L'épithélium pigmentaire (EP) s'est vite avéré être un tissu qui est aisément transduit par des vecteurs rAAV ou rLV. En conséquence, les maladies qui se manifestent par une dérégulation de la fonction de l'EP sont devenues des cibles privilégiées pour la thérapie génique, pour autant que les vecteurs puissent contenir la séquence thérapeutique. Concernant les maladies héréditaires, le premier médicament de thérapie génique, le Luxturna® de Sparks Therapeutics, a été enregistré pour traiter l'amaurose congénitale de Leber de type 2 (ACL2). Cette maladie est due à un déficit de fonction de la protéine RPE65 dans l'EP qui participe au recyclage du chromophore, nécessaire aux photorécepteurs pour initier le processus de phototransduction. Le médicament est un rAAV2/2 codant pour la séquence complémentaire de l'ADN de RPE65 . Il a fallu environ 16 ans entre la preuve de principe obtenue sur des chiens Briard portant une mutation sur le gène RPE65 [ 19], les premiers essais cliniques encourageants [20-21-22] et sa production en tant que médicaments (2017, approbation de la Food and Drug Administration [FDA]). Les principales améliorations obtenues lors de l'essai clinique de phase III ont été documentées par une meilleure acuité visuelle de 8 à 9 lettres de gain en moyenne et une mobilité plus aisée pour les patients, c'est-à-dire plus rapide et avec une diminution de contacts avec des obstacles [ 23]. Comme test objectif, une réactivation de certaines zones du cortex visuel avait précédemment été observée [ 24]. Trois autres groupes ont aussi montré, avec d'autres vecteurs AAV2/2 et AAV2/4, des améliorations de la fonction visuelle chez certains patients (sensibilité accrue de la rétine, point de fixation se délocalisant sur la zone traitée, amélioration de la mobilité) [ 20 , 25 , 26]. Néanmoins, il a également été observé que le processus de dégénérescence continuait malgré le traitement [27], car le taux de chromophore synthétisé était probablement trop faible [ 28]. Les études du traitement avec Luxturna® ne documentent pas l'évolution de la structure de la rétine après plusieurs années (> 3 ans) de suivi et la communauté de la thérapie génique est très curieuse de prendre connaissance des données concernant ce paramètre pour savoir si l'évolution de la maladie peut être effectivement contrecarrée. Un essai clinique avec l'AAV2/5 est en cours, avec l'hypothèse que le niveau d'expression doit être optimisé non seulement pour assurer une restauration de la fonction visuelle optimale, mais aussi pour protéger efficacement les photorécepteurs (NCT02946879). À noter qu'un vecteur lentiviral est aussi en développement pour atteindre le même but [29]. Il est à noter que le coût de l'injection du Luxturna® pour un œil s'élève à environ 400000 euros. On pourrait comprendre ce coût si la thérapie assurait une guérison complète de la maladie, mais ce n'est pas le cas. Les systèmes de santé de certains pays sont prêts à rembourser le traitement seulement si un bénéfice est avéré pour le patient. De plus, une comparaison de ce coût avec les frais médicaux et sociaux standard d'une vie entière d'un patient non traité montre un excès de plus de 600000 dollars pour le Luxturna® (Zimmermmann 2019 Value in Health). Ce modèle économique est très discuté pour l'accessibilité de ce type de traitement pour les patients car il pèse lourdement sur les systèmes de santé. L'EP a aussi été ciblé par un AAV2/2 pour traiter la RP38 qui est la conséquence d'une déficience de la fonction du gène MERTK , qui participe à la phagocytose des segments des photorécepteurs. Après la validation de l'efficacité du vecteur et de sa sûreté d'utilisation sur différents modèles animaux, le vecteur a d'abord été étudié sur 6 patients pour un essai clinique de phase I pour tester la sécurité d'emploi du vecteur en fonction de la dose administrée (NCT01482195). Des effets indésirables, considérés comme mineurs par les auteurs, ont été observés chez 3 patients. Un patient a développé une kératite filamenteuse et deux autres une cataracte progressive. Sur 2 ans de suivi, une amélioration transitoire de l'acuité visuelle