La cystinose est une maladie métabolique héréditaire rare à transmission autosomique récessive, causée par des mutations du gène CTNS (prévalence : 1/200000 naissances), et caractérisée par l'accumulation de cristaux de cystine dans les lysosomes. Dans la forme infantile (la plus fréquente), les premiers signes cliniques apparaissent entre 3 et 6 mois, avec un syndrome polyuro-polydipsique et un retard de croissance marqué, secondaire à une dysfonction tubulaire proximale généralisée avec perturbations hydroélectrolytiques sévères (syndrome de Fanconi). Un rachitisme hypophosphatémique entraînant des déformations osseuses peut également être observé [1]. Le traitement repose sur l'administration d'électrolytes, des alcalins, des phosphates et des suppléments de vitamine D, de l'indométacine et de la cystéamine, qui diminue la teneur en cystine dans les lysosomes. Ces mesures permettent de ralentir, voire d'arrêter, la progression vers l'insuffisance rénale et le développement de manifestations extrarénales.

L'œil est l'organe le plus touché après le rein. L'ensemble des tissus oculaires, en particulier la cornée, la conjonctive, l'iris, le cristallin et la rétine, produisent des cristaux de cystine dès le plus jeune âge [2 , 3]. La maladie peut être révélée par l'atteinte oculaire, qui est présente chez tous les malades. La symptomatologie est généralement bilatérale, apparaît vers l'âge de 3 ans, et se caractérise par une photophobie, un larmoiement, une irritation oculaire et une sensation de corps étranger [4]. Les cas les plus sévères peuvent s'accompagner de douleurs oculaires, d'un blépharospasme et d'une baisse parfois profonde de l'acuité visuelle [2].

Le traitement repose sur l'instillation de collyre à la cystéamine à 0,5 %, qui a prouvé son efficacité pour dissoudre les cristaux cornéens [5 , 6], notamment dans les cas où le traitement général est insuffisant. L'efficacité et la tolérance du traitement essentiel sont évalués par l'ophtalmologiste. Une collaboration étroite entre néphrologue et ophtalmologiste est primordiale.

Les mucopolysaccharidoses (MPS) résultent d'un déficit en enzymes lysosomales participant à la dégradation des glycosaminoglycanes (GAG), anciennement mucopolysaccharides, dont la surcharge progressive dans de nombreux tissus de l'organisme (cœur, poumons, squelette, articulations, cerveau, foie, etc.) caractérise la maladie. Les MPS sont de transmission récessive autosomique, sauf la MPS II, liée à l'X. Le diagnostic est le plus souvent évoqué sur une régression ou un retard psychomoteur, un retard de croissance, ou une dysmorphie faciale (tableau 33-1 ).

Les déficits en LCAT, de transmission autosomique récessive, sont à l'origine de deux syndromes distincts et tous deux très rares : le déficit en LCAT familial classique d'une part, et la maladie dite « des yeux de poisson» d'autre part. Le premier est la formesévère, systémique de la maladie (avec une atteinte cornéenne majeure); la seconde en est la forme partielle, oculaire (avec une atteinte cornéenne moins sévère, mais qui résume la maladie).

Les atteintes extraoculaires du déficit en LCAT classique comportent une anémie hémolytique normochrome et une néphropathie par accumulation de lipides dans la membrane basale glomérulaire, pouvant progresser vers l'insuffisance rénale terminale [11].

Dans le déficit en LCAT classique, le déficit enzymatique est complet; les dosages de tous les lipides sériques sont altérés. Dans la maladie des yeux de poisson, seule l'activité de la LCAT alpha est altérée, alors que celle de la LCAT bêta est préservée. Seuls les niveaux de HDL sont effondrés.

L'atteinte cornéenne se caractérise par une opacification stromale progressive, moindre au centre, majeure en périphérie, formant un anneau blanchâtre périphérique. La MCIV montre des stries sombres et des dépôts hyperréflectifs stromaux, correspondant aux dépôts extracellulaires de cholestérol [12].

La maladie de Wilson est une affection génétique autosomique récessive caractérisée par une accumulation tissulaire de cuivre libre, essentiellement hépatique, cérébrale et cornéenne. Elle résulte de mutations bi-alléliques dans le gène ATP7B , codant pour la protéine homonyme, qui assure le transport du cuivre au sein de l'hépatocyte [13 , 14]. La prévalence de la maladie a été estimée à 15 cas par million en France, soit environ 1000 patients [15]. La maladie de Wilson se distingue par une importante variabilité phénotypique. Elle se révèle le plus souvent par une atteinte hépatique, dans environ un tiers des cas par des signes neurologiques et chez 10 % des patients par des troubles psychiatriques [13]. Dans les autres cas, les premières manifestations sont hématologiques, rénales ou ostéoarticulaires. Chez la femme, les premiers symptômes sont souvent une aménorrhée ou des avortements spontanés répétés. Dans la grande majorité des cas, les symptômes apparaissent entre 5 et 35 ans [13 , 14].

