Bien qu'elles renvoient toutes deux à la façon dont le kératocône (KC) touche une population, l'incidence correspond au nombre de nouveaux diagnostics de KC au sein de cette population durant une période donnée; alors que la prévalence renvoie au nombre total de personnes présentant un KC parmi cette population. La prévalence est le plus souvent rapportée. Elle est un cliché instantané qui permet de savoir à quel point le KC est répandu au sein d'une population à un moment donné.

La détermination exacte des taux d'incidence et de prévalence du KC reste un défi pour deux raisons. Il n'existe pas de consensus international sur la définition du KC, ce qui rend les mailles du tamis de détection plus ou moins fines. Ces deux dernières décennies, les progrès des moyens de diagnostic, topo-, tomographiques et OCT notamment, ainsi que les progrès des algorithmes de dépistage du KC, augmentent notablement la « fréquence du KC». La deuxième raison réside dans les cohortes étudiées, hospitalières ou de population générale, pouvant donner lieu à des estimations des taux d'incidence et de prévalence très différents.

Les études épidémiologiques à partir de cohortes hospitalières ont tendance à sous-estimer la prévalence du KC (tableau 44-3 ), les formes minimes ou débutantes n'étant souvent pas prises en charge et donc pas incluses. Une des études les plus citées est celle de Kennedy et al. [4 , 6 , 7] qui rapporte en 1986 une prévalence au Minnesota (États-Unis) proche de 1/2000 (0,054 %). Les études de population générale, inversement, peuvent reposer sur le dépistage et donc l'inclusion de formes minimes ou débutantes de KC (tableau 44-4 ). Une étude récente australienne [8 , 9] fait état d'une prévalence de 1/84 (1,2 %) en incluant les anomalies topographiques suspectes de KC. D'autres études, notamment pédiatriques, font état de prévalences également très élevées en incluant ces formes topographiques, avec des prévalences publiées de 1/21 (4,79 %) à Ryad (Arabie Saoudite) [10] et de 1/223 (0,45 %) à Chicago (États-Unis) [11]. Les différences retrouvées peuvent être dues à des causes génétiques, des cohortes différentes, et des définitions différentes des KC inclus ou pas. Une méta-analyse, regroupant plus de 7 millions de patients de 15 pays différents, rapporte en 2020 une prévalence de 1/725 (0,14 %) [2].

Enfin, une étude récente américaine a été publiée en 2024, à partir des renseignements tirés de la facturation de soins de santé ( Medicaid et Children's Health Insurance Program ) [12]. Il s'agit ainsi d'un recueil de KC avérés, plus sévères, qui ont nécessité une prise en charge spécialisée. Cette étude porte sur 20 % de la population américaine et rapporte une prévalence en augmentation de 0,03 % en 2016 à 0,04 % (1/2500) en 2019. Le coût moyen du traitement du KC pour un patient tout au long de sa vie est estimée dans cette étude à 28766,69 dollars [12].

Si la prévalence du KC est difficile à établir, elle se situe autour de 1/2000 à 1/2500 pour les KC les plus sévères qui nécessitent une expertise et le recours à un spécialiste, à une prévalence beaucoup plus élevée de 1/100 à plus encore – la prévalence maximale rapportée est de 1/21 (4,79 %) jusqu'à présent [10] – si l'on inclut les anomalies topographiques suspectes de KC.

Plusieurs facteurs environnementaux et familiaux sont associés à un risque accru de KC (tableau 44-5 ) [2]. Les antécédents familiaux ont été identifiés comme le facteur de risque le plus important (tableau 44-6 ) [13]. L'investigation des familles peut avoir un effet considérable sur les résultats, selon qu'elle s'effectue par enquête ou déclaration, ou au contraire à l'aide de moyens modernes topographiques. La prévalence familiale du KC chez les apparentés de premier degré varie dans la littérature de 2,08 % à 27,9 % (tableau 44-6 ) [13]. Une étude française récente rapporte la présence de 9,05 % de KC chez les apparentés de premier degré (parents et fratrie) de patients porteurs de KC et 14,03 % d'anomalies topographiques suspectes de KC [14].

