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Chapitre 6

Albinisme

B. Arveiler, G. Le Meur, V. Michaud, F. Morice-Picard, A. Rebsam

Introduction

L'albinisme est une maladie génétique communément considérée comme résultant d'anomalies de la pigmentation. Il s'agit cependant d'une maladie hétérogène sur les plans clinique et génétique. Le degré d'hypopigmentation cutanéo-phanérienne, notamment, est très variable d'un patient à l'autre, certains présentant une absence totale de pigmentation, d'autres une pigmentation partielle ou normale. Tous ont des anomalies ophtalmologiques (nystagmus, hypoplasie fovéale, hypopigmentation rétinienne, transillumination irienne, baisse d'acuité visuelle, etc.) qui sont également de sévérité variable.

Trois formes d'albinisme sont classiquement identifiées : oculocutané (OCA), oculaire (OA, sans hypopigmentation cutanée) et syndromique. En effet, certains patients présentent, en plus de l'albinisme oculaire et cutané, des atteintes d'autres organes : anomalies de la coagulation, gastro-intestinales avec des douleurs abdominales et une rectocolite hémorragique, et pulmonaires avec un risque de fibrose, dans le syndrome d'Hermansky-Pudlak ( Hermansky-Pudlak syndrome [HPS]) ; prédisposition à des infections et atteinte neurologique dans le syndrome de Chediak-Higashi ( Chediak-Higashi syndrome [CHS]).

Sur le plan génétique, 21 gènes sont connus actuellement : 7 pour les sous-types oculocutanés, 1 pour la forme oculaire, 11 pour l'HPS, 1 pour le CHS, et 1 pour le syndrome FHONDA ( foveal hypoplasia – optic nerve decussation defect – anterior segment dysgenesis ) qui est aujourd'hui considéré comme une forme d'albinisme (tableau 6-1

Tableau 6-1

Gènes d'albinisme connus .

Type d'albinisme	OMIM	Gène	Fonction
OCA1	203100	TYR	Enzyme de la mélanogenèse
OCA2	611409	OCA2	Canal ionique, régulation du pH mélanosomal
OCA3	203290	TYRP1	Enzyme de la mélanogenèse
OCA4	606574	SLC45A2	Canal ionique, régulation du pH mélanosomal
OCA5	615312	Gène non identifié
OCA6	113750	SLC24A5	Canal ionique, homéostasie calcique, et possible régulation du pH mélanosomal
OCA7	615179	LRMDA	Rôle mal connu : processing et fibrillation de PMEL ; régulation du pH mélanosomal ?
OCA8	619165	DCT	Enzyme de la mélanogenèse
OA1	300500	GPR143	Récepteur de la L-DOPA, autre ?
FHONDA	609218	SLC38A8	Transporteur d'acides aminés sodium-dépendant. Rôle mal connu
CHS1	214500	LYST	Rôle mal connu
HPS1	203300	HPS1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS2	608233	AP3B1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS3	606118	HPS3	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS4	606682	HPS4	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS5	607521	HPS5	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS6	607522	HPS6	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS7	614076	DTNBP1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HSP8	614077	BLOC1S3	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS9	614171	BLOC1S6	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS10	617050	AP3D1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS11	619172	BLOC1S5	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes

CHS : syndrome de Chediak-Higashi ; FHONDA : foveal hypoplasia – optic nerve decussation defect – anterior segment dysgenesis syndrome ; HPS : syndrome d'Hermansky-Pudlak ; OA : albinisme oculaire ; OCA : albinisme oculocutané.

). Il est à noter que le gène correspondant à l'OCA5 n'a pas été identifié à ce jour.

Les premières descriptions cliniques remontent au XIX ^e siècle par P. Broca (Paris) qui évoquait déjà l'hétérogénéité clinique de la maladie, et par G.M. Gould (Philadelphie, États-Unis).

