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Chapitre 29
États précancéreux

A. Matet, D. Malaise

Introduction
Bien que les lésions précancéreuses de la surface oculaire débordent souvent sur le limbe et la cornée, ces proliférations ont pour origine un contingent cellulaire conjonctival. Les deux grandes familles sont les lésions épithéliales (dysplasie épidermoïde, aussi appelée dysplasie épithéliale ou néoplasie intra-épithéliale, pouvant évoluer vers un carcinome épidermoïde) et mélaniques (nævus, et surtout la redoutable mélanose primitive acquise, qui prédispose au mélanome conjonctival).
Lésions épithéliales précancéreuses
Terrain et anatomopathologie
Les facteurs de risque endogènes reconnus de lésions épithéliales sont l'immunodépression (patients greffés sous immunosuppresseurs, infection au VIH), l'atopie sévère et le xeroderma pigmentosum [1]. Les facteurs de risque exogènes sont l'exposition solaire et les papillomavirus humains (HPV), notamment le sous-type 16, oncogène, souvent retrouvés en PCR ( polymerase chain reaction ) dans les lésions [2]. Le rôle de la ciclosporine topique, induisant une immunosuppression locale, est également suspecté [3].
Les lésions épithéliales (ou épidermoïdes) précancéreuses dérivent des cellules de l'épithélium conjonctival. En histologie, ces lésions sont caractérisées par un épithélium hyperplasique avec présence d'atypies cellulaires. Des figures de mitoses peuvent être présentes. Une dyskératose et une inflammation du chorion sont également possibles. En fonction de l'importance des atypies cellulaires et de l'épaisseur de l'épithélium concerné par le processus tumoral, les lésions de dysplasie seront classées en trois grades : lésion légère, modérée ou sévère (ou carcinome in situ). La prolifération tumorale reste dans tous les cas intra-épithéliale. La dysplasie sévère (carcinome in situ) est définie par une atteinte de la totalité de l'épaisseur épithéliale. En revanche, lorsqu'elles évoluent vers le carcinome infiltrant, forme maligne, celui-ci dépasse la membrane basale de l'épithélium pour envahir le stroma conjonctival, où se trouvent vaisseaux sanguins et lymphatiques, exposant à un risque de dissémination ganglionnaire et métastatique.
Présentations cliniques
Les lésions épidermoïdes présentent des caractéristiques cliniques communes permettant de les reconnaître assez aisément, mais il n'est néanmoins pas possible de distinguer le grade histologique des lésions en fonction de leur aspect clinique. Elles sont le plus souvent juxtalimbiques, dans la fente interpalpébrale (fig. 29-1,
Fig. 29-1
Lésion limbique kératinisée apparue 3 mois plus tôt chez un patient greffé rénal sous immunosuppresseurs, correspondant en histologie à une dysplasie épithéliale avec atypies légères.
Source : Institut Curie.
fig. 29-2,
Fig. 29-2
Dysplasie épidermoïde avec atypies modérées chez une femme de 62 ans.
Présence de deux tuméfactions limbiques supérieure et temporale, d'aspect papillomateux, empiétant légèrement sur la cornée.
Source : Institut Curie.
fig. 29-3
Fig. 29-3
Dysplasie épidermoïde avec atypies modérées chez un homme de 84 ans présentant des petites tuméfactions limbiques leucoplasiques « en sucre mouillé», empiétant sur la cornée.
Source : Institut Curie.
), plus rarement au départ des culs-de-sac ou de la conjonctive palpébrale (fig. 29-4
Fig. 29-4
Dysplasie conjonctivale de grade modéré, évoluant depuis 18 mois chez un homme de 79 ans, atteignant la conjonctive tarsale inférieure avec aspect gélatineux et leucoplasique.
Source : Institut Curie.
