Les pathologies rétiniennes d'origine génétique (PRG) représentent un groupe d'entités très hétérogènes tant sur le plan clinique que génétique, incluant plus de 310 gènes associés (https://retnet.org/), avec un niveau de complexité croissant au vu des données récentes de la génétique moléculaire.

Il est possible de distinguer les formes stationnaires , en général congénitales, altérant de façon prédominante le système des cônes ou bien le système des bâtonnets, des formes progressives dégénératives . Cependant, cette classification est, pour certains groupes de PRG, trop stricte et faussement rassurante pour le pronostic visuel à long terme. C'est par exemple le cas de certaines formes dites stationnaires, de cécité nocturne congénitale de type Riggs qui peuvent s'avérer être des formes très lentement évolutive de dystrophie de type bâtonnet-cône, également appelée rétinopathie pigmentaire (RP) [1 , 2]. Il en est de quelques cas de cécité nocturne congénitale stationnaire incomplète associés à CACNA1F évoluant vers une dystrophie des cônes [3].

Parmi les PRG progressives, dégénératives, dont l'âge de début varie, il faut distinguer les pathologies généralisées à l'ensemble des photorécepteurs , prédominant initialement soit sur les systèmes des bâtonnets (dystrophie de type bâtonnet-cône ou RP, dystrophie de loin la plus fréquente), soit sur le système des cônes (dystrophie des cônes ou dystrophie de type cône-bâtonnet), des pathologies localisées à la macula (maculopathies), dont la plus fréquente est la maladie de Stargardt suivie de la maladie de Best. Cette distinction a une valeur pronostique associée à la préservation du champ visuel périphérique pour les maculopathies pures, mais elle doit être utilisée avec prudence, notamment avant la réalisation d'un électrorétinogramme global, indispensable, car certaines maculopathies peuvent évoluer vers une atteinte plus étendue des cônes et des bâtonnets avec cécité à long terme, comme certaines maladies de Stargardt évoluant vers une véritable dystrophie de type cône-bâtonnet [4 , 5].

Par ailleurs, les PRG peuvent être isolées , se manifestant par une atteinte uniquement rétinienne, mais peuvent également faire partie d'un syndrome plus vaste dont le plus fréquent est le syndrome d'Usher avec des degrés variables de surdité congénitale, pour certains sous-groupes, une dysfonction vestibulaire et une RP d'âge de début variable. Ces formes syndromiques soulèvent des difficultés supplémentaires liées au polyhandicap voire engageant non seulement le pronostic fonctionnel, mais parfois le pronostic vital, nécessitant une prise en charge pluridisciplinaire.

Par ailleurs, un même gène, selon le type et la localisation du ou des variants génétiques, peut être associé à des pathologies distinctes au pronostic visuel différent. Des variants bialléliques sur ABCA4 peuvent être associés à une maculopathie de Stargardt typique, à une dysfonction généralisée des cônes (dystrophie des cônes ou Stargardt groupe 2 [4]), ou bien à une dysfonction généralisée de type cône-bâtonnet (dystrophie de type cône-bâtonnet ou Stargardt groupe 3 [4]) avec une certaine corrélation génotype/phénotype, des variants impactant plus sévèrement la fonction de la protéine étant plus souvent responsables d'une dystrophie généralisée et sévère [6]. Un autre exemple de variabilité phénotypique est représenté par les pathologies associées aux variants du gène PRPH2 incluant plusieurs formes de maculopathies rentrant dans le spectre des dystrophies réticulées, mais aussi la RP, dont ils constituent la deuxième cause de forme autosomique dominante [7]. La coexistence de deux phénotypes distincts (maculopathie et RP) a également été rapportée dans une même famille en association avec le même variant sur PRPH2 [8].

Enfin, selon le type de mutations, un gène peut être associé à une forme isolée ou à une forme syndromique. C'est le cas du gène USH2A , dont les variants génétiques sont la cause majeure de RP isolée dans les populations caucasiennes [9-10-11], mais qui représentent également la cause la plus fréquente de syndrome d'Usher de type 2 [12]. Un autre exemple est représenté par les variants du gène CLN3 , dont certains conduisent à une forme de céroïde lipofuscinose neuronale (maladie de Batten), au pronostic visuel mais aussi vital sévère [13], alors que d'autres variants conduisent à une atteinte rétinienne isolée [14]. De multiples autres exemples sont présentés dans le présent rapport et soulignent l'importance de mieux définir les corrélations phénotypes/génotypes pour optimiser la prise en charge ainsi que les conseils donnés aux patients et à leur famille.

La complexité liée à l'hétérogénéité clinique et génétique des PRG est difficile à capturer dans une classification simple, pertinente pour le clinicien confronté à une annonce diagnostique difficile, générant des questions sur un quotidien complexe et un avenir incertain. Certains experts en génétique ophtalmologique plaident pour une classification fondée sur le génotype (par exemple ABCA4-related dystrophies , PRPH2-related dystrophies ), permettant ainsi de mieux appréhender la variabilité phénotypique associée à un gène donné. Cependant, une telle approche est peu adaptée à la pratique clinique, au cours de laquelle le praticien doit fournir au patient et/ou à la famille des informations précises et actualisées sur l'évolution clinique prévisible ainsi que sur le mode de transmission génétique.

Dans cette optique, la mise en place d'un système de classification intégrant à la fois les données cliniques et les altérations génétiques identifiées permettrait d'affiner la cinétique de progression et les perspectives fonctionnelles à long terme. Le plan suivi dans ce rapport vise arbitrairement à présenter une classification simple à utiliser pour le clinicien, mais induisant parfois des redondances entre les différents chapitres, à l'image de la complexité des PRG.

Les algorithmes d'intelligence artificielle nous fourniront peut-être un jour des outils plus performants pour modéliser au mieux les corrélations génotype/phénotype. Mais beaucoup d'inconnues persistent, notamment concernant l'impact de facteurs environnementaux et d'épigénétique sur la variabilité phénotypique des PRG, en particulier au sein d'une même famille.