Le rejet de greffe de cornée est la première cause d'échec de greffe, malgré le privilège immunitaire dont bénéficie ce site. Son incidence est très variable, dépendant à la fois du type de greffe (plus de risque de rejet pour les kératoplasties transfixiantes), des caractéristiques du receveur (âge, néovascularisation préalable), du nombre de greffes antérieures et de l'indication de la greffe (meilleur pronostic en cas de kératocône par rapport à une dystrophie cornéenne par exemple) [1 , 2].
La prise en charge du rejet diffère selon le type de rejet et la couche atteinte (épithéliale, stromale ou endothéliale). Il est primordial de traiter rapidement et intensivement les rejets aigus tout en mettant en place un traitement préventif par la suite ou au préalable dans les greffes à haut risque (fig. 68-1
Fig. 68-1a. Œdème cornéen inférieur sur kératoplastie transfixiante associé à une hyperhémie conjonctivale signant un rejet immunologique aigu. b. Récupération de la transparence cornéenne après trois bolus intraveineux de méthylprednisolone associés à une corticothérapie topique intensive. L'évolution de l’œdème cornéen est illustrée sur les cartes OCT pachymétriques et d'élévations postérieures sur la droite.
Source : CHU de Bordeaux.
).
Traitement curatif du rejet
Corticoïdes par voie générale
Le traitement de première intention repose sur les corticoïdes locaux et souvent généraux selon le type de rejet. En cas de rejet de greffe endothélial, la voie intraveineuse est préférée avec des bolus de corticoïdes [3]. La forte dose délivrée entraîne une chute importante des lymphocytes circulants qui est maximale au bout de 4 à 6 heures suivant la perfusion. Il a été montré qu'un bolus de 500 mg de méthylprednisolone IV entraînait une réversibilité du rejet dans 80 % des cas contre 39 % avec une thérapie stéroïdienne topique horaire seule [4]. Ce même auteur a comparé 1 versus 2, versus 3 bolus de 500 mg de méthylprednisolone à 24 heures d'intervalle. Il n'y avait pas de différence significative en termes de survie du greffon selon les groupes [5]. L'utilisation d'une corticothérapie orale seule est moins efficace que la voie intraveineuse pour inverser le rejet et limiter le risque de récidive [3]. Il est classiquement réalisé en France 3 bolus de 500 mg de méthylprednisolone pour traiter les rejets de greffes endothéliales, mais ce protocole est controversé et un seul bolus pourrait avoir le même effet.
Les bolus intraveineux de corticoïdes ne sont pas dénués de risque. Un bilan pré-bolus est nécessaire.
La perfusion doit être passée sur plus de 30 minutes, idéalement 2 heures. Les effets indésirables sont généralement mineurs (flush, état d'excitation, troubles du sommeil, augmentation de la glycémie), mais il existe exceptionnellement des complications sévères, essentiellement cardiovasculaires, étroitement liées au terrain sous-jacent.
Bilan avant bolus intraveineux de corticoïdes
Prise de tension artérielle
ECG
NFS, plaquettes, ionogramme sanguin, urée-créatininémie, glycémie à jeun, CRP
Radiographie pulmonaire
Bandelette urinaire
Traitement préventif de l'anguillulose en cas de retour de zone d'endémie (Afrique, Antilles, Amérique centrale et Amérique du Sud, Asie du Sud-Est) : ivermectine 200 μg/kg en une prise unique soit 4 cp à 3 mg chez l'adulte.
Corticoïdes topiques
Les corticoïdes topiques constituent le pilier du traitement pour les différentes formes de rejet de greffe. Une instillation horaire est recommandée lors du diagnostic de rejet avec décroissance progressive sur 6 à 8 semaines. Peuvent y être adjointes des injections sous-conjonctivales itératives de dexaméthasone (1 à 2 par jour les premiers jours). Une étude a rapporté un taux plus élevé d'inversion du rejet chez les patients recevant de la triamcinolone sous-conjonctivale (20 mg) comparativement à une dose unique de méthylprednisolone intraveineuse en plus du traitement topique de prednisolone à 1 % [6]. D'autres voies de traitement ont été explorées, comme l'injection intracamérulaire ou intravitréenne. En cas de rejet endothélial réfractaire, un implant de dexaméthasone injecté en intravitréen a permis la réversibilité du rejet dans quelques rapports de cas publiés [1].