), qu'elles peuvent envahir secondairement dans les formes négligées. L'aspect est variable : soit gélatineux, translucide, avec un léger relief, soit papillomateux, soit leucoplasique avec une plaque kératinisée en surface (aspect dit « en sucre mouillé»). Ces aspects peuvent se cumuler dans une même lésion. Les néoplasies épidermoïdes sont en général achromes (fig. 29-5,
Fig. 29-5
Carcinome épidermoïde in situ (dysplasie avec atypies sévères) chez un patient de 76 ans, d'apparition récente, d'aspect papillomateux, sessile avec envahissement gélatineux localisé de la cornée et appel vasculaire.
Source : Institut Curie.
fig. 29-6
Fig. 29-6
Carcinome épidermoïde in situ chez une femme de 49 ans.
L'épaississement d'aspect gélatineux est situé à cheval sur le limbe temporal, et s'étend sur la cornée et la conjonctive bulbaire.
Source : Institut Curie.
), mais elles peuvent être pigmentées chez les sujets mélanodermes (fig. 29-7
Fig. 29-7
Carcinome épidermoïde in situ d'aspect papillomateux et pigmenté, apparu 2 mois plus tôt chez un patient mélanoderme de 68 ans.
Source : Institut Curie.
). La prolifération tumorale évolue initialement en surface, souvent vers la cornée qu'elle peut recouvrir [4]. Dans ce cas, on constate, lors des résections chirurgicales, que la lésion est posée superficiellement sur la couche de Bowman et s'en détache par simple désépithélialisation focale à l'éthanol 96 %. La vitesse évolutive dépend de l'agressivité tumorale et varie de quelques semaines à quelques années. L'envahissement intraoculaire ou orbitaire est une complication très rare du carcinome épidermoïde invasif, favorisée par un retard de prise en charge, un type histologique agressif, ou un contexte d'immunodépression.
Concernant l'imagerie, l'OCT de segment antérieur permet de visualiser une lésion hyperréflective apposée sur la surface conjonctivocornéenne. Néanmoins, l'OCT ne permet pas à ce jour de distinguer le degré de dysplasie, ni de reconnaître une éventuelle composante invasive [5]. Il n'influencera donc pas la prise en charge thérapeutique dans l'état actuel de la résolution et de la pénétrance de l'imagerie par OCT (fig. 29-8
Fig. 29-8
OCT de segment antérieur d'une dysplasie épidermoïde de grade modéré, montrant une fine lésion hyperréflective à la surface de la cornée (a), correspondant à la partie « gélatineuse» de la lésion (b).
Source : Institut Curie.
).
Il n'y a pas de critère clinique clair permettant de différencier les lésions purement intra-épithéliales (dysplasies, carcinome in situ) des lésions envahissant le chorion (carcinome invasif). Ces différents types histologiques peuvent coexister au sein d'une même lésion, qu'il est donc important de retirer intégralement lors de l'exérèse chirurgicale.
Caractéristiques et prise en charge selon le degré de dysplasie
Dysplasie légère (grade 1)
La dysplasie avec atypie légère est l'équivalent des plaques de kératose et kératose actinique dans la terminologie dermatologique. Elles se développent lentement, chez l'adulte, et sont peu symptomatiques. L'aspect est celui d'une plaque blanchâtre à surface rugueuse en « sucre mouillé» correspondant à une zone de kératinisation de surface de la muqueuse conjonctivale, avec parfois des vaisseaux conjonctivaux dilatés au pourtour. Une exérèse est conseillée afin d'exclure, en histologie, la présence d'une dysplasie de grade plus important, qu'il n'est pas aisé de différencier cliniquement.