Le frottement des yeux est l'un des principaux facteurs de risque de KC. L'eczéma , l'asthme et l'allergie ont tous été identifiés comme des facteurs de risque de KC avec un rôle controversé, mécanique par frottements oculaires ou inflammatoire. Même si les résultats de certaines études concernant le genre sont contradictoires, il ne semble pas y avoir d'association supérieure entre KC et sexe masculin ou féminin.

La prise en compte, dans les études épidémiologiques récentes, des anomalies topographiques suspectes de kératocône (KC) contribue à augmenter la prévalence de la maladie. L'enjeu dans les années à venir repose sur la discrimination des anomalies topographiques isolées non évolutives, fréquentes, des formes de KC débutants, plus rares, à risque d'aggravation. La présence de facteurs de risque associés au KC, tels qu'un antécédent familial, des frottements oculaires, un eczéma, ou la présence d'un asthme ou d'une allergie doivent inciter à une éducation thérapeutique, par arrêt des frottements oculaires, et à une surveillance plus rapprochée.

Le kératocône (KC) peut se manifester de manière sporadique, mais environ 10 % des cas présentent une forme familiale, suggérant une forte composante héréditaire [15 , 16]. Les études familiales et épidémiologiques ont révélé différents modes de transmission incluant des modèles autosomiques dominants avec pénétrance incomplète et des modèles autosomiques récessifs [16]. Plusieurs travaux suggèrent l'existence de formes infracliniques, sans KC confirmé, mais présentant des « anomalies topographiques suspectes de KC» parmi les apparentés de patients porteurs d'un KC [17 , 18]. Les jumeaux homozygotes montrent une concordance élevée de KC avec une grande similitude phénotypique, suggérant un rôle fort de la composante génétique [19].

La complexité du KC réside également dans son étiologie multifactorielle. Outre les facteurs génétiques, des facteurs environnementaux comme les frottements oculaires excessifs et l'atopie sont reconnus comme des contributeurs significatifs au développement de la maladie [16 , 20]. Les mécanismes épigénétiques pourraient jouer un rôle crucial en modifiant l'expression des gènes en réponse à des influences environnementales, ce qui pourrait expliquer les variations dans l'expressivité de la maladie [21]. Ainsi, bien que l'origine multifactorielle ne soit pas remise en cause, la composante génétique joue indiscutablement un rôle majeur [22 , 23].

Des études épidémiologiques et familiales ont révélé divers modèles de transmission génétique pour le KC. Une transmission autosomique dominante avec une pénétrance réduite, ainsi qu'une transmission autosomique récessive ont été décrites [16 , 20 , 30]. Les premières études sur la transmission génétique du KC ont montré qu'environ 6 % à 10 % des patients avaient des antécédents familiaux de la maladie [11]. Les modèles de transmission autosomique dominante avec pénétrance réduite ont été documentés, où le KC peut sauter des générations et ne pas se manifester chez tous les porteurs du gène mutant [16 , 20]. Cela signifie que, bien que le gène responsable puisse être présent, tous les individus porteurs ne développeront pas nécessairement la maladie, suggérant l'influence de facteurs modulateurs environnementaux ou épigénétiques.

En revanche, des cas de transmission autosomique récessive ont également été décrits, où deux copies du gène muté, une de chaque parent, sont nécessaires pour que la maladie se manifeste. Ce modèle de transmission est souvent observé dans des populations où les mariages consanguins sont plus fréquents, augmentant la probabilité que les deux parents soient porteurs du même gène mutant [22]. Les études sur les jumeaux, en particulier les jumeaux monozygotes, ont fourni des preuves supplémentaires de la composante génétique du KC. Une étude a rapporté une forte concordance du KC chez les jumeaux monozygotes, avec des taux atteignant jusqu'à 100 %, alors que les jumeaux dizygotes montrent des taux de concordance beaucoup plus faibles [19].

