Dystrophies épithéliostromales amyloïdes liées au gène de la kérato-épithéline
J.-L. Bourges
Généralités
Protéine mutée
La catégorie épithéliostromale des dystrophies cornéennes (DC) se distingue dans le volet anatomique de la classification de l'International Committee for Classification of Corneal Dystrophies (IC3D). Elle est exclusivement portée par les anomalies du gène transforming growth factor beta induced protein H3 ( TGFβI ). Leur origine est épithéliale. Pourtant, leur phénotype s'exprime sous l'épithélium et/ou dans le stroma cornéen (fig. 40-1
Fig. 40-1Phénotypes typiques des dystrophies cornéennes épithéliostromales liées aux mutations les moins rares du gène TGFβI.
). Une protéine s'accumule dans la cornée. Il s'agit donc de dystrophies amyloïdes. Le gène TGFβI est porté par le bras long du chromosome 5(5q31) [1-2-3]. Son produit protéique est la kérato-épithéline.
Les mutations de TGFβI sont autosomiques dominantes à pénétrance complète et expressivité variable, selon les bases nucléotidiques mutées. Plus de 50 mutations différentes ont été rapportées (tableau 40-1
Tableau 40-1
Dystrophies épithéliostromales amyloïdes liées au gène TGFβI.
Fig. 40-1Phénotypes typiques des dystrophies cornéennes épithéliostromales liées aux mutations les moins rares du gène TGFβI.
). Une mutation peut être à l'origine d'un unique phénotype, ou de formes frontières entre deux phénotypes. Par exemple, le phénotype d'une authentique DC granulaire de type 1 est parfois difficile à distinguer de celui d'une DC de Thiel-Behnke chez les membres d'une même parenté, alors que la mutation familiale Arg555Trp (R555W) est bien la même pour tous. À l'inverse, une DC granulaire de type 2 assez typique est exprimée par au moins 6 mutations différentes du gène TGFβI .
L'appellation commune des dystrophies TGF-βI est associée à quelques mutations responsables sur le gène. La dystrophie peut être assez commune au sein des dystrophies de type TGF-βI (fréquence «+») ou, au contraire, la mutation peut être de survenue très minoritaire (fréquence « rare»). De nouvelles mutations, délétions, faux sens ou double hétérozygotie sont régulièrement rapportées.
Fréquence des mutations
La fréquence des mutations n'est pas établie. Elle est très variable selon la mutation. La mutation qui remplace l'arginine par le tryptophane en position 555 serait la plus fréquente (dystrophie granulaire de type 1), avec toutes les réserves nécessaires considérant la population étudiée. L'incidence s'établirait en moyenne autour de 1/10000 patients. Cette estimation dépend du recensement des cas, qui est éminemment variable selon le recueil sanitaire considéré, selon l'ethnie ou la localisation géographique analysée. Comme c'est l'usage en génétique, les zones insulaires sont plus prévalentes que les autres.
Mécanisme d'accumulation et phénotype
La protéine kérato-épithéline est commune. Elle participe au processus de cicatrisation tissulaire. Elle a été identifiée au niveau de multiples organes. Elle est aussi produite par l'épithélium cornéen, qui provient lui-même des cellules cornéennes limbiques progénitrices. Les mutations de ce gène sont responsables d'une malformation de la protéine kérato-épithéline. Sa conformation tridimensionnelle (3D) change lors de sa production. Ainsi, son métabolisme physiologique dans le tissu cornéen est impacté. Elle s'accumule dans ce tissu. Son profil d'accumulation dépend de la conformation 3D que confère la mutation TGFβI . Il s'observe précisément en OCT et microscopie confocale in vivo ou MCIV (fig. 40-2
Fig. 40-2Microscopies confocale in vivo (MCIV) et électronique à transmission (MET) montrant l'aspect différent des dépôts de kérato-épithéline (flèches) dans la cornée selon le type de mutation dystrophique.On note que la MET de dystrophie granulaire (GCD) montre l'aspect d'une récidive après PKT avec l'absence de couche de Bowman et des dépôts stromaux antérieurs denses.
). Le mode d'accumulation et la localisation préférentielle déterminent le délai d'apparition des stigmates, l'aspect phénotypique et le pronostic évolutif chez le patient [4]. L'accumulation de kérato-épithéline est cependant observée en règle dans un disque cornéen central, épargnant le stroma périlimbique.