a été observée chez deux patients [30]. Le syndrome d'Usher de type 1B est causé par une déficience du gène MYO7A exprimé dans les photorécepteurs et l'EP. Un lignée de souris déficiente pour ce gène, Myo7a ^-/- , existe mais sans dégénérescence des photorécepteurs. Néanmoins, l'expression ciblée de Myo7A dans l'EP par un vecteur lentiviral équin a permis d'améliorer la distribution des mélanosomes dans l'EP [31]. Ces résultats ont suffi pour tester la sécurité de l'emploi de ce vecteur chez le primate [32], et ensuite initier un essai clinique (NCT01505062) en 2012, mais qui a été interrompu en 2019. Les résultats concernant la sécurité d'emploi ont été publiés sur le site clinicaltrials.gov pour les trois différentes doses injectées. Seule la dose la plus élevée a provoqué une uvéite chez un patient et une diminution de l'acuité visuelle chez un autre patient. Des effets mineurs ont été observés chez tous les patients. Aucune donnée sur la morphologie de la rétine et sa fonction n'a été documentée par une publication. Le développement de la thérapie génique pour traiter la choriodérémie (déficience pour l'activité du gène CHM ) a aussi été effectué en se focalisant essentiellement sur l'EP, bien que la protéine REP1, produite par le gène CHM , soit aussi présente dans les photorécepteurs. La preuve de concept de l'efficacité des vecteurs testés a été démontrée d'une part sur un modèle murin déficient pour ce gène, et d'autre part sur des cellules de l'EP générées à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients. Le groupe de Vasiliki Kalatzis a pu montrer dans ces cellules que le transgène rétablit un métabolisme normal associé aux protéines RAB, plus spécifiquement pour RAB27A qui s'accumule anormalement dans le cytosol des cellules des patients au lieu de migrer sur la membrane cellulaire [33]. Des résultats similaires ont aussi été obtenus avec des cellules pluripotentes induites non différenciées [34]. Huit essais cliniques ont été lancés dont quatre en phase II (avec un achevé) et un en cours en phase III (voir tableau 34-3 ). Un vecteur AAV2 codant pour CHM a été injecté sous la rétine et l'effet le plus marquant obtenu après 2 ans de suivi a été le changement du point de fixation du patient se déplaçant sur la zone traitée de la rétine et une augmentation de la sensibilité de la rétine en fonction de la dose [35]. L'acuité visuelle est souvent bonne chez ces patients et il n'est pas étonnant qu'aucun changement significatif entre l'œil traité et l'œil contrôle n'ait été observé chez 6 patients injectés lors d'un début d'essai clinique [ 36]. En revanche, avec plus de patients traités et une plus longue observation, 3 patients sur 12 montrent une nette amélioration de l'acuité visuelle (+9, 14 et 25 lettres ETDRS), si on exclut les yeux qui ont subi des cataractes ou un traitement laser (YAG) après l'injection du vecteur. Trois autres patients montrent une amélioration de 2 à 3 lettres de 2 à 5 ans après le traitement [ 37]. Une modeste amélioration a aussi été observée dans l'essai clinique conduit au Canada avec le même vecteur [ 38]. L'essai clinique de phase III permettra de mieux clarifier quel sous-groupe de patients pourrait potentiellement le mieux profiter de cette thérapie si ces résultats sont confirmés.

Comme la grande majorité des maladies rétiniennes héréditaires touchent principalement la fonction des photorécepteurs ou leur intégrité (par exemple ROM1, périphérine, protéines du cilium), le challenge est actuellement de démontrer la restauration d'une fonction des cellules sensorielles de la rétine chez des patients atteints de dystrophie rétinienne héréditaire. Après de nombreuses preuves de concept chez des modèles murins et canins de dégénérescences de la rétine ainsi que des études de sécurité d'emploi et de distribution du vecteur chez des primates non humains, plusieurs études cliniques ont été initiées. Le fait d'avoir de grands animaux pour des modèles de dystrophie rétinienne héréditaire a fortement orienté le choix des maladies qui pourraient être traitées [39]. L'achromatopsie , qui peut être la conséquence d'une déficience