Pour les rejets de greffes épithéliaux, sous-épithéliaux et stromaux, on privilégiera la voie locale uniquement avec une corticothérapie topique horaire les 48 premières heures associée à une à deux injections sous-conjonctivales quotidiennes. Il faut ensuite prévoir une décroissance progressive de la corticothérapie sur 1 à 2 mois.
Traitement préventif du rejet
Immunosuppression locale – corticoïdes topiques
Nguyen et al., dans un essai prospectif randomisé de 406 yeux après kératoplastie transfixiante, ont rapporté des taux de rejet significativement plus élevés dans les greffes où les corticoïdes topiques étaient arrêtés à 6 mois (9,1 %) comparativement à 12 mois (4,9 %). Il y a donc un intérêt de maintenir une corticothérapie locale pendant la première année [7]. Dans une étude de Price et al., les patients utilisaient de l'acétate de prednisolone 1 % 4 fois par jour pendant un mois postopératoire d'une Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK), puis ils ont été randomisés entre la fluorométholone 0,1 %, l'étabonate de lotéprednol 0,5 % (non disponible en France) ou l'acétate de prednisolone 1 % à la fréquence de 3 fois par jour pendant les 2 e et 3 e mois, 2 fois par jour le 4 e mois et 1 fois par jour du 5 e au 12 e mois. Il n'y avait pas d'augmentation du rejet dans le groupe flurométholone la première année, avec une diminution du risque d'hypertonie intraoculaire (HTIO) par rapport à la prednisone [8] (tableau 68-1
Tableau 68-1
Utilisation de différents corticoïdes la première année postopératoire de DMEK – évaluation de la prévalence du rejet de greffe et de l'élévation de la PIO.
Épisode de rejet (%)
Élévation de la PIO
Acétate de prednisolone 1 %
0 %
24 %
Fluorométholone 0,1 %
0 %
11 %
Lotéprednol étabonate 0,5 %
1,4 %
8 %
DMEK : Descemet membrane endothelial keratoplasty; PIO : pression intraoculaire.
).
Dans une autre étude, Price montre l'intérêt de poursuivre une corticothérapie même faible la deuxième année après une DMEK. Un rejet est survenu chez 6 % des patients ayant arrêté versus 0 chez les patients ayant continué une corticothérapie la deuxième année [9].
L'utilisation de la corticothérapie locale au long cours est pourvoyeuse de nombreuses complications et une épargne cortisonique doit être recherchée. Les molécules pouvant être utilisées à visée d'épargne cortisonique sont indiquées ci-après.
Ciclosporine A
La ciclosporine est un peptide cyclique, inhibiteur de la calcineurine, synthétisé par un champignon microscopique le Tolypocladium inflatum , permettant une diminution de la réponse lymphocytaire T. Au dosage de 2 %, elle est utilisée dans la prévention du rejet de greffe (1 goutte 3 fois par jour). On la retrouve sous forme de préparation hospitalière ou industrielle (Ciclograft® collyre unidose, laboratoire KOL). La ciclosporine en collyre à 2 % permet d'augmenter significativement la survie du greffon sans rejet quand elle est associée à une corticothérapie, mais son rôle théorique dans la prévention du rejet en utilisation isolée reste controversé [10-11-12]. Sa tolérance n'est pas toujours bonne en raison de ses propriétés peu solubles (molécule hydrophobe), imposant un excipient huileux parfois irritant (glycérine, huile de ricin).
Tacrolimus
Le tacrolimus ou FK506 (macrolide fujimycine) est également un peptide cyclique inhibiteur de la calcineurine, mais il serait 10 à 50 fois plus puissant que la ciclosporine au dosage de 2 %. Il est produit à l'état naturel par une souche de Streptomyces tsukubaensis , des bactéries telluriques. Initialement prescrit sous forme de pommade dermatologique à 0,03 ou 0,1 % (Protopic® – prescription réservée aux pédiatres et dermatologues) à appliquer dans le cul-de-sac conjonctival, on peut désormais le prescrire sous forme de collyre, au dosage de 0,1 % (Talymus®, laboratoire Senju). On notera la présence importante de chlorure de benzalkonium dans le flacon de tacrolimus. Une étude a démontré que le tacrolimus topique à 0,03 % était efficace pour prévenir le rejet de greffe irréversible chez les patients ayant subi une transplantation de cornée à haut risque, sans augmenter la pression intraoculaire [13].
