Le collyre d'EDTA (acide éthylène-diamine-tétra-acétique) sodique utilise les propriétés chélatrices de l'éthylène-diamine-tétracétate. Cette molécule a la capacité de fixer des ions métalliques pour former un complexe soluble. Ce sont les ions calcium (Ca ⁺⁺) qui sont préférentiellement fixés par l'EDTA. C'est par exemple le cas lors de l'injection intraveineuse de l'EDTA, mais aussi lors d'une application locale qui diminue alors la quantité de calcium disponible dans le tissu sur lequel (ou à la surface duquel) l'EDTA est appliqué.

L'EDTA (fig. 32-1 ) comporte six sites de complexation, dont quatre correspondent aux fonctions carboxylates (COO ^–) et deux, aux fonctions amines (N ⁺).

C'est ce fort pouvoir complexant (ou chélatant) qui justifie son emploi pour traiter les intoxications aux métaux lourds, avec une concentration adaptée pour minimiser les effets toxiques systémiques du produit.

On l'emploie également en ophtalmologie pour réduire la concentration en calcium « libre» (Ca ⁺⁺) (fig. 32-2 ) dans les milieux biologiques.

En ophtalmologie, une solution à visée topique peut être appliquée pour obtenir l'extraction des dépôts calcaires qui se forment sous l'épithélium cornéen lors des kératopathies en bandelettes. Les causes les plus courantes de ces lésions sont un œdème chronique de la cornée (28 %), une forme idiopathique (26 %) et un contexte de tuberculose (16 %).

Cliniquement, on observe un dépôt fin, gris, parfois granulaire dans la zone pupillaire, qui tend à s'étendre (en quelques mois ou même quelques semaines) vers les zones périphériques de manière horizontale, pour former des « bandelettes» dans les couches sous-épithéliales. Les lésions sont accompagnées d'une baisse de l'acuité visuelle, d'une irritation, d'une photophobie et d'un larmoiement. Ces dépôts sont majoritairement constitués de carbonate de calcium (CaCO ₃), insoluble dans le milieu biologique. L'objectif de l'utilisation de la solution d'EDTA consiste à complexer l'ion calcium, ce qui le rend « soluble».

Aucune préparation commerciale n'est disponible. On n'utilise plus la spécialité Chelatran®, devenue indisponible. En revanche, des préparations de 0,1 % à 2,2 % d'EDTA disodique sont disponibles dans certaines pharmacies hospitalières [1] :

En pratique, le traitement consiste à éliminer les opacités calciques et à restaurer une surface oculaire lisse en administrant, en première intention, le collyre d'EDTA au long cours, afin d'obtenir une chélation des dépôts de calcaire, ce qui conduit à la réduction progressive de leur densité, puis leur disparition.

Le résultat clinique est souvent insuffisant, ce qui conduit à un geste chirurgical d'abrasion (kératectomie superficielle) de l'épithélium cornéen au bloc opératoire, accompagné d'un lavage abondant de la surface sous-épithéliale avec la solution d'EDTA, puis l'application récurrente d'EDTA topique dans les semaines et les mois qui suivent l'intervention. La technique, décrite en 2004 à Philadelphie, consiste, après anesthésie locale, à soulever l'épithélium recouvrant la bande de kératopathie et à placer sur la couche stromale une éponge de cellulose ou un applicateur de coton stérile imbibé de la solution diluée d'EDTA disodique à 3,75 % à l'interface du dépôt de calcaire, jusqu'à sa dissolution. Le contact entre l'EDTA et le dépôt de calcaire doit être maintenu pendant 5 à 45 minutes, en fonction de la densité (épaisseur, dimension) des dépôts. En fin d'intervention, une goutte de cycloplégique (cyclopentolate 1 %) est instillée et une pommade antibiotique est appliquée sur l'œil [2].