Outre les modèles de transmission, il existe une reconnaissance croissante de l'hétérogénéité phénotypique du KC, même parmi les membres d'une même famille. Des formes infracliniques ou d'« anomalies topographiques suspectes de KC» ont été observées chez les parents de patients atteints, indiquant que des manifestations plus subtiles de la maladie peuvent passer inaperçues sans des techniques de diagnostic avancées [17 , 18].

Le KC est une maladie multifactorielle influencée par des interactions complexes entre des facteurs génétiques, ethniques et environnementaux. Les études épidémiologiques montrent des variations significatives dans la prévalence et la sévérité du KC selon les origines ethniques et les conditions environnementales [16] (voir chapitre 44.1 ). Ainsi, une étude menée au Royaume-Uni a révélé que la prévalence du KC était significativement plus élevée chez les individus d'origine asiatique que chez les Caucasiens vivant dans la même région géographique, avec une incidence et une prévalence environ quatre fois plus élevées chez les Asiatiques [31]. De même, des études menées dans d'autres régions ont rapporté des différences de prévalence et de sévérité de la maladie en fonction de l'origine ethnique, renforçant l'hypothèse d'une composante génétique forte influencée par des facteurs ethniques [32 , 33].

Une étude de cas menée en Israël a identifié plusieurs facteurs de risques environnementaux et génétiques associés au KC. Il a été montré que les individus d'origine juive avaient une prévalence plus élevée de KC par rapport aux autres groupes ethniques vivant dans le même environnement [16 , 20]. Cette étude a également souligné l'importance des facteurs environnementaux tels que l'exposition au soleil, les frottements oculaires et les allergies, qui pourraient interagir avec les prédispositions génétiques pour augmenter le risque de développer un KC [34].

Cette étude qui soulignait l'importance des facteurs environnementaux dans la pathogenèse du KC a depuis été complétée par d'autres observations. Ainsi, il a été rapporté une association significative entre les frottements oculaires excessifs et l'atopie (dont les allergies) [16 , 20 , 21 , 35]. Les frottements oculaires peuvent entraîner des microtraumatismes répétés, contribuant à l'affaiblissement de la cornée et à sa déformation progressive [21 , 35]. De plus, il est maintenant admis que l'inflammation est également impliquée dans la progression du KC. Des études ont montré que les niveaux de cytokines pro-inflammatoires sont élevés dans les larmes des patients atteints de KC, indiquant une inflammation locale chronique [36].

Les mécanismes épigénétiques pourraient jouer un rôle crucial dans la manière dont les facteurs environnementaux influencent la prédisposition génétique au KC. Les modifications épigénétiques, telles que la méthylation de l'ADN et les modifications des histones, peuvent réguler l'expression des gènes en réponse à des stimuli environnementaux sans altérer la séquence de l'ADN [21]. Ces modifications pourraient expliquer pourquoi certains individus génétiquement prédisposés développent le KC alors que d'autres, exposés aux mêmes facteurs environnementaux, ne le font pas. Ainsi, une étude [37] a pu montrer qu'il existait une méthylation différentielle de régions de l'ADN chez les patients atteints de KC, mais, en plus, que ces régions avaient pour certaines déjà été identifiées auparavant dans les analyses de liaison. Parmi les gènes d'intérêt proches de ces régions, on retrouve des membres de la voie Wnt ( WNT3 et WNT5A ). Les mécanismes épigénétiques font aussi intervenir d'autres molécules telles que les ARN longs non codants (ARNlnc), plus de 200000 existant chez l'homme; 16331 ont été retrouvés associés au transcriptome de cornée humaine avec des fonctions cellulaires telles que la régulation de l'épissage alternatif pour 789 d'entre eux; 996 ont été associés à l'expression de gènes et notamment le TGF-β (voies Wnt et Hippo : SMAD9 , SMAD6 , TGFB3 , TGFBR1 ) [26].

