Thérapies cornéennes endothéliales cellulaires, tissulaires et synthétiques
G. Thuret, Z. He, O. Dorado-Cortez, S. Poinard, M.-C. Trone, S. Ninotta, S. Acquart, A. Moisan, P. Gain
Thérapie cellulaire cornéenne endothéliale
Historique et objectifs
L'obtention d'une culture in vitro « en masse» de cellules endothéliales cornéennes (CEC) est un objectif assez ancien. Le premier objectif fut d'obtenir du matériel d'étude biologique afin de comprendre le fonctionnement des pathologies endothéliales cornéennes, mais celui-ci fut très vite envisagé comme un moyen thérapeutique potentiel capable de remplacer la greffe de cornée, à une époque où seule la greffe transfixiante existait. Il semblait conceptuellement excessif de devoir remplacer toute l'épaisseur de la cornée alors que seul l'endothélium était déficient, du moins aux stades initiaux de la pathologie. La description des greffes endothéliales en 2006 [1] et leur démocratisation rebattent malgré tous les cartes. En effet, les niveaux d'efficacité et de sécurité des greffes endothéliales à partir des cornées des donneurs sont tels que les méthodes alternatives que sont la thérapie cellulaire et la thérapie tissulaire se doivent de faire au moins aussi bien.
Ainsi, actuellement, la motivation principale pour développer ces thérapies innovantes est la pénurie mondiale de donneurs que nous avions estimée il y a 10 ans à 1 cornée disponible pour 70 receveurs en attente [2]. Du fait de la prépondérance des greffes endothéliales (> 50 % des indications dans le monde), le remplacement des greffons de donneurs pour ces indications ( Fuchs endothelial corneal dystrophy [FECD] ou dystrophie endothéliale de Fuchs, dystrophie bulleuse et épuisement endothélial des greffons) par des cellules ou des greffons bio-ingénierés aurait immédiatement un effet majeur sur la réduction globale de la cécité cornéenne en doublant la disponibilité des greffons pour toutes les autres pathologies cornéennes non endothéliales.
La deuxième justification est la variabilité interdonneur. Les solutions de thérapie innovante offrent une possibilité de standardiser le greffon et d'offrir l'égalité des chances aux receveurs.
En se projetant dans le futur, une troisième motivation pourrait être une possibilité d'« intervention» sur les produits de thérapie cellulaire et tissulaire plus facile que sur des greffons de donneurs : production de « super greffons» ayant une densité cellulaire endothéliale (DCE) supraphysiologique pour une survie prolongée, et opportunité d'un « greffon médicament» introduisant des cellules produisant des molécules immunomodulatrices, antiglaucomateuses, ou leur propre facteur de croissance.
Si la preuve de concept de la culture in vitro des CEC remonte à 1979 [3], les pionniers dans le domaine sont les équipes du Pr Katrin Engelman (Hambourg, puis Dresde) et de Nancy Joyce (Boston) qui ont respectivement établi les bases de la culture [4], les premières lignées immortalisées [5], et décrypté les limitations de la capacité proliférative des CEC [6].
L'expérience japonaise
Il a fallu pratiquement 15 ans pour que les premières applications cliniques soient réalisées par l'équipe d'ophtalmologistes des deux universités de Kyoto. Les besoins de la population japonaise en matière de thérapies cellulaires endothéliales cornéennes sont très spécifiques. Le don de cornée est rare et les greffons sont en majorité importés des États-Unis et du Sri Lanka. Ils ne couvrent pas les besoins. La pathologie endothéliale dominante a longtemps été la kératopathie bulleuse post-iridotomie laser (chambre antérieure peu profonde, utilisation quasi exclusive du laser argon sur des iris brun et épais). La dystrophie endothéliale cornéenne de Fuchs est moins fréquente qu'en Occident, mais est une indication de plus en plus fréquente de transplantation dans une population vieillissante, tout comme les retransplantations [7].