La part respective des bénéfices thérapeutiques du traitement médical et du geste chirurgical est difficile à établir, puisque des résultats édifiants sont obtenus par la seule photokératectomie thérapeutique [3]. Toutefois, on s'accorde aujourd'hui sur l'intérêt de la double approche : l'application d'EDTA et le lissage de la surface cornéenne par kératectomie superficielle ou photokératectomie thérapeutique (laser Excimer) [ 4] permettent de restaurer la transparence cornéenne en 2 semaines.

On observe dans une grande majorité des cas une amélioration de la fonction visuelle, mais des récidives peuvent intervenir dans 5 à 30 % des cas; le besoin de retraitement étant faible (4,5 % dans l'ensemble) [ 5].

Des effets indésirables du traitement topique par EDTA sont fréquemment observés. Après application, on peut observer une irritation et parfois un œdème cornéen qui régressent rapidement à l'issue du traitement.

Des études sur l'effet tératogène potentiel de l'EDTA appliqué localement (0,1 % et 3 %) ont été entreprises en raison de ses effets tératogènes prouvés lorsqu'il est administré par voie systémique et en raison de sa large utilisation en tant que médicament ophtalmique. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été trouvé pour une solution d'EDTA à 0,1 % ou à 3 % l'EDTA à 3 %, appliqué localement sur l'œil 6 fois par jour a un effet embryopathique expérimental significatif, avec seulement 30 % de la progéniture restant normale [6].

Les anticoagulants sont utilisés dans le traitement de la conjonctivite ligneuse , forme rare de conjonctivite membraneuse aiguë, subaiguë ou chronique, récurrente, caractérisée par des pseudomembranes fibreuses pouvant faire penser à du bois, qui peuvent être associées à des manifestations systémiques [7]. Son étiologie est liée à un déficit congénital en plasminogène de type I [8] issu d'une anomalie autosomique récessive due notamment à des mutations du gène PLG entraînant divers troubles trophiques. La conjonctivite ligneuse ne se manifeste pas ou peu chez les patients hétérozygotes. L'utilisation d'un inhibiteur de la thrombine réduit les signes cliniques, mais ne réduit pas l'intérêt de gestes chirurgicaux restreints d'exérèse des membranes et pseudo-membranes qui se forment sur la muqueuse conjonctivale qui consistent en des dépôts sous-épithéliaux de fibrine. En l'absence de traitement, l'évolution péjorative de la maladie est de nature à compromettre le pronostic fonctionnel. C'est sur la base de gestes chirurgicaux mini-invasifs et de traitements locaux que la vision peut être préservée.

L'objectif thérapeutique consiste à réduire les dépôts de fibrine :

Depuis plusieurs décennies, divers traitements ont été proposés : les corticoïdes, l'héparine [9], l'argatroban, l'hyaluronidase [10], la fibrinolysine (plasmine) [11], la ciclosporine [12], le plasma frais congelé (PFC) [13 , 14], le plasminogène et la transplantation de membrane amniotique [15].

Le remplacement systémique du plasminogène au moyen de l'administration de plasma frais congelé s'est avéré efficace, mais, dans la pratique, cette approche est limitée par la nécessité de perfusions répétées [16]. Le traitement par concentré de plasminogène topique permet une administration facile et a démontré son efficacité dans plusieurs études [17].

Les traitements associant plusieurs de ces alternatives permettent de réduire les récidives postopératoires. Les résultats les plus significatifs reposent actuellement sur l'utilisation intensive et précoce de formes ophtalmiques (collyres) d'héparinate de sodium, d'argatroban, et de plasminogène.

L'héparine, médicament anticoagulant majeur, est utilisée sous forme de sels (héparinate de sodium, de calcium, de magnésium, etc.), habituellement par voie injectable, sous-cutanée ou intraveineuse. C'est un polymère complexe de type glycosaminoglycane (fig. 32.5 ). Les oses (sucres) qui en sont constitutifs sont : la N-acétylglucosamine et des acides iduroniques. C'est, en réalité, un mélange de différents polymères essentiellement constitués d'unités disaccharidiques trisulfatées : l'acide L-iduronique-2-O-sulfate (90 % de sa composition); et le D-glucosamine-N-sulfate, 6-O-sulfate (10 % de sa composition). Les sites anioniques (sulfates [SO ₃^–]) sont habituellement salifiés par des ions sodium (Na ⁺).