des gènes CNGA3 ou CNGB3 , se manifeste par une forte diminution de l'acuité visuelle même avant qu'une perte significative de cônes soit observée [40]. Pour ces cas, la rétine, souvent bien préservée lors du diagnostic, est donc un avantage pour la thérapie génique. Le transfert du gène CNGA3 par un AAV2/5 chez le mouton [41 , 42] rétablit de manière spectaculaire la fonction des cônes et améliore la navigation de l'animal dans un labyrinthe en diminuant très significativement le temps du parcours et le nombre de collision pendant le trajet, cela même après 6 ans de traitement. Des résultats très similaires ont été publiés pour le modèle de chien portant une mutation dans le gène CNGB3 par AAV2/5 [43], montrant que cette approche de thérapie génique peut être très efficace. Les résultats chez les patients sont plus contrastés. Trois essais cliniques de type I/II ont été initiés (voir tableau 34-3 ). Dans une étude, il apparaît que deux patients sur trois développent une activation des PBMC pendant le premier mois suivant l'injection du vecteur (AAV2/8). Sur 9 patients injectés, la moyenne de l'acuité visuelle du groupe augmente significativement, mais modérément, dès 6 mois après le traitement et est stable une année après. L'acuité visuelle de base est de 41,38 ( standard deviation [SD] : 6,39) et passe à 43,75 (SD : 5,80) à 6 mois. La sensibilité au contraste est aussi améliorée pendant cette période atteignant 0,74 (0,35) log alors qu'avant le traitement la moyenne était de 0,52 (0,26) log. La constriction pupillaire à la lumière rouge est aussi améliorée, mais l'activité des cônes stimulés à hautes fréquences ne montre pas de changement. Le suivi de ces patients montrera si ces résultats très encourageants sont confirmés par le maintien de l'activité des cônes à moyen terme. D'autres formes de dystrophies rétiniennes héréditaires sont ciblées par un traitement de thérapie génique pour suppléer la déficience de certains gènes ( PDE6B , RLBP1, RPGR et ABCA4 ), mais aucune donnée sur les essais cliniques n'est disponible à ce jour (voir tableau 34-3 ).

Dans la plupart des études de sécurité de l'emploi des vecteurs et lors des essais cliniques, l'injection rétinienne reste un challenge pour éviter des dommages dans la zone maculaire. Il est remarquable de voir, sur les images de fonds d'œil prise en autofluorescence de primates non humains, un ou deux anneaux sombres se former après l'injection témoignant d'une perte d'activité de l'EP [ 29 , 44]. Ces anneaux correspondent à la zone de tension maximale au bord de la bulle faite lors de l'injection. Au début de l'injection, la bulle s'élargit jusqu'à une certaine limite, puis elle gonfle et s'étend soudainement pour faire une autre bulle plus large. Les anneaux correspondent à ces deux zones de tensions successives. Comme amélioration à la procédure, il a été proposé d'effectuer un détachement préalable mécanique avec une solution saline pour créer une bulle parafovéolaire qui servira par la suite de récipient du vecteur qui sera lentement infusé en contrôlant la pression automatiquement. Cette approche a été utilisée pour certains essais cliniques pour traiter la choriodérémie [45 , 46]. Par ailleurs, lorsque la zone maculaire est détachée, un amincissement de la couche des photorécepteurs est parfois observé, ainsi qu'une hyporéflectivité de l'EP dans certaines parties de la zone détachée. Une stratégie propose d'effectuer plusieurs injections autour de la macula pour la préserver [ 47], mais cela est dépendant des cellules qu'il faut cibler pour la thérapie. Néanmoins, la chirurgie sous-rétinienne reste un problème majeur d'une thérapie génique efficace et reproductible. Il est intéressant de regarder le site de luxturna.com pour réaliser les potentiels effets indésirables sérieux que le traitement peut provoquer (endophtalmie, diminution permanente de l'acuité visuelle, amincissement de la rétine, trou rétinien, etc.), révélant les efforts qui restent à faire dans le domaine de la chirurgie ou de celui de la vectorologie pour, par exemple, se passer d'injection sous-rétinienne et privilégier la voie intravitréenne.