Les équipes des professeurs Noriko Koizumi, Naoki Okumura (Université Doshisha, Kyotanabe) et Shigeru Kinoshita (Kyoto Prefectural University of Medicine [KPUM]) ont mis au point une méthode de culture in vitro permettant d'atteindre un rendement compatible avec la thérapie cellulaire. Leur méthode repose sur la sélection de donneurs de moins de 30 ans (cornées importées des États-Unis – Sightlife, Seattle), l'utilisation de petites molécules inhibitrices qui maintiennent le phénotype endothélial et stimulent leur prolifération (inhibiteur de TGF-β, inhibiteur de p38 Map kinase, inhibiteur de Rho kinase) et l'établissement de critères de sélections de cultures en fonction de marqueurs de surface. Les CEC sont remises en suspension. Puis, 500000 à 1000000 sont injectées dans la chambre antérieure avec du Y-27632 pour favoriser l'adhérence des CEC à la face postérieure de la cornée. Le patient reste en décubitus ventral face dirigée vers le sol durant les premières heures post-injection.
Dans ce premier essai clinique, la Descemet pathologique n'était pas retirée, mais l'endothélium cornéen était « brossé» ou « poli» avec l'embout siliconé d'une canule de type backflush recourbée [8]. Les résultats à 5 ans montrent une DCE comparable ou meilleure que les séries de DMEK ( Descemet membrane endothelial keratoplasty ) ayant le même recul : 1257 ± 467 cellules/mm 2 [2 , 9]. Récemment, la même équipe a rapporté que le « polissage des gouttes» associé à l'injection des CEC et du ROCK inhibitor ( Rho-kinase inhibitor ) pouvait faire disparaître certaines gouttes [10].
Produits en cours de développement
Au moins quatre acteurs industriels sont déjà dans la course pour industrialiser ce produit de thérapie cellulaire endothéliale cornéenne.
1. Aurion Biotech est une spin off d'une des plus grosses banques de cornées du monde (Sightlife et sa filiale CorneaGen, une des seules banques de cornées à but lucratif des États-Unis). Cette entreprise exploite directement la technologie développée à Kyoto (S. Kinoshita). Les cellules sont délivrées dans un flacon, prêtes à l'injection et auraient une durée de vie de 48 heures avant injection.
Plusieurs essais cliniques ont été réalisés en dehors des États-Unis, mais aucun n'est encore publié à ce jour. Au total, 130 patients ont été traités dans trois essais cliniques. L'essai Escalon, le plus récent, réalisé au Salvador et rapporté au congrès 2024 de l'ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology), avait pour but de déterminer la dose optimale de ROCK inhibitor injectée avec les CEC (7, 20 ou 100 μm de Y-27632 avec 1 million de CEC). L'endothélium des 22 patients atteints de FECD ou de dystrophie bulleuse du pseudophaque était retiré (méthode non précisée); 83 % des patients ont eu une amélioration de leur acuité visuelle de 3 lignes ou plus; 38 effets indésirables ont été rapportés, mais aucun n'était sévère et n'a fait arrêter l'étude. Les plus fréquents étaient : cataracte secondaire, modification pupillaire, élévation de la pression intraoculaire (PIO). Ce travail présentait une possibilité de réaliser 100 doses à partir d'un donneur.
Au terme de ce travail colossal, le premier médicament de thérapie innovante endothélial cornéen est autorisé et remboursé au Japon depuis peu : Vyznova® (neltependocel), dans l'indication « kératopathie bulleuse». Le tarif initial obtenu au Japon approcherait les 58000 euros. L'entreprise revendique la fabrication de 1000 doses à partir d'un seul donneur, ce qui, en soit, est une révolution. En parallèle, 97 patients ont été inclus dans l'essai clinique réalisé aux États-Unis et au Canada.
2. Actualeyes est une start-up exploitant la méthode de culture cellulaire brevetée par les équipes de Kyoto. Elle émane des deux autres professeurs d'ophtalmologie de l'Université Doshisha (laboratoire d'ingénierie biomédicale, faculté des sciences du vivant, implanté au Japon). Elle développe ses propres spécificités en termes de facilité de stockage et de transport en s'orientant vers la congélation des cellules pour des transports très longue distance. Actualeyes vient de débuter un essai clinique de phase II, de sécurité et d'efficacité au Japon, avec un premier patient atteint de kératopathie bulleuse injecté en juillet 2024 et qui n'a pas présenté d'effet indésirable. Cinq autres patients vont suivre.