L'albinisme est présent dans toutes les régions du monde, avec cependant des fréquences très variables, empêchant d'établir une prévalence moyenne digne de sens à l'échelle mondiale. En Europe, par exemple, la prévalence moyenne peut-être évaluée à 1/12 000, alors qu'en Afrique elle est de l'ordre de 1/4000 (1/1100 chez les Ibos du Nigeria, 1/1000 chez les Tongas du Zimbabwe), notamment en raison d'unions consanguines intra-ethniques [1].

Si, dans les pays du Nord, le handicap majeur est oculaire, les patients des régions tropicales et équatoriales soumises à une exposition solaire importante ont un risque très élevé de développer des cancers cutanés impactant fortement leur espérance de vie. Cela nécessite des efforts de prise en charge particuliers, justifiant une demande récente d'inscription comme maladie tropicale négligée auprès de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Ce statut prendrait en considération l'impact de la maladie sur les droits de l'homme d'un point vue tant médical que sociétal. Rappelons que, dans certaines régions du monde, l'albinisme fait l'objet de croyances et de mythes ambivalents entre diabolisation et pouvoirs bénéfiques, valant aux patients d'être victimes de mutilations, de violences sexuelles et de crimes rituels. La reconnaissance des graves problèmes humains auxquels sont confrontés les patients a conduit l'Organisation des Nations unies à proclamer le 13 juin Journée internationale de sensibilisation à l'albinisme.

Sur le plan éthique, il nous semble important d'indiquer que le terme « albinos » est aujourd'hui écarté en raison de son caractère potentiellement stigmatisant au profit du terme « personne, ou patient(e), atteint(e) d'albinisme (PAA) ».

OMIM 203100.
ORPHA 55.

Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic

Nystagmus

Le premier symptôme ophtalmologique de l'albinisme oculocutané est le nystagmus congénital, qui est présent chez un quart à plus des trois quarts des patients. Celui-ci apparaît généralement dans les premières semaines de vie de l'enfant pour les formes les plus sévères. Parfois, il peut être plus discret et n'être visible que lors de l'examen en lampe à fente ou lors de l'examen par tomographie en cohérence optique (OCT). Le nystagmus est de type conjugué pendulaire ou saccadé plutôt horizontal ; il est généralement de grande amplitude et diminue parfois avec l'âge de l'enfant. En revanche, la fatigue ou les fortes émotions peuvent faire augmenter le nystagmus. Une position de torticolis voire un dodelinement de la tête peuvent être associés au nystagmus. Ce torticolis permet une adaptation du système visuel qui peut ainsi trouver une « zone de calme » où le battement du nystagmus est plus faible, ce qui permet d'accroître les performances visuelles.

Photophobie

La photophobie est d'intensité variable et peut se modifier avec le temps. En effet, parfois, lorsque l'enfant grandit, elle devient moins handicapante, car moins marquée. Chez l'enfant, la photophobie peut se manifester par une position tête penchée en avant afin de se protéger de la lumière, ou par un comportement plus alerte dans la pénombre. Chez les patients atteints d'albinisme, c'est le défaut de pigmentation irienne et rétinienne qui est responsable de cette photophobie importante.

Déficience visuelle

Dans l'albinisme, la déficience visuelle est entre légère et modérée, avec une meilleure acuité visuelle corrigée comprise environ entre 0,08 et 1,0 LogMAR [2]. Cela équivaut à une acuité visuelle comprise entre 20/320 et une acuité visuelle proche de la normale pour les formes mineures. L'acuité visuelle a été corrélée au degré de pigmentation de la mélanine au niveau de la macula ; elle est moins bonne chez les patients qui ont peu ou pas de pigments [3]. Lors de la mesure, il est important que l'acuité visuelle soit enregistrée sur des cartes non éclairées, car l'éblouissement peut entraîner une acuité visuelle inférieure à celle obtenue avec des cartes non éclairées.