Symptômes et prise en charge
Les DC TGFβI sont responsables de symptômes non spécifiques. La prise en charge est symptomatique, en l'absence actuelle de traitement génétique de la mutation responsable dans les cellules souches épithéliales cornéennes. Les patients rapportent :
des érosions épithéliales récidivantes (EER) car les rapports entre la membrane basale épithéliale et la couche de Bowman sont déstructurés. En cas d'échec des lubrifiants à soulager les patients, une photokératectomie transépithéliale permet de restructurer cet espace, tout en lissant l'irrégularité des dépôts protéiques;
une photophobie, liée à la diffraction lumineuse des opacités causées par les dépôts. L'usage d'écrans (verres de lunette) polarisés peut aider. Les dépôts superficiels peuvent être photo-ablatés s'ils sont raisonnablement accessibles;
une baisse d'acuité visuelle par opacité des dépôts lorsqu'ils s'accumulent dans l'axe visuel et deviennent obturants. La photokératectomie thérapeutique (PKT) permet de faire disparaître transitoirement les plus superficiels.
Le taux, le délai et la densité de récidive varient selon la mutation [5]. La PKT peut devoir être renouvelée. De fait, elle s'attache à économiser autant que possible le volume de tissu photoablaté. Cela limite l'hypermétropie induite et la fragilisation biomécanique cornéenne au fil du temps. Les dépôts profonds invalidants ne sont accessibles qu'à la kératoplastie. Logiquement, celle-ci reste lamellaire antérieure, idéalement prédescemétique. Il faut garder à l'esprit que les dépôts continuent de s'accumuler après la kératoplastie, y compris dans celle-ci. Elle peut devoir être refaite. Stratégiquement, il convient donc de limiter le risque de rejet endothélial et d'affaiblissement biomécanique autant que possible chez ces patients souvent encore jeunes, sans toutefois entretenir un handicap visuel (voir fig. 43-3).
Dystrophies de Reis-Bücklers (RBCD) et de Thiel-Behnke (TBCD)
Ces phénotypes, décrits en 1917 et 1949, publiés en 1967 [6], étaient traditionnellement décrits par les Anglo-Saxons comme localisés dans la couche de Bowman. En fait, ces DC impactent toute la zone située entre l'espace sous-épithélial et le stroma antérieur. Elles déstructurent la couche de Bowman inégalement. Les dépôts s'accumulent progressivement dans la profondeur du stroma antérieur depuis les premières années de vie, pour devenir symptomatiques dans la première décennie.
Quelques spécificités aident à les distinguer [7] (fig. 40-3
Fig. 40-3Organigramme de prise en charge symptomatique des dystrophies cornéennes épithéliostromales et stromales.BAV : baisse d'acuité visuelle; EER : érosions épithéliales récidivantes; KLA : kératoplastie lamellaire antérieure; KLAP : kératoplastie lamellaire antérieure profonde; KT : kératoplastie transfixiante; LSH : lentilles souples hydrophiles; PK : photokératectomie; PKT : photokératectomie thérapeutique; SCE : sensation de corps étranger.
Différences cliniques observées entre les phénotypes de Reis-Bücklers (RBCD) et de Thiel-Behnke (TBCD).
RBCD
TBCD
Mutation principale
Arg124Leu
Arg555Gln
Aspect descriptif
Couche dense sous-épithéliale Aspect en « verre dépoli» Zone centrale jusqu'à 2-3 mm du limbe
Couche irrégulière sous-épithéliale Alvéoles « en rayon de miel» Zone centrale jusqu'à 2-3 mm du limbe
Aspect histologique
Dépôts en bandes confluentes, en plages Désintégration de la couche de Bowman
Aspect de filaments incurvés (« curly») Surface sous-épithéliale en dents de scie
Course évolutive
Accumulation et récidive rapides
Accumulation et récidive plus lentes
Aspect OCT
Hyperréflectivité épaisse sous-épithéliale
Hyperréflectivité épaisse sous-épithéliale
), bien qu'il soit souvent aléatoire d'affirmer leur type à partir de l'observation clinique pure, sans aide génétique moléculaire, tant les phénotypes peuvent parfois se rejoindre. Les explorations complémentaires comme l'OCT et la MCIV localisent les dépôts, les caractérisent et permettent d'éliminer plusieurs diagnostics différentiels (fig. 40-4
Fig. 40-4Coupes OCT et MCIV des dystrophies cornéennes épithéliostromales de Reis-Bücklers (RBCD) et de Thiel-Behnke (TBCD).On observe typiquement une déstructuration de la couche de Bowman qui ne se distingue plus. Les dépôts hyperréflectifs s'accumulent sous l'épithélium, jusque dans le stroma antérieur. Leur surface est plutôt irrégulière, en dents de scie, dans la TBCD, et avec des festons moins abrupts dans la RBCD, bien que les phénotypes s'interpénètrent parfois.
).