3. Emmecell est une autre start-up dans la course. Localisée à Menlo Park en Californie, elle exploite une technologie innovante qui consiste à charger des cellules avec des nanoparticules magnétiques non toxiques. Un aimant utilisé dans le pansement oculaire force l'adhérence des cellules à la face postérieure de la cornée. Le procédé de culture des CEC n'est pas détaillé. Les premiers résultats d'un essai clinique réalisé chez 42 patients ont été rapportés lors du congrès 2024 de l'ARVO. L'injection des CEC en suspension a été réalisée à la lampe à fente en laissant l'endothélium pathologique en place. L'injection d'un million de cellules semble plus efficace que celle de 500000.
4. Cellusion est une start-up proposant une thérapie cellulaire endothéliale cornéenne. Basée à Tokyo et fondée par S. Hatou [11 , 12], elle se démarque des autres par l'origine des CEC. Elle est en effet la seule à avoir développé un procédé de différenciation de cellules souches pluripotentes induites ( human induced pluripotent stem cells [hiPSC]) en CEC et à avoir franchi la barrière de l'essai clinique de type « first in human» (phase I). Les résultats ne sont pas encore publiés. Étant donné le potentiel de prolifération quasi illimité des hiPSC, le rendement de production des CEC pourrait être extraordinaire. Les hiPSC offrent aussi en théorie la possibilité de créer des CEC autologues (garantissant l'absence de risque de rejet) ou des CEC HLA compatibles à partir de banques d'hiPSC allogéniques bien caractérisées.
Thérapie tissulaire
TEEK (tissue engineered endothelial keratoplasty)
À côté de la thérapie cellulaire par injection de CEC en suspension, la thérapie tissulaire est également en développement. Elle consiste à construire in vitro l'équivalent d'un greffon endothélial. Le greffon endothélial bio-ingénieré ou tissue engineered endothelial keratoplasty (TEEK) est un support cornéo-compatible recouvert d'une seule couche de CEC. Il doit être fin, transparent, courbe, souple, non biodégradable, favorisant l'adhérence et la survie des cellules d'un côté et l'adhérence au stroma de l'autre, perméable aux nutriments, aux déchets du métabolisme et aux gaz. Les CEC sont les mêmes que pour la thérapie cellulaire. Le tableau 71-1
Tableau 71-1
Comparaison de la thérapie cellulaire (cellules en suspension) versus tissulaire (TEEK).
Thérapie cellulaire (cellules en suspension)
TEEK
Avantages
Efficacité démontrée Recul de plus de 5 ans Facilité de l'injection de 300 μl Ratio de 1 donneur : 50 receveurs = très probable Possibilité théorique de congélation pour transport longue distance
Reproduction exacte d'une chirurgie actuelle Suppression du tissu pathologique Solution utilisable pour toutes les pathologies endothéliales cornéennes Nombre et viabilité des cellules contrôlés (reproductibilité) Cellules déjà adhérentes et fonctionnelles Dispense d'utiliser des ROCK inhibitors ou des particules magnétiques pour favoriser l'adhérence au receveur Conditions de transport similaires aux greffons actuels Possibilité théorique de produire des « super TEEK» avec 3000 à 4000 cellules/mm 2 pour une survie prolongée Meilleur rendement de production (pas de gaspillage de CEC qui n'adhèrent pas à la cornée receveuse); 1 TEEK = 125000 cellules Validation préclinique déjà réalisée
Inconvénients
Pas de suppression du tissu pathologique (dans l'essai clinique initial) Plus adaptées pour les dystrophies iatrogènes (Descemet lisse) Non adaptées pour la dystrophie de Fuchs (si la Descemet pathologique n'est pas retirée) Péremption de la suspension de CEC au bout de 48 heures Nécessite d'injecter aussi du ROCK inhibitor pour faire adhérer les CEC Comportement incertain des CEC si la Descemet pathologique est retirée (risque de retard de cicatrisation, risque de fibrose) Aucun contrôle sur le nombre de CEC qui adhèrent réellement, nécessitant d'injecter 5 à 10 fois trop de CEC (gaspillage) Passage de CEC dans la circulation (théorique mais préoccupant) Réaction inflammatoire potentielle et hypertonie (non décrite dans l'article [8], mais décrite dans les essais cliniques d'Aurion en 2024 *) Cataracte secondaire (décrite dans les essais cliniques d'Aurion en 2024) En cas de décongélation directement en salle d'opération : aucun contrôle ultime de la viabilité des CEC
Nécessite un support cornéo-compatible Production plus lente et plus coûteuse Possibilité de congélation inconnue
*Rapporté lors du congrès 2024 de l'ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology).
présente la comparaison des deux médicaments de thérapie innovante (MTI).
