La plupart des antibiotiques systémiques peuvent être utilisés au cours des infections ophtalmologiques. Leurs indications dépendent notamment du type et de la localisation de l'infection et des espèces bactériennes en cause. Après une administration orale ou intraveineuse, la pénétration intraoculaire des antibiotiques est variable, très bonne pour les fluoroquinolones et les céphalosporines à spectre large, mais réduite pour les aminoglycosides , les glyocopeptides et les macrolides.

Ce chapitre décrit la structure, le mode d'action, le spectre antimicrobien, les mécanismes bactériens d'inactivation, les effets indésirables et les contre-indications des principaux antibiotiques par famille. Les tableau 11-1, tableau 11-2 viennent compléter les informations du texte.

Les bêta-lactamines ont une structure contenant un noyau bêta-lactame. On distingue quatre groupes : les pénicillines, les céphalosporines, les monobactames et les carbapénèmes. Ces antibiotiques, bactéricides, inhibent la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne par inhibition des enzymes DD-transpeptidases, nommées protéines liant la pénicilline (PLP). Leurs spectres antibactériens varient en fonction des groupes et molécules (voir tableau 11-1 ). Les nouvelles associations bêta-lactamine + inhibiteur de bêta-lactamase (par exemple ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/avibactam, imipénem-cilastatine/rélébactam) ainsi que le céfidérocol, première céphalosporine sidérophore, ont des indications restreintes aux bactéries à Gram négatif multirésistantes produisant des bêta-lactamases à spectre large (bêta-lactamases à spectre étendu et carbapénémases) [1-2-3].

La résistance acquise aux bêta-lactamines est liée principalement à la production de bêta-lactamases hydrolysant le noyau bêta-lactame et aux modifications diminuant l'affinité des PLP à ces antibiotiques [4 , 5]. Les autres mécanismes sont la diminution de la perméabilité de la paroi bactérienne ou l'augmentation de l'efflux des bêta-lactamines.

Les effets indésirables majeurs des bêta-lactamines sont les réactions allergiques, plus fréquentes pour les pénicillines (voir tableau 11-2 ). Des réactions d'hypersensibilité immédiate sévères voire fatales peuvent survenir. Les allergies croisées existent au sein de chaque groupe de bêta-lactamines et plus rarement entre les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes [6-7-8]. Des antécédents d'allergie aux bêta-lactamines contre-indiquent l'utilisation de ces antibiotiques. Néanmoins, l'allergie vraie aux bêta-lactamines est rare et mérite d'être confirmée par des tests immuno-allergiques. Il est primordial d'identifier la ou les bêta-lactamines qui ont induit une réaction allergique chez un patient donné. En cas de nécessité, une bêta-lactamine d'un groupe différent peut être prescrite sous surveillance médicale. Concernant la céfuroxime, utilisée en chirurgie ophtalmologique, les taux rapportés de réactions allergiques croisées sont faibles, de 1,8 % à 4,2 % en cas d'allergie aux pénicillines et de 6,3 % en cas d'allergie à une quelconque bêta-lactamine [6-7-8].

Les autres effets indésirables et les interactions médicamenteuses sont résumés dans le tableau 11-2 .

Les quinolones ont une structure centrale bicyclique de type 4-quinolone, à laquelle est ajouté un atome de fluor pour les fluoroquinolones. On distingue les molécules de 1 ^re génération ou quinolones (acide nalidixique, retiré du marché) des fluoroquinolones dites de 2 ^e (norfloxacine , ciprofloxacine), 3 ^e (lévofloxacine) et 4 ^e (moxifloxacine , délafloxacine) générations. Ces antibiotiques, bactéricides, inhibent les topo-isomérases de type II bactériennes (ADN gyrase et topo-isomérase IV) qui enroulent et désenroulent l'ADN lors des étapes de réplication et de transcription.

Les fluoroquinolones (hormis la norfloxacine) diffusent dans la plupart des tissus et ont un spectre antibactérien large, incluant des bactéries à Gram positif et à Gram négatif, et des bactéries intracellulaires ( Legionella par exemple) (voir tableau 11-1 ). Les plus récentes sont actives sur Pseudomonas aeruginosa et Streptococcus pneumoniae . Les entérocoques et la plupart des bactéries anaérobies strictes sont naturellement résistants.

La résistance acquise aux fluoroquinolones correspond principalement à des mutations diminuant l'affinité des topo-isomérases et à la surexpression de systèmes d'efflux [9 , 10]. Les autres mécanismes sont l'imperméabilité de la membrane bactérienne, la protection de l'ADN gyrase (protéine Qnr) et l'inactivation enzymatique. L'utilisation d'une fluoroquinolone en monothérapie systémique présente un risque élevé de sélection de mutants résistants.