Au moins six stratégies différentes sont en développement par des biotechs pour cibler les mutations dominantes de la rhodopsine [ 48]. Parmi celles-ci, deux approches différentes proposent l'utilisation de nucléases pour soit ne cibler que le gène muté (stratégie efficace seulement pour une mutation), soit inactiver les deux allèles endogènes (gène sain et muté) et délivrer en même temps un ADN complémentaire dont la séquence codante pour la rhodopsine est résistante à la nucléase. Pour cibler un allèle spécifique, la nucléase doit être dirigée sur la bonne séquence. Pour pouvoir désactiver l'allèle porteur de la mutation P23H dans le gène de la rhodopsine, Giannelli et al. ont utilisé deux vecteurs rAAV pour transférer d'une part la Cas9, et d'autre part les ARNg [63]. L'efficacité de ces constructions a d'abord été validée en électroporant dans la rétine des plasmides codant pour ces molécules. L'efficacité est haute avec une diminution de 42 % de l'allèle muté. Il ne reste donc plus qu'environ 8 % de l'allèle muté sur les 50 % de départ (l'autre allèle étant sain). Le traitement augmente d'environ 50 % la réponse de l'ERG (ondes A et B) et maintient la structure de la rétine 3 mois après l'édition de gène. La transposition de cette approche avec un vecteur rAAV est moins efficace, néanmoins avec une notable diminution d'environ 30 % de l'allèle muté. Aucune donnée physiologique ou morphologique n'est présentée. Une autre approche est en développement et consiste à inactiver à la fois l'allèle sain et l'allèle porteur de la mutation, puis à transférer un transgène codant pour la rhodopsine qui n'est pas reconnu par l'ARNg et donc le système CRISPR/Cas9. Seul un résumé de ces études est disponible et suggère, à partir d'études faites sur des explants de rétine humaine, une efficacité de la délétion du gène de la rhodopsine et une expression de la protéine « synthétique». Cette stratégie est développée par EDITAS qui a déjà un vecteur en essai clinique pour une forme de l'amaurose congénitale de Leber de type 10 (ACL10, voir ci-dessous). L'utilisation de l'édition de gènes pour traiter des formes dominantes de mutations du gène de la rhodopsine est prometteuse, mais il faut attendre des essais sur les grands animaux pour évaluer quelle technique est réalisable et sûre pour être testée dans un essai clinique.

L'ACL10 est une ciliopathie due à des mutations dans le gène CEP290 qui provoquent la dysfonction du cilium des photorécepteurs ne permettant pas un bon échange de protéines entre le corps cellulaire et le segment externe qui assure la phototransduction. La mutation IVS26 est une des plus fréquentes mutations. Elle se trouve dans un intron du gène et crée ainsi un nouveau site d'épissage de l'ARNm et un codon stop provoquant une perte de la fonction du gène. Maeder et al. [ 64] ont créé un vecteur AAV2/5 (nommé EDIT-101) codant à la fois pour la Cas9 et pour deux ARNg, dont les séquences ciblent des sites de part et d'autre de la mutation IVS26. Sur plusieurs échantillons d'explants de rétine d'un patient, l'efficacité du vecteur se mesure par une correction de l'allèle porteur de la mutation de 16,6 % en moyenne. Comme la préservation de 10 % des cônes permet de maintenir une bonne acuité visuelle, cette efficacité correspond aux attentes thérapeutiques potentielles du vecteur. Chez la souris, in vivo, l'efficacité monte à environ 21 %. Afin de tester la sécurité d'emploi du vecteur et son efficacité dans une rétine riche en cônes, des primates non humains ( cynomolgus ) ont été injectés avec le même type de vecteur, mais avec deux ARNg complémentaires aux séquences de singe. Suivant la dose injectée, l'efficacité d'édition de la séquence de l'intron dans la macula peut monter jusqu'à 28 % + 20 (moyenne, SD). Concernant les effets indésirables, seulement une inflammation modérée a été observée chez les singes non immunosupprimés. Ces études précliniques ont ouvert la voie pour des applications chez le patient pour exciser la mutation IVS26, permettant au vecteur EDIT-101son évaluation actuelle en essai clinique de phase I/IIa (NCT03872479).

L'application la plus élégante du système CRISPR/Cas9 est le remplacement des nucléotides qui sont responsables de la pathologie (mutation) par les nucléotides qui assurent une séquence correcte du gène. Cette approche de «chirurgie moléculaire» a été appliquée avec succès dans un modèle de souris pour une mutation dans le gène Gnat1 qui est impliqué dans le processus de la phototransduction des bâtonnets. Pour être sûr que cette approche est efficace, la souris knockout pour Gnat1 a été croisée avec une souris knockout pour Cpfl1 dont la fonction des cônes n'est plus active. Les souris double knockout résultantes Gnat1 ^-/- ; Cpfl1 ^-/- sont ainsi totalement aveugles, avec une perception lumineuse seulement à de très fortes intensités (fonction de GNAT2 qui supplée en partie la perte de GNAT1). En minimisant autant que possible la taille des séquences pour être contenues dans un rAAV, un vecteur codant à la fois pour la Cas9, deux ARNg et le fragment d'ADN nécessaire à la recombinaison a été produit et injecté sous la rétine de ces doubles mutants [ 65]. L'efficacité de la correction du gène est de 10 % en moyenne, ce qui permet de redonner une expression de GNAT1 dans certains bâtonnets (correspondant à 12,7 % de l'expression de la souris sauvage), de réactiver les cellules bipolaires et de restaurer une activité rétinienne. La sensibilité est augmentée de 4 logarithmes et l'acuité visuelle correspond environ à 60 % de celle des souris sauvages. Le pourcentage de cellules corrigées pourrait paraître faible, mais lorsque ces expériences sont comparées à des souris qui ont subi une approche de thérapie génique d'augmentation de gène (approche « classique»), la même efficacité est observée au niveau de l'activité rétinienne et de l'acuité visuelle. Ces résultats révèlent la grande pertinence de l'approche d'édition de gène et cette technologie sera certainement développée pour d'autres gènes cibles dans les prochaines années. Bien que l'application de l'édition de gène par CRISPR/Cas9 soit une innovation récente qui a valu le prix Nobel 2020 à Emmanuelle Charpentier et Jennifer A. Doudna, elle n'est déjà plus restreinte à des études en laboratoire et est déjà en essais cliniques dans de nombreuses pathologies grâce à des effets prometteurs obtenus sur différents modèles animaux [ 66 , 67].