Dystrophies granulaires liées au gène TGFβI
Dystrophie granulaire de type 1 (GCD1; ex-Groenouw 1)
Les dépôts de kérato-épithéline s'accumulent dans le stroma cornéen dès l'enfance, dès la première décennie. Ils s'observent progressivement, en médaillon central, plus ou moins profondément dans et entre les lamelles de collagène, en prenant l'aspect de grains de répartition et de densité variables, ressemblant à de la « neige propre». En effet, la matrice stromale semble indemne et transparente entre les dépôts opaques gris-beige à bords nets parfois polylobés. Elle est épaissie par l'accumulation de kérato-épithéline.
L'OCT montre des zones granulaires hyperréflectives, voire opaques au signal. Il détaille leur profondeur stromale. La couche de Bowman est habituellement respectée. Les autres couches cornéennes sont indemnes. Selon les variants mutationnels, les opacités sont plus ou moins épaisses, exclusivement superficielles ou plus profondes. Elles peuvent être coalescentes dans les exceptionnelles formes homozygotes (les deux allèles TGFβI sont mutés).
Dystrophie granulaire de type 2 (GCD2; ex-Avellino)
La présentation de la GCD2 est très similaire à celle de la GCD1 initialement. Il est parfois possible de l'évoquer précocement sur le caractère plus épais et plus profond des dépôts granulaires, bien que cela ne soit que peu spécifique. L'évolution fait observer une spiculation progressive des dépôts granulaires, dont les bords se hérissent de prolongements linéaires ou étoilés (fig. 40-5
Fig. 40-5Dystrophie granulaire type 2.Noter l'aspect granulaire à bords étoilés, épineux des dépôts localisés dans toute l'épaisseur du stroma à la lampe à fente (a, b). En MCIV, la densité des dépôts éteint le signal de la matrice environnante (c).
). Le phénotype montre simultanément des dépôts granulaires et étoilés. Leur caractère plus volumineux et volontiers plus profond les rend peu accessibles à la PKT. Avec le temps, si les dépôts axiaux impactent l'acuité visuelle, la kératoplastie lamellaire s'impose là encore.
Autres dystrophies granulaires liées au gène TGFβI
Historiquement, l'accumulation autosomique dominante de dépôts granulaires en médaillon central cornéen a été rattachée aux GCD1 et 2 au fur et à mesure de leur description, avant l'avènement de la génétique moléculaire. Depuis, les variants mutationnels TGFβI ont continué à être rapprochés de ces deux entités autant que possible. La génétique a, en revanche, démontré en grande partie pourquoi les phénotypes pouvaient s'écarter du schéma typique décrit plus haut. Que ceux-ci aient été formellement rattachés à telle ou telle GCD n'est plus qu'une philologie arbitraire qui désigne en fait les « variants» moléculaires.
Dystrophies grillagées liées au gène TGFβI
Dystrophies grillagées de type 1 (LCD1; ex-Biber-Haabb-Dimmer)
La LCD1 se présente comme des lignes grisâtres fines entrelacées qui apparaissent dans le stroma cornéen dès l'enfance avant 10 ans. Celles-ci s'accumulent progressivement. On distingue de fins dépôts granulaires punctiformes associés selon les variants rapportés. Cette DC se révèle généralement avec des symptômes d'EER, puis plus tardivement par une baisse de la vision plus volontiers centrale que périphérique. Les dépôts sont peu accessibles à la PKT, car ils sont localisés en profondeur dans le stroma cornéen. La PKT reste utile pour soulager les EER. La récidive est particulièrement lente, ayant fait évoquer une participation kératocytaire au phénotype [8].
Dystrophies grillagées de type III/IIIA (LCD III/IIIA)
Ce phénotype est caractérisé par des dépôts grisâtres en épais cordons entrelacés ou ramifiés. Ceux-ci sont localisés dans toute l'épaisseur stromale de l'aire cornéenne centrale. Ils épargnent l'aire paralimbique, comme pour toutes les DC TGFβI . Ils deviennent obturants, à partir de la quatrième décennie généralement. Le type III se caractérise plus volontiers par une gêne visuelle. Il oblige à réaliser une kératoplastie, car trop profond pour être accessibles à la PKT. La distinction entre type III et IIIA est purement phénotypique. Le IIIA fait initialement référence à une famille LCD de type III, décrite avec un phototype II cutané et plutôt sujette aux EER par opposition relative au type III [9].
Autres dystrophies grillagées liées au gène TGFβI
Comme pour les phénotypes granulaires, les DC grillagées ont fait l'objet de nombreux rapports de variants, avec autant de subtilités phénotypiques (fig. 40-6
Fig. 40-6Dystrophie cornéenne épithéliostromale TGFβI grillagée variante rare simultanément superficielle profonde.Phénotype (a) et coupe OCT (b).
). Leur différence réside particulièrement dans leur délai d'expression au cours de la vie ou dans leur description familiale et ethnique.