La TEEK a l'avantage de reproduire exactement la greffe endothéliale (acceptation facile par les chirurgiens) et de réduire le risque d'échappement de CEC en dehors du greffon (acceptation facilitée par les autorités de santé).
Produits en cours de développement
Il n'existe pour le moment qu'un seul acteur industriel, la start-up américaine Ocucell Inc. basée à Baltimore (Maryland) et fondée par le Pr Albert S. Jun [13]. Elle utilise un support en collagène vitrigel de 15 à 25 μm d'épaisseur et sa méthode de culture cellulaire n'est pas publique. La TEEK est appelé Endo-Tek™, avec la possibilité d'obtenir 60 TEEK à partir d'une paire de cornées de donneur de moins de 25 ans. Elle est actuellement au stade de l'expérimentation animale, utilisant en modèle de déficience endothéliale chez le chat qui possède un endothélium non régénératif comme l'homme.
D'autres acteurs académiques sont dans la course des TEEK. Le Singapore Eye Research Institute a développé une méthode de culture utilisant un premier milieu d'expansion suivi d'un milieu de stabilisation des CEC, à partir de donneurs de moins de 40 ans [14]. Leur support de bio-engineering est une lamelle de cornée découpée au laser femtoseconde et décellularisée [15]. Un essai clinique est en cours (NCT04319848).
Notre laboratoire universitaire développe également une TEEK fondée sur un support innovant : la capsule cristallinienne antérieure. D'autres équipes ont montré que cette membrane avait des caractéristiques physicochimiques idéales pour fabriquer une TEEK [16 , 17], mais la difficulté est de pouvoir préparer un disque de grand diamètre. Nous avons développé et breveté un procédé pour découper un disque de 8 mm de diamètre (semblable à la DMEK actuelle) dans le cristallin entier prélevé en même temps que les cornées, puis pour le décellulariser et le conditionner de façon aseptique. Les CEC adhèrent parfaitement à cette membrane équivalente à la membrane de Descemet [18] et se comporte comme une DMEK sur le plan chirurgical. Nous avons démontré son efficacité dans un modèle de déficience endothéliale chez le lapin [19]. La prochaine étape est le transfert de cette technologie aux normes de bonnes pratiques de fabrication avec l'unité de thérapie cellulaire de l'Établissement français du sang d'Auvergne-Rhône-Alpes (Grenoble-Saint-Ismier).
Financement des médicaments de thérapie innovante
Un point important reste le financement des MTI. Les études médico-économiques concernant les produits de thérapie cellulaire et tissulaire endothéliaux sont complexes, car elles doivent tenir compte des bénéfices en termes de réduction de la dépendance (variable d'un pays à l'autre), de la situation économique, du coût des greffons des donneurs, de la technique de conservation (peu coûteuse en hypothermie, coûteuse en organoculture) et de la pénurie (aucune pénurie aux États-Unis, pays largement exportateur; équilibre fragile en France; pénurie absolue en Afrique – ni don ni moyen – ou relative en Asie – peu de dons, mais importations possibles).
L'effet domino (redistribution des cornées des donneurs pour les autres pathologies) est encore plus difficile à quantifier. Aurion Biotech ouvre la voie en ayant obtenu une approbation PMDA (équivalent de l'ANSM en France et de la FDA aux États-Unis) au Japon et un remboursement à un tarif très élevé. Mais la pénurie de donneurs est notable et chronique dans ce pays de 125 millions d'habitants à haut niveau de vie.