Les ARNm toxiques peuvent être désactivés par l'apport de séquences ARN complémentaires sous forme de simples brins, alors appelés oligonucléotides anti-sens (ASO), ou doubles brins comme les petits ARN interférents ( small interfering RNA ). Les premiers se lient directement avec la cible d'intérêt, puis sont dégradés par une enzyme endogène à la cellule, la RNAse. Les seconds nécessitent l'intervention d'un complexe protéique cytoplasmique (RISC) qui assure la séparation du double brin et la fusion du brin antisens avec la cible, puis leur dégradation [149]. La preuve de concept de l'utilisation des ASO dans la forme à répétition de triplet nucléotidique du gène TCF4 de la dystrophie de Fuchs a été établie sur culture de cellules endothéliales humaines [150]. Le développement clinique est engagé à travers un essai de phase 1 « Fuchs focus» afin d'évaluer le profil de sécurité de ce traitement chez des patients à un stade avancé en attente de greffe (NCT05052554). La société biotechnologique ProQR Therapeutics (Leyde, Pays-Bas) est en charge du développement de la molécule et un brevet (10760076) a été déposé. Parallèlement, l'utilisation d'ARNsi est à un stade de développement préclinique [144] avec l'existence d'un autre brevet (20210139894). Si la preuve in vitro d'un effet moléculaire a été établie pour ces deux types d'ARN thérapeutiques, ainsi que la bonne délivrance in vivo sur modèle murin, l'efficacité finale sur le phénotype clinique de la maladie chez l'homme reste à démontrer [151].

L'extinction génique décrite ci-avant paraît particulièrement adaptée aux maladies à répétition nucléotidique, mais cette approche nécessite une administration répétée du traitement pour éteindre la production permanente d'ARNm toxiques. Il semblerait donc logique de traiter plus radicalement la cause à l'origine de la dérégulation : la mutation génétique causale. La découverte du mécanisme naturel des bactéries pour lutter contre l'intégration d'ADN de virus bactériophages marque le développement de ciseaux moléculaires CRISPR-Cas9 pour l'édition du génome (prix Nobel de chimie 2020, Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna). Cet outil se présente sous la forme d'une protéine Cas9 capable de couper l'ADN double brin du génome pour supprimer ( knock-out ) ou insérer ( knock-in ) une séquence. Cette protéine est accompagnée d'un ARN guide (gARN) permettant de reconnaître précisément les séquences d'ADN à cibler. L'application de cette technologique à la maladie de Fuchs concerne aussi bien les formes impliquant le gène TCF4 [ 146] que les formes précoces (très rares) caractérisées par une mutation du gène du collagène 8 ( COLVIII2a ) [147], respectivement sur lignées cellulaires et modèle murin. Les effets à long terme ne sont pas encore connus. Les développements cliniques et industriels ne sont pas publics.