Les fluoroquinolones ont pour effets indésirables principaux l'allongement de l'intervalle QT (risque de trouble du rythme cardiaque), l'hépatotoxicité, les réactions d'hypersensibilité, la phototoxicité, et les tendinopathies et ruptures tendineuses. Elles interagissent avec de nombreux médicaments. Leur association avec un autre agent photosensibilisant ou prolongeant l'intervalle QT doit être évitée (voir tableau 11-2 ).

Les contre-indications incluent des antécédents d'hypersensibilité aux fluoroquinolones, de tendinite ou de rupture de tendon dues à ces antibiotiques, la femme enceinte ou allaitante. En pédiatrie, les fluoroquinolones sont limitées pour des infections potentiellement graves comme les infections pulmonaires au cours de la mucoviscidose (voir tableau 11-2 ).

Les tétracyclines contiennent quatre cycles de naphtacène carboxamide. La doxycycline est la plus utilisée. Les glycylcyclines sont dérivés de la minocycline. Ces antibiotiques sont généralement bactériostatiques par inhibition de la synthèse protéique bactérienne au niveau de la sous-unité ribosomique 16S. Le spectre antibactérien de la doxycycline est large, incluant des bactéries à Gram positif et à Gram négatif, des bactéries intracellulaires (par exemple Chlamydia ) et des spirochètes (par exemple Treponema pallidum ). Les glycylcyclines sont également actives sur certaines bactéries à Gram négatif aérobies, hormis Pseudomonas aeruginosa et certaines bactéries anaérobies (voir tableau 11-1 ).

Les mécanismes de résistance acquise aux tétracyclines incluent une diminution de l'affinité des cibles ribosomiques, la protection de ces cibles par des protéines, la surexpression de systèmes d'efflux, une inactivation enzymatique de ces antibiotiques, ou des modifications d'expression de gènes régulateurs [11-12-13]. Une résistance plasmidique par inactivation enzymatique de la tigécycline a émergé récemment [13].

Les tétracyclines sont phototoxiques et peuvent induire une hypoplasie de l'émail dentaire ou une coloration permanente des dents chez l'enfant de moins de 8 ans et chez le fœtus. Leur association avec un autre médicament phototoxique doit être évitée. Ces antibiotiques peuvent interagir avec de nombreuses substances. Leur absorption digestive peut être perturbée par la prise simultanée de certaines substances (voir tableau 11-2 ).

Les tétracyclines sont contre-indiquées en cas d'hypersensibilité à ces antibiotiques, chez la femme enceinte (2 ^e et 3 ^e trimestres), au cours de l'allaitement et en cas de traitement par les rétinoïdes (voir tableau 11-2 ). Classiquement contre-indiquée chez l'enfant de moins de 8 ans, la doxycycline est utilisée en traitement court dans certaines infections (par exemple les rickettsioses).

Les macrolides ont une structure contenant des macrocycles de lactone (à 14, 15 ou 16 atomes) associés à des sucres. Ils sont classés en 1 ^re génération (par exemple érythromycine), 2 ^e génération (par exemple azithromycine , sous-classe des azalides) et 3 ^e génération (par exemple télithromycine, classe des kétolides). Les lincosamines (clindamycine) et les synergistines (pristinamycine) sont des antibiotiques apparentés aux macrolides. Les macrolides et lincosamides sont bactériostatiques et les synergistines peuvent être bactéricides.

Les macrolides et apparentés inhibent la synthèse protéique bactérienne par encombrement stérique au niveau du ribosome 50S. Leur spectre d'action est étroit, incluant des bactéries à Gram positif (hormis les entérocoques), quelques bactéries à Gram négatif ( Haemophilus , Moraxella ), des bactéries intracellulaires (par exemple Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae ), et des bactéries anaérobies strictes pour les lincosamides (voir tableau 11-1 ).

La résistance aux macrolides est principalement liée à une diminution de l'affinité des cibles ribosomiques, par mutation ou méthylation post-transcriptionnelle de certains nucléotides de l'ARN ribosomique 23S [11 , 14]. Ce mécanisme peut induire une résistance croisée avec les lincosanides et le composé B des synergistines (phénotype MLSb). Les autres mécanismes incluent l'inactivation enzymatique et l'efflux de ces antibiotiques.

Les macrolides et apparentés peuvent augmenter l'intervalle QT (risque de troubles du rythme cardiaque), induire une hépatotoxicité et aggraver une myasthénie. L'association avec un autre médicament augmentant le QT doit être évitée. Ils modifient la concentration sérique d'autres médicaments. Les contre-indications incluent l'hypersensibilité aux macrolides et certaines associations médicamenteuses (voir tableau 11-2 ).

Les aminoglycosides sont composés de glucides substitués par des fonctions amines. Ils incluent la gentamicine , l'amikacine , la nétilmicine et la tobramycine . Ils inhibent la synthèse protéique bactérienne après fixation au niveau du site de décodage de l'ARN ribosomique 16S, mais agissent également sur d'autres cibles. Ils ont un effet bactéricide rapide.

