivale évolutive peuvent cependant être constatées quelques années après le traitement. Certaines complications de la mitomycine C collyre sont passagères (irritation, hyperémie conjonctivale, kératite); d'autres persistent à long terme voire sont définitives : larmoiement, et surtout une redoutable insuffisance limbique multifactorielle [9]. Celle-ci est favorisée par les doses cumulées de mitomycine C (surtout à la concentration à 0,04 %), mais aussi par la destruction du limbe par l'invasion tumorale, les résections chirurgicales et la cryo-application limbique [ 54 , 55]. Enfin, l'interféron alpha-2b en collyre a aussi fait l'objet récemment de quelques publications rapportant une régression de la pigmentation, mais avec un recul encore faible [56-57-58]. Ce traitement immunomodulateur, qui ne présente presque aucun effet indésirable local en comparaison de la toxicité de la mitomycine C, serait une alternative très intéressante. Néanmoins, son emploi est actuellement impossible en raison de l'interruption de sa production par le laboratoire fabricant. Des biosimilaires existent, mais ne sont pas accessibles à ce jour sur le marché pharmaceutique européen.
Conclusion
Nous avons passé en revue les principales molécules employées en oncologie oculaire à ce jour. Malgré l'avènement récent des biothérapies, thérapies ciblées et immunothérapies, et l'arrivée de nombreuses nouvelles molécules sur le marché, le développement de nouveaux traitements est difficile pour ces tumeurs rares compte tenu du faible nombre de patients et de la complexité de réaliser des essais thérapeutiques chez l'enfant ou chez les sujets âgés. De plus, dans la plupart des indications évoquées dans ce chapitre, il existe actuellement des traitements de référence relativement efficaces, bien que leur tolérance soit parfois limitée, ce qui complique d'autant la construction d'essais cliniques, d'un point de vue méthodologique et éthique.
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