Dysplasies modérées et sévère (carcinome in situ)
L'évolution peut être de rapidité variable. L'exérèse en totalité est recommandée, sauf pour les lésions très étendues, pour lesquelles on effectue plusieurs biopsies pour cartographier les zones les plus suspectes et exclure des lésions de carcinome épidermoïde infiltrant dont la prise en charge est différente. L'aspect clinique entre des dysplasies de haut grade et des carcinomes épidermoïdes est parfois proche, et certains mélanomes conjonctivaux peuvent être achromes. Ainsi, il convient d'être prudent lors des exérèses chirurgicales, et de les réaliser systématiquement avec une technique no touch et avec, le plus souvent possible, fermeture directe des berges d'exérèse.
En cas de dysplasie modérée ou sévère (carcinome in situ), après exérèse complète des lésions macroscopiques et analyse histologique, un traitement adjuvant peut être nécessaire pour traiter la maladie microscopique résiduelle et diminuer le risque de récidive locale. On utilise la cryothérapie des berges en cas de lésion très localisée (y compris la berge limbique), les chimiothérapies topiques (mitomycine C, 5-fluorouracil) ou des traitements immunomodulateurs topiques (interféron alpha-2b) [4].
Tumeurs mélanocytaires précancéreuses
Les tumeurs mélanocytaires précancéreuses sont de deux types très différents : d'un côté, les nævus, souvent présents dès l'enfance ou l'adolescence, dont le risque de transformation en mélanome conjonctival est faible; de l'autre, la redoutable mélanose primitive acquise qui prédispose au mélanome conjonctival infiltrant, qui apparaît à l'âge adulte et doit absolument être détectée, surveillée et éventuellement traitée.
Comme dans les lésions épithéliales, les photographies du segment antérieur sont l'examen complémentaire indispensable au suivi. L'OCT de segment antérieur, s'il donne de belles images, montrant notamment l'intégrité de l'épithélium conjonctival surmontant les lésions mélaniques, ne permet néanmoins pas à ce jour de distinguer un nævus d'un mélanome [6]. Il présente un intérêt dans les nævus, car il permet de visualiser les kystes caractéristiques, en particulier lorsqu'ils ne sont pas évidents cliniquement (fig. 29-9
Fig. 29-9
OCT de segment antérieur d'un nævus conjonctival (a).
On observe une lésion à localisation sous-épithéliale, avec de nombreux kystes intralésionnels (a) qui ne sont pas toujours évidents à voir à la lampe à fente (b).
Source : Institut Curie.
).
Nævus conjonctival
Les nævus sont les lésions tumorales de la surface oculaire les plus fréquentes. Ils sont le plus souvent découverts durant l'enfance ou l'adolescence. Ils sont localisés sur la conjonctive bulbaire, dans l'aire de la fente palpébrale (fig. 29-10
Fig. 29-10
Nævus conjonctival achrome et kystique chez un enfant de 9 ans, avec fin réseau vasculaire intralésionnel.
Source : Institut Curie.
) et parfois au niveau du repli semi-lunaire ou de la caroncule (fig. 29-11
Fig. 29-11
Nævus caronculaire chez un garçon de 15 ans.
Source : Institut Curie.
). Chez les enfants, le nævus apparaît comme une lésion rosée, à la pigmentation discrète (voir fig. 29-10
Fig. 29-10
Nævus conjonctival achrome et kystique chez un enfant de 9 ans, avec fin réseau vasculaire intralésionnel.
Source : Institut Curie.
), avec un léger relief et un possible appel vasculaire vers la lésion qui ne doit pas inquiéter. Le nævus se pigmentera progressivement pendant l'adolescence (fig. 29-12
Fig. 29-12
Nævus conjonctival pigmenté et kystique chez une patiente de 14 ans.
Source : Institut Curie.
). Des kystes intralésionnels (signe de bénignité) peuvent être présents [7]. Un nævus est globalement stable dans le temps à l'âge adulte (fig. 29-13
Fig. 29-13
Nævus conjonctival pigmenté et kystique chez un homme mélanoderme de 84 ans.
Source : Institut Curie.
). La pigmentation progressive de la lésion chez l'enfant ou durant la puberté peut donner une fausse impression de croissance. Le risque de transformation maligne est extrêmement faible, estimé à moins de 1 % [8].