Dystrophies stromales amyloïdes non liées au gène TGFβI
On dit qu'une protéine est amyloïde si l'altération 3D de sa conformation crée des agrégats fibrillaires qui se déposent anormalement dans les tissus. L'accumulation dans la cornée d'une protéine amyloïde correspond à l'amylose cornéenne. L'amylose peut dépasser le cadre de la simple accumulation oculaire et peut intéresser de multiples organes et systèmes.
Dystrophie grillagée amyloïde (LCD2; grillagée de type 2, ex-syndrome de Meretoja)
Cette dystrophie est trop rare pour en connaître la prévalence. Elle est causée par des mutations autosomiques récessives portées par le chromosome 9 sur le gène de la gelsoline ( GSN ). Cette protéine dépolymérise l'actine. Sa dégradation anormale, causée par la mutation, altère les tissus matures. Elle s'accumule dans la cornée, comme dans toutes les membranes basales, les vaisseaux et les nerfs périphériques. Ces dépôts cornéens prennent l'aspect de fins cordons ondulés depuis le limbe en stroma antérieur, principalement dans la zone d'innervation cornéenne. Ils finissent par s'organiser de manière pseudo-grillagée avec le temps (fig. 40-7
Fig. 40-7Dystrophie grillagée de type 2.a–d. Les anomalies cornéennes en fins cordons sont à la limite du visible, mieux détectées en rétro-illumination.
). Ils sont mieux visibles en rétro-illumination, car peu opaques. Ils sont rarement responsables d'une symptomatologie oculaire, à type d'EER ou d'ulcères chroniques, ce qui s'explique par le défaut neurotrophique cornéen. S'accumulant dans le trabéculum, ces dépôts sont pourvoyeurs d'hypertonie et de glaucome. En revanche, leur observation permet le diagnostic d'une affection plus générale.
La protéine mutée s'accumule dans la peau dont la consistance change. L'atteinte amyloïde engendre notamment une polyneuropathie périphérique et végétative pouvant être suffisamment sévère pour menacer tous les organes voire le pronostic vital. La prise en charge multidisciplinaire est donc au premier plan, tandis que l'ophtalmologiste reste peu sollicité, hormis pour la gestion cicatricielle d'ulcères cornéens chroniques ou le contrôle pressionnel intraoculaire.
Dystrophie gélatineuse en goutte (GDLD; dystrophie en pseudo-gouttes ou « drop-like»)
Cette dystrophie affecterait 1 patient sur 1 million sur le mode autosomique récessif, avec une prévalence préférentielle au Japon (dystrophie de Mishima-Mamabé-Kouha). Son origine est l'une des 20 mutations désormais connues du gène TACSTD2 (anciennement M1S1 ) sur le chromosome 1. Ce gène code pour un récepteur de membrane cellulaire [10 , 11].
La GDLD est classée dans l'IC3D parmi les DC épithéliales, bien qu'intéressant aussi la couche de Bowman et plus tardivement le stroma antérieur [12]. En effet, ce sont les jonctions épithéliales qui sont atteintes. Elles autorisent le passage transépithélial anormal de lactoferrine qui s'agencent sous forme de nodules dans la cornée antérieure dès les dix premières années de vie.
L'aspect se présente comme celui de dépôts sous-épithéliaux gris irréguliers, débutant en travées, puis évoluant en forme de voussures protubérantes (fig. 40-8
Fig. 40-8Dystrophie gélatineuse.Chez l'enfant (a), les dépôts prennent un aspect grisâtre feuilleté puis évoluent chez l'adulte (b) pour prendre un aspect polylobé. L'histologie (c) colore les dépôts amyloïdes en rouge Congo.
). On peut observer des dépôts pluristratifiés irréguliers. Ceux-ci bombent sous l'épithélium cornéen dont la structure semble respectée, bien qu'amincie dans les zones d'accumulation amyloïde. La couche de Bowman est déstructurée par la lésion irrégulière et le stroma antérieur est impacté progressivement. La photophobie est initialement au premier plan, dans la première décennie, suivie d'une baisse d'acuité visuelle.
Le traitement consiste en une kératectomie lamellaire superficielle (KLS) itérative. Les lésions récidivent habituellement rapidement à la surface du stroma nettoyé. Il est logique de pratiquer initialement sur le dépôt amyloïde une KLS précoce, pour éviter de devoir amputer au cours des récidives un volume significatif de stroma antérieur, et pour obtenir malgré tout une transparence cornéenne utile. Les lentilles de contact pansement ont été utilisées pour limiter la vitesse de récidive [13]. La mutation génétique a été associée à une agressivité particulière de certaines tumeurs chez les patients, notamment colorectales.
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