Hypopigmentation irienne et rétinienne

Au niveau de l'iris, une transillumination irienne peut être présente. C'est l'un des signes typiques de l'albinisme. Lors de l'examen en lampe à fente, l'iris en totalité ou certaines zones laissent passer la lumière au travers du défaut de pigmentation irienne. L'examen irien doit être attentif, car la transillumination peut parfois être transitoire ou d'autres fois assez minime. Dans les cas typiques, un iris clair laisse passer la lumière, avec une visibilité anormale, par transparence, du bord du cristallin et de la zonule. Dans les formes moins marquées, des zones arrondies périphériques à la racine de l'iris sont transilluminables (voir fig. 6-1a-c

). Au cours de la maturation de l'iris, les transilluminations périphériques peuvent disparaître avec la maturation pigmentaire du tissu irien.

Une classification des transilluminations a été décrites par Summers (fig. 6-1a-c

) :

stade 1 : transillumination périphérique ponctuée ;
stade 2 : transillumination périphérique diffuse ;
stade 3 : transillumination diffuse avec l'équateur du cristallin diffuse ;
stade 4 : transillumination totale, y compris le bord pupillaire.

Le défaut de pigmentation de la rétine est visible lors de l'examen du fond d'œil. La pigmentation du fond d'œil est classée en trois stades selon la visibilité de la choroïde (fig. 6-1d-f

) :

grade 1 : les vaisseaux choroïdiens sont facilement vus dans la macula ;
grade 2 : les vaisseaux choroïdiens sont moins distinctement vus à cause d'un épithélium pigmentaire rétinien (EPR) qui reste toutefois translucide ;
grade 3 : la macula est suffisamment opaque pour que les vaisseaux de la choroïde ne soient pas visibles.

Une hypoplasie fovéolaire est fréquemment retrouvée dans l'albinisme, même si elle n'est pas pathognomonique. Elle est liée à un arrêt de développement de la rétine avec un arrêt de la migration des cellules de la couche interne de la rétine en dehors de la fovéa. Lors de l'examen du fond d'œil, elle est visible sous la forme d'un reflet fovéolaire absent ou peu développé. Lors de l'examen en autofluorescence, elle apparaît sous la forme d'une absence de la tache noire fovéolaire. C'est surtout lors de l'examen par OCT que l'hypoplasie fovéolaire est la plus notable, même si parfois le nystagmus rend la réalisation de cet examen difficile voire impossible (voir fig. 6-1

). Il est décrit que certains patients atteints d'albinisme ont un développement fovéal rudimentaire. Dans ce cas, cela est associé à une acuité visuelle relativement meilleure que celle observée en l'absence de développement fovéolaire [ 2].

Une gradation de l'hypoplasie fovéolaire a été décrite. Le grade 1 de la classification correspond à l'hypoplasie fovéolaire légère et le grade 4 à l'hypoplasie fovéolaire la plus sévère, où la zone fovéale est similaire à la rétine périphérique (fovéa plan).

L'OCA est associé à tous les grades d'hypoplasie fovéolaire, alors que l'albinisme oculaire et le syndrome FHONDA sont associés à une hypoplasie fovéolaire toujours sévère (grades 3 et 4), bien qu'ils ne manifestent pas de déficits pigmentaires évidents [2] (voir chapitre 7).

Le manque de pigment dans l'EPR des mammifères albinos perturbe le développement de la rétine neurale. Dans ce cas, la division nasotemporale est déplacée vers la rétine temporale, qui se traduit par une réduction de la projection non croisée au profit de la projection croisée [3]. De ce fait, les patients atteints d'albinisme présentent une anomalie de décussation des fibres temporales du nerf optique. L'examen des potentiels évoqués visuels (PEV) à 5 voies permet de rechercher cette particularité anatomique et de mettre en évidence l'étiologie d'un nystagmus quand ce signe électrophysiologique est présent. Une absence de vision stéréoscopique est fréquemment associée à l'albinisme, même en l'absence de strabisme du fait de cette particularité anatomique.