À la différence de la DMLA humide, il n'y a pas de traitement validé dans la DMLA atrophique. L'activation de la voie du complément est associée à la DMLA et à sa progression, raison pour laquelle l'inhibition de la voie du complément est une approche thérapeutique da la DMLA, notamment atrophique. De nombreux essais cliniques de molécules inhibant cette voie ont démarré depuis une dizaine d'années [ 214]. Certaines molécules n'ont pas démontré leur bénéfice (anticorps [AC] anti-C5 : éculizumab en intraveineux et LFG316 en injections intravitréennes; AC anti-facteur D : lampalizumab en injections intravitréennes). D'autres molécules sont encore en phase III (un facteur anti-C3 : pegcétacoplan, et un aptamère anti-C5 : zimura). Une étude de phase I d'escalade de dose d'un traitement par thérapie génique avec injection intravitréenne d'un vecteur AAV avec un promoteur CAG et un gène d'intérêt, le CD59 , est en cours. Le facteur soluble CD59 ainsi produit par l'œil inhibe la formation du complexe d'attaque membranaire ( membrane attack complex [MAC]), l'étape ultime de la lyse cellulaire médiée par la voie du complément [215]. Une étude multicentrique de phase II du même médicament avec l'objectif de recruter 132 patients avec une évaluation à 2 ans est en cours (NCT04358471; 2020). Il y a par ailleurs une autre approche par thérapie génique de la DMLA atrophique par un vecteur AAV2 avec promoteur CAG et un gène codant pour le facteur I du complément (CFI) par la société Gyroscope Therapeutics. Les patients porteurs d'un variant du CFI ont une progression rapide de l'atrophie [216]. Le facteur soluble CFI produit permet de supplémenter les patients porteurs des variants CFI (étude de phase II Explore en cours; 75 patients au total seront inclus), ou d'inhiber la voie du complément chez des patients non porteurs du variant (étude de phase II « Horizon»; 180 patients seront inclus). Ces essais cliniques comparent la progression de l'atrophie maculaire sur 2 ans entre les groupes traités au moyen d'une dose faible, d'une dose forte par rapport au groupe contrôle, et ont fait suite à une étude de phase I (« Focus») qui a permis de conforter la bonne sécurité du médicament.

La cible de la thérapie génique dans la DMLA humide est principalement le VEGF ( vascular endothelial growth factor ), mais également d'autres facteurs anti-angiogéniques, tels que le PEDF ( pigment epithelium-derived factor ), l'endostatine et l'angiostatine. La production prolongée d'antagoniste du VEGF par les tissus oculaires suite à une thérapie génique présente l'avantage de réduire la répétition des injections intravitréennes et ainsi la lourdeur du traitement. Des premiers essais de phase I ont été conduits en évaluant un AAV5-PEDF en injection intravitréenne, un AVV2-sFLT1en injection intravitréenne et sous-rétinienne, un AAV 7m8-aflibercept (ADVM-22) en injection intravitréenne (étude « Optic»), un AAV8-anti-VEGF Fab (RGX 314) en injection intravitréenne et sous-rétinienne, et un EIAV ( equine infectious anemia lentiviral vector )-endostatine et angiostatine en injections sous-rétiniennes [217-218-219-220-221]. Ces premiers essais ont confirmé la bonne tolérance et l'efficacité permettant au groupe ayant reçu les doses fortes de s'affranchir de toute nouvelle injection intravitréenne d'un anti-VEGF classique – pour 78 % des patients à 2 ans traités par AAV 7m8-aflibercept (ADVM-22) en injection intravitréenne (étude « Optic») et pour 81 % des patients traités par injection sous-rétinienne d'AAV8-anti-VEGF Fab (RGX 314) à 18 mois de suivi. Des essais de phase II se poursuivent avec l'AA7m8-aflibercept en injection intravitréenne dans la DMLA humide. Suite à un effet indésirable grave survenu avec la forte dose de ce médicament (6× 10 ¹¹ vecteurs génomes/œil) dans l'étude « Infinity» sur l'œdème maculaire diabétique (hypotonie et inflammation réfractaire au traitement anti-inflammatoire), le laboratoire a décidé de ne poursuivre cette étude dans la DMLA qu'avec la dose faible (2× 10 ¹¹ vecteurs génomes/œil) et d'arrêter l'essai dans l'œdème maculaire diabétique. Des essais de phase II/III avec l'AAV8-anti-VEGF Fab (RGX 314) se poursuivent dans la DMLA humide en injection sous-rétinienne (étude « Atmosphere» comparant deux doses 6,4 × 10 ¹⁰ et 1,3 × 10 ¹¹ vecteurs génomes/œil par rapport à un traitement mensuel par ranibizumab) et en injection suprachoroïdienne (étude phase II « AAVIATE»). Ces approches sont intéressantes car elles permettront, dans l'hypothèse d'une bonne tolérance, de réduire considérablement la lourdeur du traitement en comparaison au traitement actuel par ranibizumab et aflibercept. Il est difficile de prédire la place respective de cette approche par rapport aux futurs traitements pharmacologiques à durée d'action prolongée ou aux réservoirs intravitréens. La question des conséquences d'une inhibition continue du VEGF sur les tissus rétiniens, au long cours, n'a toutefois pas encore de réponse.