Fig. 68-2Traitement postopératoire selon le type de greffe.DMEK : Descemet membrane endothelial keratoplasty; DSAEK : Descemet stripping automated endothelial keratoplasty; KLAP : kératoplastie lamellaire antérieure profonde; KT : kératoplastie transfixiante; PIO : pression intraoculaire.
les différentes possibilités de traitement postopératoire selon le type de greffe issues de la bibliographie et de notre expérience. Il n'y a pas de véritable consensus actuellement. Le rejet de greffe étant plus élevé chez les mélanodermes, la corticothérapie peut être poursuivie à plus fortes doses [14].
Immunosuppression générale
En cas de rejet sévère et récurent, une immunosuppression systémique peut être envisagée dans de rares cas (monophtalme, nombreux épisodes de rejets malgré une bonne observance). On utilise de la ciclosporine, du tacrolimus par voie orale ou du mycophénolate-mofétil (CellCept®) [15]. L'administration systémique de tacrolimus oral (2-12 mg par jour) est bénéfique pour prévenir et traiter le rejet chez les patients à haut risque, avec un taux de survie du greffon clair de 65 % [16]. Cependant, l'utilisation prolongée de ces traitements expose le patient à un risque accru d'infections et d'autres complications. Ce traitement doit être géré par un médecin interniste ou par un néphrologue.
Traitement étiologique
La néovascularisation cornéenne est un des facteurs de risque principal du rejet de greffe. Il est préférable de la traiter en amont de la greffe [17]. Outre la bonne gestion des sutures cornéennes (fig. 68-3
Fig. 68-3Kératoplastie lamellaire antérieure profonde (KLAP) à risque de rejet en raison d'un appel néovasculaire dense secondaire à un point cassé.
Source : CHU de Bordeaux.
) et des anomalies inflammatoires de la surface oculaire (sécheresse sévère, abcédations, expositions, etc.), plusieurs options thérapeutiques sont disponibles pour lutter contre la vascularisation cornéenne pourvoyeuse de contact antigénique excessif et de rejet de greffe :
la diathermie à l'aiguille fine : une aiguille fine est introduite dans la lumière des néovaisseaux ou dans le stroma à proximité directe des néovaisseaux à environ 1 mm du limbe. La pointe d'une diathermie en mode coagulation est ensuite mise en contact avec l'aiguille de façon à cautériser les néovaisseaux. L'occlusion des néovaisseaux est immédiate, avec une régression dès les premières 24 heures. Des pétéchies hémorragiques visibles dans le stroma sont fréquentes et résolutives en 2 semaines;
la photothérapie dynamique : elle permet l'oblitération de troncs néovasculaires profonds via des impacts au limbe. Les difficultés d'approvisionnement en Visudyne® et son utilisation hors autorisation de mise sur le marché (AMM) rendent cette technique peu accessible;
les anti-VEGF : peut être associée à ces deux techniques, ou de façon isolée, une injection sous-conjonctivale de bévacizumab permettant, en parallèle de l'occlusion des néovaisseaux matures, de limiter la poursuite de l'angiogenèse. Il y a très peu d'effets secondaires;
le collyre GS-101 : cette molécule est un oligonucléotide anti-sens qui inhibe l'expression de la protéine IRS-1 ( insulin receptor substrate ). Cette dernière se propose comme protéine cible de la régulation de l'angiogenèse provoquée par l'insuline, l'hypoxie ou l'inflammation. La molécule est disponible en accès compassionnel, mais son coût est pour l'instant très important, ce qui en limite l'utilisation.
La prise en charge d'une sécheresse oculaire est à ne pas omettre, car elle augmente le risque de rejet. Dans les cas de syndrome sec sévère chez un patient greffé, la ciclosporine 2 % a toute sa place, avec un double rôle sur la sécheresse et la prévention du rejet de greffe. Le sérum autologue au dosage de 20 % et à la posologie de 4 gouttes par jour est également bénéfique pour améliorer la situation, notamment en cas d'épithéliopathie marquée, grâce à son rôle épithéliotrophique. L'utilisation de collyres hypotonisants est parfois nécessaire en postopératoire (notamment avec le risque d'HTIO cortico-induite) et il faut veiller à utiliser des collyres non conservés.
Éducation du patient
L'éducation du patient en amont et pendant le parcours de greffe est primordiale. Elle peut être faite sous forme d'un livret d'information (exemple du «passeport greffes» proposé par le centre national de référence des kératopathies rares [CRNK]), ou via des ateliers d'éducation thérapeutique à organiser avec les patients greffés. Impliquer le patient dans son parcours de greffe permet une meilleure adhésion au traitement et au suivi, et décroît le risque de rejet au long terme.