On recommande une surveillance annuelle des nævus conjonctivaux, avec réalisation de photographies comparatives. Une exérèse chirurgicale (exérèse en totalité, avec une technique no touch ) est réservée aux cas de modification objective et suspecte, surtout si celle-ci survient à l'âge adulte. Il est beaucoup plus aisé de surveiller un nævus par photographies que de surveiller une cicatrice d'exérèse qui peut progressivement se pigmenter si la partie achrome du nævus n'a pas été retirée entièrement, ce qui expose à d'éventuelles réinterventions.
Mélanose primitive acquise
La mélanose primitive acquise est également appelée « néoplasie mélanocytaire intra-épithéliale» ou « mélanose de Reese». C'est la lésion qui prédispose à la plupart des mélanomes de la conjonctive. La détecter et la traiter précocement permet donc d'éviter la survenue ou la rechute d'un mélanome.
Clinique
La pigmentation apparaît autour de 40 à 60 ans, le plus souvent chez des sujets à la peau claire. L'atteinte est unilatérale. Elle est plane, non kystique, irrégulière et de densité variable, en nappes éparses plus ou moins confluentes, ainsi qu'avec des zones de pigments punctiformes (fig. 29-14
Fig. 29-14
Lésion de mélanose primitive acquise chez une patiente de 44 ans, apparue 6 ans auparavant. La pigmentation a un aspect « poivre et sel».
Elle atteint la conjonctive bulbaire et envahit la cornée. L'histologie a identifié une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies sévères.
Source : Institut Curie.
). Elle est parfois achrome et alors détectable uniquement en anatomopathologie. Elle peut se développer sur l'ensemble de la conjonctive, y compris les culs-de-sac et la conjonctive palpébrale (fig. 29-15
Fig. 29-15
Photographie de la même patiente que la fig. 29-14 montrant une atteinte de la conjonctive palpébrale inférieure, correspondant en histologie à une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies sévères.
Source : Institut Curie.
), et peut envahir la cornée. Bien que parfois stables, les lésions de proliférations mélanocytaires intra-épithéliales peuvent s'étendre progressivement sur plusieurs années (fig. 29-16,
Fig. 29-16
Lésion de mélanose primitive acquise chez une patiente de 40 ans.
La pigmentation est plane, non kystique, empiétant légèrement sur la cornée adjacente.
Source : Institut Curie.
fig. 29-17
Fig. 29-17
Même patiente que la fig. 29-16 un an plus tard.
L'examen retrouvait un étalement de la pigmentation sur la cornée et la conjonctive bulbaire. En histologie, on observe des lésions de prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypiques légères.
Source : Institut Curie.
). Le risque principal est sa transformation en mélanome conjonctival in situ, puis invasif. Le risque dépend principalement de l'étendue des lésions et de leurs caractéristiques histologiques : présence d'atypies, nombre et localisation au sein de l'épithélium, paramètres utilisés par les anatomopathologistes pour les classer en néoplasie de grade léger, modéré, ou sévère, ce dernier stade correspondant à un mélanome in situ occupant toute l'épaisseur de l'épithélium conjonctival [9].
La diversité de l'aspect clinique des lésions ne permet pas de nécessairement prédire la classification histologique. La mélanose primitive acquise ne doit pas être confondue avec une mélanose ethnique, très fréquente chez les patients à la peau pigmentée. Cette pigmentation bénigne est plane, bilatérale, parfois asymétrique, et prédomine autour du limbe et sur la conjonctive bulbaire; elle est connue du patient depuis sa jeunesse (fig. 29-18
Fig. 29-18
Mélanose ethnique chez un patient mélanoderme de 30 ans.
On observe une fine pigmentation périlimbique sur 360°.
Source : Institut Curie.
, tableau 29-1
Tableau 29-1
Caractéristiques comparées de la mélanose primitive acquise, du nævus conjonctival et de la mélanose ethnique.
