Les polyènes sont des macrolides cycliques d'origine naturelle. L'amphotéricine B agit par liaison à l'ergostérol membranaire; la membrane devient poreuse, ce qui induit la mort cellulaire. Il s'agit d'un antifongique fongicide, possédant un très large spectre d'activité. Il se lie, dans une moindre mesure, au cholestérol des membranes des cellules humaines, d'où une toxicité, en particulier rénale, ce qui limite son utilisation. Ses formulations liposomales ou lipidiques permettent de limiter ces liaisons non spécifiques, et ainsi les effets indésirables [1]. Très peu de résistances ont été décrites [2]. Plusieurs études ont noté la faible pénétration de l'amphotéricine B et de ses formulations lipidiques dans le vitré après administration systémique [ 3 , 4]. La natamycine est disponible uniquement sous forme d'un collyre (suspension à 5 %). Elle se lie également à l'ergostérol membranaire, mais sans provoquer la perméabilisation de la membrane.

Les antifongiques azolés imidazolés et triazolés déstabilisent la membrane plasmique des cellules fongiques. Les azolés inhibent l'enzyme lanostérol 14α-déméthylase (cytochrome P450-dépendante) qui catalyse une étape clé de la biosynthèse de l'ergostérol. Les différentes molécules azolées sont le résultat de modifications de la structure de base pour permettre une meilleure résorption orale, une diminution de la vitesse de dégradation, ou l'amélioration du spectre ou de l'activité [5]. Les triazolés sont désormais essentiellement utilisés en ophtalmologie. Les antifongiques azolés sont pour certains hépatotoxiques et impliqués dans de nombreuses interactions médicamenteuses.

Le fluconazole , un antifongique triazolé d'ancienne génération, est le plus souvent utilisé dans les candidoses oculaires en raison de son excellente efficacité, de sa faible toxicité et de sa bonne pénétration intraoculaire par voie systémique. Le fluconazole est actif contre toutes les espèces de Candida , à l'exception de Candida krusei , espèce intrinsèquement résistante, et de certaines souches de Candida glabrata . Des résistances acquises ont été observées, notamment chez des hôtes immunodéprimés ayant reçu un traitement de longue durée.

Le voriconazole est un triazolé de deuxième génération disponible depuis 2002. Il possède un spectre d'action large incluant les levures ( Candida spp., y compris les souches résistantes au fluconazole, Cryptococcocus neoformans ) et des champignons filamenteux ( Aspergillus spp., Scedosporium spp. et Fusarium spp.) sans être actif sur les agents des mucormycoses. En outre, le voriconazole inhibe 90 % des isolats cliniques des espèces de Candida à une concentration 6 à 8 fois inférieure à celle déterminée pour le fluconazole [6]. Le voriconazole présente une excellente biodisponibilité orale, permettant d'atteindre des niveaux thérapeutiques dans l'humeur aqueuse et le vitré même en l'absence d'inflammation [7]. Les effets indésirables du voriconazole les plus fréquemment rapportés sont des troubles de la vision (photopsie, troubles de la vision des couleurs et vision floue), des éruptions cutanées et des élévations du taux d'enzymes hépatiques. Les patients doivent être avertis du risque de photosensibilisation. Le risque d'interactions médicamenteuses avec le voriconazole est élevé. De plus, son métabolisme présente une grande variabilité individuelle; la surveillance de son taux résiduel plasmatique afin d'adapter les doses reçues est obligatoire. La surveillance biologique, notamment du bilan hépatique, doit être fréquemment renouvelée en début de traitement.

La flucytosine (5-fluorocytosine) est l'unique représentant de cette classe thérapeutique, actif par son métabolite actif, le 5-fluorouracile, en inhibant la synthèse de l'ADN et de l'ARN. Elle est fongistatique. La pénétration oculaire de la flucytosine semble être bonne, mais ce médicament ne doit pas être utilisé en monothérapie en raison de sa propension à la sélection de souches résistantes.

Les échinocandines ciblent la synthèse de la paroi fongique. Elles inhibent la β-1,3-glucane synthétase. La caspofungine et la micafungine sont les deux agents les plus couramment utilisés. Elles possèdent une activité fongicide sur la plupart des levures du genre Candida spp. et fongistatique sur Aspergillus fumigatus . La pénétration oculaire des échinocandines est très faible dans les études animales [8-9-10]; elles ne sont pas indiquées par voie systémique en monothérapie dans les infections oculaires.