Immunophénotypage HLA
Le but de l'appariement HLA ( human leukocyte antigen ) est de greffer une cornée exprimant les mêmes antigènes que ceux du receveur. Le bénéfice sur la survie du greffon a été démontré dans les greffes d'organes solides telles les transplantations rénales.
L'appariement HLA pour les greffes de cornée à haut risque semble avoir un effet bénéfique sur la survenue d'un rejet, comme l'ont montré des études européennes dans lesquelles des méthodes de typage moléculaire modernes ont été utilisées.
Khaireddin et al. ont rapporté en 2003 que l'appariement HLA donneur-receveur de deux ou plus des six allèles HLA-A, HLA-B ou HLA-DR réduisait le taux de rejet d'au moins 10 % dans les cas à faible risque et de 40 % dans les cas à haut risque 3 ans après la kératoplastie transfixiante [18].
Ces résultats étaient concordants avec ceux de l'étude de Bartels et al. (31 % versus 15 %) en 2003 [19]. L'étude nord-américaine Collaborative Corneal Transplantation Studies (CCTS) a fait retomber l'intérêt pour cette technique de prévention du rejet en démontrant son absence d'incidence sur le rejet [20]. Ces résultats pour l'appariement des classes I et II contredisent la majorité des études sur le sujet. Les doses élevées de corticoïdes topiques utilisées en postopératoire et l'imprécision du typage tissulaire pourraient expliquer ces résultats [21].
Les deux inconvénients majeurs du typage HLA sont le coût élevé des techniques d'immunologie actuelles pour le typage et le délai d'attente qui peut être allongé pour trouver la cornée correspondante (temps médian de 1 mois si l'on accepte deux incompatibilités HLA-A, -B et -DR, 7 mois si l'on accepte une seule incompatibilité et 17 mois si l'on n'accepte aucune incompatibilité).
En 1991, l'appariement pour la classe HLA I a été effectué dans 24 % des cas et pour la classe II dans 19 % des cornées transplantées, comparativement à 9,5 % pour les classes I et II en 1995. Cette tendance s'est maintenue et, en 2008, l'appariement HLA-classe II en greffe de cornée a été effectué dans seulement 3,3 % des cornées transplantées signalées à l'Association européenne des banques d'yeux (European Eye Bank Association, 2010).
En pratique, au CHU de Bordeaux, pour toutes kératoplasties transfixiantes à risque élevé chez des patients jeunes avec déjà un antécédent de greffes ultérieures, nous réalisons des greffes de cornées immunophénotypées. Lors de la consultation d'inscription à la gestion de la liste d'attente de greffe de cornée (GLAC), un prélèvement sanguin est réalisé pour le typage HLA I et II du patient. Le résultat du typage est ensuite envoyé à l'Agence de la biomédecine, et une recherche de cornée immunophénotypée pour les HLA-A HLA-B et HLA-DR est lancée au niveau national. Pour certains cas difficiles, une immunosuppression par voie générale est parfois nécessaire et gérée par les néphrologues.
Conclusion
La prise en charge des rejets de greffe immunologiques est un défi complexe nécessitant des traitements locaux et généraux pour aboutir à une réversibilité du rejet. Les études récentes sont trop peu nombreuses pour obtenir des conclusions universelles sur la meilleure façon de traiter les rejets aigus. La combinaison d'au moins un bolus intraveineux de 500 mg de corticoïdes associé à des gouttes de dexaméthasone horaire pendant 2 à 3 jours, suivies d'une décroissance progressive, ressort comme étant le traitement de première intention des rejets à composante endothéliale.
Points forts
Le traitement du rejet de greffe de cornée est toujours une urgence médicale, imposant parfois une hospitalisation pour mettre en place un traitement immunosuppresseur par de fortes doses circulantes de corticoïdes; la voie intraveineuse est majoritairement prescrite en France.
L'éducation des patients est un point fort de la prévention, associée à toutes les mesures de préservation de la surface oculaire et à la bonne gestion des sutures cornéennes.
Les immunomodulateurs sont le plus souvent prescrits en relais de la phase aiguë pour éviter la récidive (ciclosporine A, tacrolimus, hydrocortisone).
La lutte contre l'appel vasculaire est fondamentale et doit parfois impliquer l'utilisation d'agents anti-angiogéniques ou de gestes chirurgicaux complémentaires.
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