Le KC est souvent associé à diverses maladies génétiques et syndromes, ce qui suggère des liens pathogéniques sous-jacents partagés. Ces associations syndromiques mettent en évidence l'influence potentielle de mutations génétiques spécifiques et de mécanismes biologiques communs.

Face aux limitations des analyses de liaison, les technologies plus récentes, telles que les analyses par séquençage à haut débit ( next-generation sequencing [NGS] ou séquençage de nouvelle génération) et les études d'association pangénomique ( genome-wide association study [GWAS]), ont permis une exploration plus exhaustive du génome et une identification plus précise des variants génétiques associés au KC [16 , 43].

Plusieurs loci génétiques ont été identifiés par GWAS comme étant associés au KC, fournissant des informations précieuses sur les bases génétiques de la maladie. Parmi ces loci, le gène LOX a été identifié comme un gène candidat prometteur pour le KC (voir plus haut) [44 , 45]. Le gène ZNF469 , impliqué dans la régulation de l'épaisseur cornéenne, a aussi été identifié comme un facteur contributif [16 , 20 , 26], mais finalement non déterminant à ce jour. Les GWAS ont également permis d'identifier des variants dans d'autres gènes, tels que BANP , qui sont associés à des anomalies du collagène et à la susceptibilité au KC [16 , 26]. Ainsi, sur ces dix dernières années, au moins 8 loci contenant des variants de gènes ont été identifiés avec une robustesse statistique suffisante : RAB3GAP1 (rs4954218), COL4A4 (rs2229813), LOX (rs2956540), PNPLA2 (rs61876744) pour le KC, et MPDZ-NFIB (rs1324183), FOXO1 (rs2721051), FNDC3B (rs4894535), RXRA-COL5 A1 (rs1536482) pour l'épaisseur cornéenne [16].

Néanmoins toutes ces études souffrent des mêmes défauts : un nombre peu élevé de patients et une diversité ethnique faible, ce qui complique la validation finale des variants identifiés. Une des dernières études majeures, essayant de lever ces verrous, a réuni une cohorte internationale de 4669 cas contre 116547 contrôles [43]. Elle a ainsi identifié 36 loci (retrouvant les anciens déjà identifiés) avec une association significative, impliquant notamment deux voies biologiques, l'une liée à l'intégrité de la matrice extracellulaire du collagène et l'autre à la différenciation cellulaire. Cette étude a également révélé l'association du KC avec d'autres traits, dont notamment l'équivalent sphérique et l'épaisseur de la cornée centrale, ainsi que l'asthme et la rectocolite hémorragique. Ces traits partagent un lien entre la teneur en collagène des tissus concernés et la composante inflammatoire sous-jacente.

Les études d'association pangénomique ont apporté des contributions significatives à la compréhension de la génétique du kératocône (KC). En identifiant de nouveaux loci et en éclairant les voies biologiques sous-jacentes, les GWAS ont ouvert la voie aux recherches futures pour élucider les mécanismes moléculaires de cette maladie complexe. Parmi ces axes nouveaux émergent notamment des tests génétiques à valeur prédictive donnant un score de risque polygénique [43]. La valeur prédictive de ces tests est aujourd'hui faible (fig. 44-6 ) [43 , 46]. L'ajout de variants rares, dans de futures études, serait susceptible d'augmenter encore la valeur prédictive des tests génétiques. La validité clinique et l'utilité de tels tests restent cependant aujourd'hui questionnées, leur rôle dans le dépistage du KC ou dans l'évaluation du risque de progression de la maladie ne devant pas être restreint aux formes génétiques. Notre connaissance dans la survenue d'un KC reste à ce jour trop parcellaire concernant l'intrication de la génétique, en termes de susceptibilité, mais également de l'épigénétique et des facteurs environnementaux (frottements oculaires notamment), en termes de déclencheur.