Mélanose primitive acquiseNævus conjonctivalMélanose ethnique
Âge40–60 ansDès la jeunesseDès la jeunesse
TerrainPatient de phototype clairToute pigmentation cutanéePatient mélanoderme
LatéralitéUnilatéraleSouvent unilatéralBilatérale
AspectPlane, non kystique, irrégulièreEn discret relief, kystesPlane, régulière
Localisation conjonctivaleBulbaire, palpébrale et culs-de-sacBulbaire, dans l'air de la fente palpébraleLimbe et conjonctive bulbaire (+ rarement palpébrale et culs-de-sac)
Atteinte cornéenneOuiNonNon
).
Prise en charge
La prise en charge est complexe. Des lésions de mélanose primitive acquise peu étendues et planes peuvent être surveillées de façon régulière. Dans les autres cas, il convient de déterminer, par analyse histologique, le grade histologique des lésions les plus suspectes et d'exclure des zones débutantes de mélanome conjonctival infiltrant. En cas de lésion peu étendue mais densément pigmentée, une exérèse complète peut être réalisée. En cas de lésion étendue, des biopsies conjonctivales multiples dans les zones les plus suspectes permettent de déterminer le degré d'atypies. Tout traitement chirurgical doit être réalisé sous anesthésie générale, selon la technique no touch avec changement d'instruments. Toute injection sous-conjonctivale d'anesthésiant est proscrite, car elle peut disséminer des cellules tumorales au-delà des culs-de-sac dans l'orbite, exposant le patient à une rechute orbitaire dont le seul traitement possible serait une exentération orbitaire.
En cas de mélanose avérée, un traitement complémentaire est le plus souvent nécessaire et adapté au grade histologique. En cas de mélanose localisée (moins de 1 quadrant), une cryoapplication triple de toutes les zones conjonctivales suspectes peut être réalisée. En cas de mélanose étendue, ou en complément de l'irradiation d'un mélanome conjonctival, un traitement par collyres antimitotiques (mitomycine C 0,04 %, 2 cures de 15 jours, espacées de 15 jours) doit être proposé (fig. 29-19,
Fig. 29-19
Lésion de mélanose primitive acquise chez une patiente de 64 ans évoluant depuis 10 ans.
Apparition récente d'une densification de la pigmentation au niveau du limbe supérieur, avec atteinte cornéenne compatible avec une mélanose primitive acquise. En histologie, la lésion limbique supérieure correspond à une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies modérées.
Source : Institut Curie.
fig. 29-20
Fig. 29-20
Patiente de la fig. 29-19, 2 ans après biopsie de la lésion limbique et traitement par mitomycine C 0,04 %, 2 cures de 15 jours.
On constate une disparition complète de la pigmentation conjonctivale supérieure.
Source : Institut Curie.
). Néanmoins, ces traitements sont à risque d'effets secondaires (insuffisance limbique principalement) et doivent être utilisés de façon éclairée, dans un service expert en tumeurs oculaires, et si possible après avis d'une réunion de concertation pluridisciplinaire. Notamment, on considère qu'on ne peut réaliser sur une vie entière qu'entre 2 et 4 cures de mitomycine 0,04 % (sur 15 jours), en raison de sa toxicité limbique. Un choix pertinent des traitements, au bon moment, est donc nécessaire.
Enfin, en cas de mélanose primitive acquise avec atypies sévères (mélanome in situ), un traitement complémentaire par radiothérapie est discuté. Comme pour tous les traitements décrits ci-dessus, l'atteinte doit être prouvée en histologie, après résection complète de la lésion sous anesthésie générale, ou après cartographie par biopsies multiples en cas de lésions très étendues.
Une surveillance clinique de l'ensemble de la conjonctive, y compris au niveau des conjonctives palpébrales, est réalisée à vie [8 , 10].
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