Strabisme

Le strabisme est très fréquent dans l'albinisme comparativement aux autres nystagmus congénitaux. Sa prévalence est décrite chez 70 % des PAA [4]. La présence d'un angle kappa positif est fréquemment retrouvée chez les PAA, ce qui peut masquer une ésotropie, ou alors majorer la sensation d'exotropie chez ces patients [3].

Astigmatisme et hypermétropie

Les deux amétropies les plus rapportées dans l'albinisme sont l'astigmatisme et l'hypermétropie. L'astigmatisme moyen peut être très important et doit être corrigé entièrement, même si le port de la correction optique adaptée ne semble pas, pour les parents, avoir un effet immédiat. L'astigmatisme moyen a été mesuré par Altınbay à 4,02 ± 1,45 dioptries associé à un équivalent sphérique de 1,54 ± 4,96 D [5]. Les patients atteints d'OCA présenteraient une emmétropisation altérée en raison d'un nystagmus lié à l'hypoplasie fovéale conduisant à la perception par la rétine d'image brouillée maculaire [3].

Diagnostic clinique ophtalmologique

Le diagnostic ophtalmologique repose sur la mise en évidence d'un ou de plusieurs signes : une transillumination irienne à l'examen du segment antérieur en lampe à fente, la présence d'un nystagmus avec limitation de l'acuité visuelle, la présence d'une hypopigmentation du fond d'œil et la présence d'un strabisme.
La recherche d'une hypoplasie fovéolaire par un examen OCT aidera fortement au diagnostic clinique.
La réalisation de potentiels évoqués visuels (PEV) à 5 voies à la recherche d'une anomalie de décussation peut aider au diagnostic clinique.
La recherche d'une amétropie sous cycloplégie sera réalisée avec la prescription de verres filtrants.

Génétique

Toutes les formes d'albinisme, non syndromiques ou syndromiques, sont autosomiques récessives, sauf l'albinisme oculaire OA1, qui est lié au chromosome X. Le risque de récurrence au sein d'une même fratrie est donc de 1 sur 4 chez les garçons et les filles, sauf pour l'OA1, où le risque est de 1 sur 2 chez les garçons uniquement.

Devant une suspicion clinique d'albinisme, un diagnostic moléculaire est recommandé pour préciser de quelle forme d'albinisme il s'agit. En effet, en raison du large spectre phénotypique, certains patients ne présentent que quelques signes d'atteinte visuelle (nystagmus, acuité visuelle basse) sans aucun signe d'hypopigmentation.

Le diagnostic moléculaire est particulièrement important pour distinguer les formes syndromiques des formes non syndromiques. En effet les symptômes de diathèse hémorragique peuvent passer inaperçus ou être négligés chez les enfants, voire jusqu'à l'âge adulte. Par ailleurs, certaines formes syndromiques (HPS3, 5, 6, 8 en particulier) peuvent se présenter initialement comme un albinisme oculaire. Seul le diagnostic moléculaire établira le diagnostic de façon certaine et précise, permettant ainsi une prise en charge adaptée afin d'éviter les complications dans le cas d'une forme syndromique.

Enfin, pour certains patients présentant des signes d'albinisme oculaire, le diagnostic moléculaire retrouve des diagnostics différentiels tels que le nystagmus congénital lié à l'X, une hypoplasie fovéale liée à un variant de PAX6 , une cécité nocturne congénitale stationnaire, ou une achromatopsie. Le diagnostic moléculaire permet alors de distinguer l'albinisme de ces différentes affections.

Le diagnostic moléculaire ( fig. 6-2

) repose aujourd'hui essentiellement sur le séquençage de nouvelle génération de l'ensemble des gènes d'albinisme connus, avec la recherche à la fois de variants ponctuels (substitutions) ou d'anomalies du nombre de copies (délétions, duplications partielles ou complètes). Le laboratoire de génétique moléculaire du CHU de Bordeaux a mis en place le séquençage d'un panel regroupant les 21 gènes d'albinisme (voir tableau 6-1

Tableau 6-1

Gènes d'albinisme connus .