Les aminoglycosides sont actifs sur des bactéries à Gram positif et à Gram négatif, hormis les bactéries anaérobies strictes, et sur des bactéries intracellulaires (par exemple Brucella melitensis ) (voir tableau 11-1 ). Les streptocoques et entérocoques ont une résistance naturelle de bas niveau, mais l'association d'un aminoglycoside avec une bêta-lactamine est synergique.

La résistance aux aminoglycosides peut être liée à l'inactivation enzymatique de ces antibiotiques (enzymes variables en fonction des molécules), la méthylation de la cible ribosomique (ARN 16S) ou l'efflux [15].

Les aminoglycosides ont pour effets indésirables principaux leur néphrotoxicité et leur toxicité cochléovestibulaire. Leur association avec un autre médicament néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Ils interagissent avec d'autres médicaments. Ils sont contre-indiqués en cas d'hypersensibilité aux aminoglycosides et peuvent aggraver une myasthénie ou une maladie mitochondriale (voir tableau 11-2 ).

Les sulfamides (ou sulfonamides) sont des analogues de l'acide para-aminobenzoïque (PABA). Le triméthoprime a une structure de type aminopyrimidine. Ces antibiotiques bloquent la production d'acide folique bactérien, nécessaire à la synthèse des bases puriques, pyrimidiques et des acides aminés. Les sulfamides inhibent l'enzyme dihydrofolate synthétase (DHFS, formation de dihydrofolate à partir du PABA) et le triméthoprime inhibe l'enzyme dihydrofolate réductase (DHFR, formation de tétrahydrofolate à partir du dihydrofolate).

L'association d'un sulfamide avec le triméthoprime est synergique et diminue le risque de sélection de résistances bactériennes. Le cotrimoxazole (sulfaméthoxazole et triméthoprime) possède un spectre antibactérien large, incluant des bactéries à Gram positif et à Gram négatif (voir tableau 11-1 ). La résistance au triméthoprime et aux sulfamides correspond essentiellement à une modification des cibles enzymatiques par mutations des gènes codant la DHFS ( fol ) ou la DHFR ( dfr ), ou à l'acquisition de gènes plasmidiques codant pour des enzymes de substitution insensibles à ces antibiotiques [16].

Les effets indésirables majeurs du cotrimoxazole sont l'hypersensibilité à cet antibiotique et le risque de toxicité dermique, incluant le syndrome de Stevens-Johnson ou le syndrome de Lyell. Les troubles gastro-intestinaux sont fréquents. D'autres effets indésirables sont plus rares. Il existe de nombreuses interactions avec d'autres médicaments, certaines associations étant contre-indiquées. Le cotrimoxazole est contre-indiqué notamment en cas d'hypersensibilité aux sulfamides ou au triméthoprime, de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, et chez le prématuré et le nourrisson de moins de 6 semaines (voir tableau 11-2 ).

Les rifamycines (rifampicine et rifabutine) appartiennent à la famille des ansamycines. Ces antibiotiques inhibent la synthèse d'ARN bactérien par action au niveau de la sous-unité bêta de l'ARN polymérase ADN-dépendante. Ils sont actifs sur les mycobactéries tuberculeuses et certaines mycobactéries non tuberculeuses, mais aussi d'autres espèces bactériennes telles que les staphylocoques et les streptocoques (voir tableau 11-1 ).

La résistance aux rifamycines est liée principalement à une diminution de l'affinité de l'ARN polymérase bactérienne pour ces antibiotiques par acquisition de mutations au niveau du gène rpoB [17]. Des résistances de plus faibles niveaux sont liées à l'inactivation de cet antibiotique par glycosylation, ribosylation, ou phosphorylation, ou encore à l'efflux des rifamycines. L'utilisation d'une rifamycine en monothérapie expose à un risque élevé de sélection de mutants résistants à ces antibiotiques.

La rifampicine peut induire une toxicité cutanée, des troubles de la coagulation, des anomalies hématologiques, une hépatotoxicité ainsi qu'une hémorragie du postpartum chez la mère et le nouveau-né si elle est administrée en fin de grossesse. Les rifamycines sont des inducteurs enzymatiques puissants et peuvent modifier la concentration plasmatique de nombreux médicaments. Certaines associations médicamenteuses, présentées partiellement dans le tableau 11-2 , sont contre-indiquées. L'hypersensibilité aux rifamycines et l'insuffisance rénale contre-indiquent leur utilisation (voir tableau 11-2 ).

La fosfomycine est l'acide L-cis-1,2-époxypropylphosphonique, analogue structural du phosphoénolpyruvate (PEP). Cet antibiotique pénètre dans la bactérie via le transporteur de glycérophosphate et bloque la synthèse du peptidoglycane bactérien par compétition avec le PEP au niveau de l'enzyme UDP-N-acétylglucosamine-3-énolpyruvyltransférase (MurA). La fosfomycine a un spectre antibactérien large, incluant les staphylocoques , les streptocoques , Enterococcus faecalis , et certaines entérobactérales (par exemple entérobactéries) (voir tableau 11-1 ).