La terbinafine agit à un stade précoce de la synthèse de l'ergostérol membranaire par inhibition de la squalène époxydase, responsable de son activité fongicide. Il s'agit d'un produit très lipophile, lié à 90 % aux protéines sériques. La terbinafine est active sur les dermatophytes ( Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.), les levures ( Candida spp., Pityrosporum spp.), certains champignons filamenteux et certains champignons dimorphiques.

Les antifongiques collyres sont utilisés en première intention dans la prise en charge des pathologies de la surface oculaire, permettant d'obtenir de fortes concentrations locales. Ils sont associés ou non à d'autres formes galéniques (systémique et injection intrastromale principalement) en fonction de la profondeur ou de la sévérité de l'atteinte. En cas de kératite fongique réfractaire et/ou profonde, le traitement systémique permettrait de maintenir une concentration plus stable dans la cornée que ne le fait l'instillation de collyre [11].

La natamycine 5 % est disponible sous forme commerciale. Elle peut être obtenue sous forme d'autorisation d'accès compassionnel en France. Les autres collyres sont donc des préparations magistrales des pharmacies hospitalières à partir des solutions injectables. Le tableau 13-2 expose les différents collyres utilisés dans la littérature chez l'homme [12-13-14]. Certains sont ou ont été fréquemment utilisés en pratique clinique, comme la natamycine, l'amphotéricine B ou le voriconazole en collyre, alors que d'autres ne le sont qu'en cas d'éléments fongiques rares, ou sont en cours d'études. Les collyres antifongiques imidazolés n'ont pas été indiqués car ils sont désormais largement supplantés par les antifongiques triazolés du fait notamment de leur spectre élargi.

Le voriconazole collyre 1 % est actuellement utilisé le plus souvent en première intention du fait de son très large spectre, notamment sur les champignons filamenteux, et de sa pharmacocinétique très favorable au niveau cornéen. Il faut néanmoins garder à l'esprit que, du fait de son petit poids moléculaire, il semble diffuser rapidement et nécessite une instillation fréquente pour maintenir une concentration intracornéenne efficace [ 15]. Le poids moléculaire des molécules est important à considérer; au-delà de 500 Da, une molécule peut difficilement franchir l'épithélium cornéen [16]. La tolérance des antifongiques en collyre est globalement satisfaisante, même si une irritation locale ou un retard de cicatrisation sont possibles. L'amphotéricine B en collyre peut provoquer une coloration jaune-verte de la surface oculaire.

L'efficacité des antifongiques semble corrélée à l'obtention d'une forte concentration proche du site infectieux, mais celle-ci semble difficilement atteignable lors de l'administration par voie générale sans générer des effets secondaires, du fait des barrières hémato-oculaires.

Les injections intrastromales d'antifongiques sont ainsi régulièrement proposées en complément dans la prise en charge des kératites réfractaires fongiques. Les injections intrastromales ont été décrites essentiellement pour l'amphotéricine B (5 μg/0,1 ml) et le voriconazole (50 μg/0,1 ml). Ces injections sont aussi possibles en intracamérulaire [13]. Les injections intracamérulaires d'amphotéricine B pourraient être plus pourvoyeuses de réactions inflammatoires. Les injections intrastromales de caspofongine ont également été rapportées chez l'homme [17], et celles de natamycine chez l'animal [18]. Les concentrations obtenues après injections intrastromales sont mal connues. Néanmoins, chez l'animal, il a été montré que les concentrations importantes de voriconazole obtenues après une injection intrastromale sont de très courte durée [19], alors qu'une injection intrastromale d'amphotéricine B permet le maintien de concentrations efficaces plusieurs jours [20]. Ainsi, en fonction de la sensibilité des éléments fongiques identifiés, les injections intrastromales d'amphotéricine B pourraient tout de même être préférées.

Les injections sous-conjonctivales d'antifongiques polyènes et imidazolés, à l'exception de l'itraconazole, ne semblent pas avoir d'intérêt thérapeutique [21].

Les injections intravitréennes d'antifongiques sont réalisées habituellement avec de l'amphotéricine B ou du voriconazole comme traitement complémentaire en cas d'endophtalmie fongique sévère ou réfractaire. La dose des injections d'amphotéricine B intravitréennes est habituellement de 5 à 10 μg/0,1 ml [22]. Une toxicité rétinienne de l'amphotéricine B a été rapportée chez l'animal et il est nécessaire de ne pas dépasser 25 μg par injection. Les études expérimentales n'ont pas montré de toxicité significative du voriconazole; la dose habituellement utilisée étant de 100 μg/0,1 ml. Certaines expériences cliniques ont été rapportées pour la caspofongine et la micafongine en intravitréen [ 23].