Le diagnostic, parfois difficile, repose sur l'association de signes cliniques systémiques, d'anomalies biologiques spécifiques (diminution de la céruloplasminémie, augmentation de la cuprurie des 24 heures, du cuivre échangeable, du ratio cuivre échangeable/cuivre sérique total), de la présence d'un anneau de Kayser-Fleischer et d'anomalies évocatrices sur l'IRM cérébrale [13]. La confirmation diagnostique repose sur l'analyse en biologie moléculaire du gène ATP7B voire du dosage du cuivre sur la biopsie hépatique.

L'évolution de la maladie de Wilson est constamment létale en l'absence de prise en charge. Le traitement repose sur l'utilisation de chélateurs du cuivre, tels que la D-pénicillamine ou les sels de trientine, éliminant le cuivre dans les urines, ou du zinc qui permet une diminution de l'absorption du cuivre [13]. La transplantation hépatique peut être indiquée dans les atteintes hépatiques fulminantes, les cirrhoses décompensées, ou pour les formes neurologiques ne répondant pas au traitement médical [13]. Un régime alimentaire pauvre en cuivre est toujours associé au traitement médical.

La maladie de Fabry est une maladie métabolique héréditaire transmise par le chromosome X, causée par des mutations pathogènes du gène GLA responsables d'un déficit en alpha-galactosidase A, une enzyme lysosomale. Ce déficit entraîne l'accumulation de glycosphingolipides dans l'organisme [20]. L'incidence de la maladie à la naissance avoisinerait 1/10000 [20].

Le diagnostic est difficile en raison de la nature polymorphe des manifestations. Il peut être évoqué dès l'enfance, chez les garçons et les filles, devant un ou plusieurs des signes cliniques suivants : douleurs des extrémités, syndrome douloureux général inexpliqué, difficultés d'adaptation à l'exposition solaire, la chaleur et à l'exercice physique, angiokératomes (maculopapules kératosiques violacées de topographie variable volontiers situées dans la zone génitale et les muqueuses), fatigue inexpliquée, symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, diarrhée, etc.) [20] et cornée verticillée . Après la deuxième décennie, la maladie de Fabry est susceptible de se compliquer d'une atteinte rénale, d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'accident vasculaire cérébral (AVC) sans facteur de risque particulier, d'une cardiomyopathie, d'une atteinte cochléovestibulaire (surdité, vertiges, acouphènes) uni- ou bilatérale. Le diagnostic est confirmé par des examens biochimiques (dosage sanguin de l'activité alpha-galactosidase) et génétiques (génotypage GLA ) réalisés en laboratoire spécialisé.

Le traitement spécifique repose sur la thérapie enzymatique substitutive (agalsidase alfa ou bêta) ou sur une molécule chaperon (migalastat) permettant la stabilisation de certaines protéines mutantes.

Bien que les manifestations oculaires de la maladie de Fabry n'aient le plus souvent pas de retentissement visuel, elles constituent un signe précoce de la maladie et peuvent être facilement détectées lors d'un examen de routine. L'ophtalmologiste est donc au premier plan pour réaliser un diagnostic précoce, qui peut changer le pronostic général de la maladie.

La tyrosine est un acide aminé semi-essentiel qui constitue le point de départ de la synthèse des catécholamines, des hormones thyroïdiennes et de la mélanogenèse [25]. L'hypertyrosinémie peut être secondaire à des déficits congénitaux en enzymes du catabolisme de la tyrosine (fig. 33-5 ), mais également apparaître dans d'autres situations, notamment en cas d'insuffisance hépatique. Les atteintes cornéennes secondaires à l'hypertyrosinémie surviennent dans deux contextes : spontanément dans la tyrosinémie héréditaire de type 2, ou déclenchées par le traitement médicamenteux dans la tyrosinémie héréditaire de type 1.

Les patients atteints de TH2 peuvent présenter spontanément, dès les premiers mois de vie, des symptômes à type de photophobie, de blépharospasme, d'épiphora [26]. À l'opposé, dans les rares cas d'atteintes oculaires rapportées dans le contexte de TH1, les manifestations oculaires apparaissaient chez des patients traités par nitisinone [28-29-30]. L'examen biomicroscopique retrouve dans les deux cas des lésions dendritiformes (fig. 33-6 ), volontiers bilatérales, liées à l'accumulation épithéliale de cristaux de tyrosine (bien visibles en MCIV [29]) et à la réaction inflammatoire qu'ils suscitent. Des plaques cornéennes et conjonctivales ont été rapportées dans la TH2 [26].

Le problème de ces atteintes est l'errance diagnostique : ces lésions sont volontiers confondues avec des kératites herpétiques ou amibiennes [25 , 31], d'autant plus que les traitements topiques (notamment sous forme de pommade) peuvent avoir un effet bénéfique transitoire sur les atteintes épithéliales [26]. Si le diagnostic n'est pas redressé, l'évolution peut se faire vers une cicatrisation, avec le développement d'opacités, voire de néovascularisation.