En France, aucune spécialité pharmaceutique ophtalmique d'héparine n'est disponible. En revanche, il est possible de prescrire un collyre d'héparine disponible en préparation hospitalière (groupe Cochin-Hôtel-Dieu) ou en préparation magistrale (CHU de Strasbourg, CHU de Toulouse).

Les trois pharmacies hospitalières dispensent des préparations toutes dosées à 5000 unités/ml et présentées en flacons à 8 ml.

L'argatroban (fig. 32.6 ), inhibiteur spécifique de la thrombine, a été développé en 1978. Sa structure chimique comprend trois éléments de liaison aux sites actifs de la thrombine. L'argatroban est ainsi l'un des inhibiteurs les plus puissants de la thrombine. En se liant directement à la thrombine, il empêche sélectivement les principales fonctions de la thrombine (facteur II de la cascade de la coagulation) [ 18] :

Habituellement, on utilise l'argatroban en substitution à l'héparine quand celle-ci est à risque d'induire une thrombopénie.

Le collyre d'argatroban met à profit l'existence d'une solution injectable, stérile. Il peut être prescrit en association avec le collyre d'héparine si celui-ci n'est pas suffisamment efficace.

Le collyre d'argatroban est une préparation magistrale, donc préparée pour un malade donné, au cas par cas, par une pharmacie hospitalière. La pharmacie du groupe Cochin-Hôtel-Dieu met à disposition une préparation dosée à 1 mg/ml et elle est présentée en flacon de 8 ml.

Le plasminogène, protéine d'environ 90 kDa, est le précurseur inactif de la plasmine. Son activation physiologique nécessite l'action soit de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA), qui active principalement l'activité fibrinolytique de la plasmine, soit de l'activateur de l'urokinase du plasminogène (uPA).

Le plasminogène est un précurseur de la plasmine, qui possède la propriété de dissoudre la fibrine des caillots sanguins et agit comme un facteur protéolytique dans diverses situations physiologiques ou pathologiques.

Un essai contrôlé chez des patients atteints de conjonctivite ligneuse associée à une hypo-plasminogénémie a permis de démontrer l'efficacité d'un traitement à long terme avec du concentré de plasminogène topique, avec un profil d'innocuité et de tolérance favorable. Les principales limites comprennent la petite taille de l'échantillon de l'essai clinique, principalement en raison de la rareté de la maladie, et l'absence d'un bras de comparaison en raison de préoccupations éthiques concernant l'utilisation d'un placebo.

Depuis 2016, ce collyre de plasminogène est disponible dans le cadre d'une autorisation d'accès compassionnel. Il s'agit de Kedrion Human Plasminogen®, 1 mg/ml, collyre en solution congelée. Ce collyre, administré à raison de 2 gouttes dans l'œil 8 fois par jour durant le premier mois, puis 2 gouttes 6 fois par jour et, enfin, une goutte 4 à 6 fois par jour, peut constituer une alternative aux collyres d'héparinate de sodium et d'argatroban.

Le traitement de la conjonctivite ligneuse est long [ 19]; il peut durer plusieurs mois. Les récidives sont nombreuses. L'administration d'héparine topique, en association ou non avec l'argatroban, doit être accompagnée de gestes microchirurgicaux d'exérèse [19], ce qui favorise la régression des symptômes et minimise le risque de récidive [ 20]. L'utilisation intensive et précoce d'héparine pourrait améliorer les résultats thérapeutiques.

Le collyre d'héparine (1300 UI/ml d'héparinate de sodium 3 fois par jour) a par ailleurs été utilisé avec succès pour :

Étant donné que la conjonctivite ligneuse est la manifestation la plus courante du déficit congénital en plasminogène, la disponibilité de collyres permettant la lyse des dépôts de fibrine constitutifs des lésions oculaires représente une option importante pour la prise en charge de ces patients, en particulier les enfants qui, sans traitement, peuvent connaître un pronostic fonctionnel péjoratif.