De nombreuses maladies ont été rapportées dans la littérature en association avec un kératocône (KC) (tableau 44-7 ) [47]. La plupart de ces associations peuvent être fortuites, d'autres à risque de survenue de KC, voire protectrices. La mauvaise connaissance de la physiopathologie du KC, nos connaissances génétiques parcellaires, ainsi que la possible coexistence de mécanismes différents d'entrée dans la « maladie kératocône» rendent certaines associations plus « séduisantes» que d'autres. Peu de liens formels de causalité sont cependant retrouvés. Les maladies associées au KC répondent aujourd'hui à trois grandes situations, avec de possibles raisons qui peuvent favoriser la survenue d'un KC :

Le floppy eyelid syndrome , ou syndrome de flaccidité palpébrale, peut accompagner un syndrome d'apnée du sommeil. Il touche le plus souvent l'homme obèse et correspond à une laxité importante du tarse des paupières supérieures (voir e-fig. 6-6). Cette hyperlaxité palpébrale est à l'origine d'une éversion palpébrale nocturne avec un conflit entre la paupière supérieure et la surface oculaire. Il en résulte une conjonctivite papillaire chronique et une kératite ponctuée superficielle (fig. 44-10 ).

Le floppy eyelid syndrome a tendance à se compliquer d'un larmoiement prédominant le matin au réveil, et s'accompagne parfois de sécrétions matinales, de rougeurs localisées ou de conjonctivites à répétition. Il peut être uni- ou bilatéral asymétrique, et a un lien connu avec le KC [49]. Il faut y penser devant un KC d'apparition tardive, asymétrique. Le côté affecté est, dans la majorité des cas, celui contre lequel le patient dort. Un frottement oculaire associé est fréquent. Une surexpression de métalloprotéases est retrouvée, secondaire aux microtraumatismes, et pourrait être le lien physiopathologique entre KC et floppy eyelid syndrome [49].

Le traitement repose sur la prise en charge de l'apnée du sommeil par ventilation nocturne en pression positive continue; localement, par l'utilisation de lubrifiants oculaires, et parfois par une chirurgie palpébrale. Il convient d'adresser le patient pour recherche d'apnées du sommeil devant la découverte d'un floppy eyelid syndrome , notamment en raison d'un risque cardiovasculaire accru.

L'association entre ces maladies et le KC a très tôt été évoquée en raison de l'atteinte du tissu conjonctif dans les deux cas. Les preuves d'association se sont cependant révélées faibles et très variables selon les études [47].

L'amaurose congénitale de Leber est une dystrophie rétinienne héréditaire congénitale précoce, qui entraîne une malvoyance ou une cécité dès les premiers mois de vie. Sa prévalence est d'environ 1 pour 50000. Sa transmission est autosomique récessive. Une étude menée en 1994 rapporte la présence d'un KC chez 10 enfants sur 35 atteints d'une amaurose congénitale de Leber. L'hypothèse repose sur le fait que ces jeunes patients appuient énormément sur leurs yeux pour provoquer la vision de phosphènes (signe oculodigital de Franceschetti) et développeraient un KC secondaire aux contraintes mécaniques exercées [57].

Le rôle protecteur du diabète dans la survenue et la progression d'un KC est débattu [47]. L'hypothèse repose sur un « cross-linking cornéen naturel» dans le diabète médié par les produits de glycation avancée ( advanced glycation end-product [AGE]). Les résultats de différentes études sont cependant contradictoires, avec assez peu encore d'études séparant diabètes de types 1 et 2, qui pourraient avoir un rôle différent, notamment en raison de leurs mécanisme et âge de début différents.

Si de nombreuses maladies ont été associées au kératocône (KC; voir), peu ont un lien physiopathologique clairement défini avec le KC. Un point important non résolu est de savoir si la maladie associée est un facteur de risque de KC ou partage un déterminant commun, ou si les comportements liés à la maladie associée (frottements oculaires et stimulation oculodigitale) constituent le principal facteur de risque de KC.