Greffons endothéliaux synthétiques
Les greffes endothéliales cornéennes ont véritablement révolutionné la prise en charge des œdèmes cornéens. La principale limite à leur utilisation dans le monde est la pénurie de donneurs, globale mais extrêmement variable d'un pays à l'autre et sans solution miracle. Les MTI qui ont été présentés ci-dessus permettront très probablement de prendre en charge un plus grand nombre de patients. D'autres approches, non biologiques, sont également étudiées, comme le remplacement de l'endothélium par une barrière physique empêchant l'eau d'hydrater le stroma cornéen.
La start-up EyeYon Medical a développé l'Endoart®, un disque de polymère souple proche du PMMA et fonctionnalisé en surface pour permettre son adhérence au stroma cornéen. Son principe est de remplacer la fonction de barrière endothéliale perdue, sans suppléer la fonction de pompe endothéliale. Le disque de 6,5 mm de diamètre (initialement 7 mm pour les premiers prototypes), incurvé pour épouser la courbure cornéenne postérieure, est placé derrière la cornée par une incision de petite taille après avoir réalisé un descemetorhexis, comme pour une greffe endothéliale. Une bulle d'air ou de gaz dilué inexpansif (SF6 20 %) plaque le dispositif contre la cornée de la même façon qu'un greffon endothélial [20-21-22-23]. Par rapport à la technique initiale, des sutures transcornéennes sont désormais recommandées et semblent nécessaires pendant une dizaine de semaines. Elles semblent pouvoir être retirées ensuite. La PIO exerce sa fonction de déturgescence stromale et l'Endoart® limite l'expansion postérieure du stroma. La partie centrale de la cornée est ainsi partiellement déturgée, suffisamment pour faire régresser une dystrophie bulleuse. La périphérie de la cornée reste œdémateuse. La nutrition du stroma et l'évacuation des déchets du métabolisme des kératocytes contournent le dispositif qui ne couvre que 25 % de la surface endothéliale.
Environ 350 Endoart® (dispositif médical marqué CE) auraient été implantés dans le monde à ce jour. Ils peuvent faire partie de l'arsenal thérapeutique pour des pathologies endothéliales en échec de toutes les autres thérapies conventionnelles dans des yeux complexes (greffes itératives, segments antérieurs délabrés, décompensation endothéliale après valve antiglaucomateuse [24], etc.), lorsqu'on estime qu'il persiste encore un espoir de fonction visuelle, ou, au contraire, à but antalgique lorsque les autres options (greffe de membrane amniotique, recouvrement conjonctival, alcoolisation rétrobulbaire, éviscération) n'ont pas été retenues dans le projet thérapeutique (fig. 71-1
Fig. 71-1Vue opératoire de l'Endoart® dans la phase d'injection d'air pour plaquer le dispositif à la face stromale interne de la cornée (a). La flèche indique le bord de la prothèse. Aspect OCT postopératoire (b). La flèche indique la face postérieure de la prothèse; l'œdème cornéen est diminué au centre.
Source : Pr B. Cochener.
).
Selon le même principe (création d'une barrière transcornéenne pour limiter les conséquences d'une dystrophie bulleuse), certains praticiens réalisent une injection de silicone (le même que pour le tamponnement intravitréen) dans une poche intrastromale réalisée manuellement [25], ou au laser femtoseconde [6] (si la transparence de la cornée le permet encore, ce qui est peu probable en théorie), puis suturée. Là encore, cette méthode est à mettre en balance avec les autres options plus conventionnelles de traitement des dystrophies bulleuses « en bout de course». Elle a le mérite de démontrer que la fonction de barrière de l'endothélium peut être remplacée par une barrière physique pour limiter l'imbibition stromale et ses conséquences épithéliales douloureuses, au moins temporairement.
Points forts
La culture de cellules endothéliales cornéennes est une voie de recherche importante et en plein essor.
Différentes approches sont en cours pour permettre de fournir les quantités d'endothéliums cultivés nécessaires pour répondre à la demande mondiale, actuellement fortement déficitaire.
Des solutions cultivées en suspension ou sur support cornéo-compatible sont à l'étude.
Les prothèses endothéliales synthétiques pourraient être des alternatives pour les zones dépourvues de solutions biologiques, limitant l'œdème et les douleurs oculaires liés à la décompensation endothéliale.
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