Type d'albinisme	OMIM	Gène	Fonction
OCA1	203100	TYR	Enzyme de la mélanogenèse
OCA2	611409	OCA2	Canal ionique, régulation du pH mélanosomal
OCA3	203290	TYRP1	Enzyme de la mélanogenèse
OCA4	606574	SLC45A2	Canal ionique, régulation du pH mélanosomal
OCA5	615312	Gène non identifié
OCA6	113750	SLC24A5	Canal ionique, homéostasie calcique, et possible régulation du pH mélanosomal
OCA7	615179	LRMDA	Rôle mal connu : processing et fibrillation de PMEL ; régulation du pH mélanosomal ?
OCA8	619165	DCT	Enzyme de la mélanogenèse
OA1	300500	GPR143	Récepteur de la L-DOPA, autre ?
FHONDA	609218	SLC38A8	Transporteur d'acides aminés sodium-dépendant. Rôle mal connu
CHS1	214500	LYST	Rôle mal connu
HPS1	203300	HPS1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS2	608233	AP3B1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS3	606118	HPS3	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS4	606682	HPS4	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS5	607521	HPS5	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS6	607522	HPS6	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS7	614076	DTNBP1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HSP8	614077	BLOC1S3	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS9	614171	BLOC1S6	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS10	617050	AP3D1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS11	619172	BLOC1S5	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes

) et environ 70 gènes correspondant à des diagnostics différentiels. Ce panel comprend pour chacun des gènes l'ensemble des exons et jonctions intron-exons. Pour cinq gènes majeurs ( TYR , OCA2 , TYRP1 , GPR143 et HPS1 ), le panel comprend en plus l'ensemble des séquences introniques, et environ 20 kilobases en amont et en aval des séquences transcrites. Cela permet de rechercher des variants non codants pouvant avoir un effet sur l'épissage (variants dits « introniques profonds ») [6] ou sur l'expression du gène.

Diagnostic moléculaire

Le diagnostic moléculaire repose essentiellement sur l'analyse des 21 gènes connus par séquençage nouvelle génération (recherche de variants ponctuels et de variants de structure).
Le séquençage complet des principaux gènes ( OCA1 , OCA2 , OCA4 , OA1 , HPS1 ), ou du génome complet permet d'identifier des variants pathogènes dans les régions non codantes des gènes ayant un effet sur l'épissage ou sur la régulation de l'expression des gènes.
Le diagnostic moléculaire est indispensable pour distinguer les formes non syndromiques et syndromiques qui nécessitent une prise en charge spécifique.
Le diagnostic moléculaire permet également de distinguer l'albinisme de pathologies avec un phénotype chevauchant (nystagmus congénital, hypoplasie fovéolaire liée à PAX6 , cécité nocturne congénitale stationnaire, achromatopsie, etc.).

Dans la population européenne, les quatre formes principalement retrouvées sont OCA1 (≈40 %), OCA2 (≈30 %), OCA4 (≈10 %) et OA1 (≈7 %). Les formes d'albinisme syndromique (HPS et CHS) représentent environ 7 %, dont HPS1 ≈2,5 %.

OCA1 est lié aux variants du gène TYR codant pour la tyrosinase qui est la première enzyme de la mélanogénèse. L'atteinte pigmentaire est généralement marquée, avec des cheveux blancs platine et une peau blanche. Environ la moitié des patients OCA1 se présentent cependant avec une forme plus modérée sur le plan pigmentaire liée à la présence de variants hypomorphes à prendre en compte dans le cadre d'un haplotype commun associant un variant du promoteur du gène TYR (c.-301C>T) et un variant de l'exon 4 (c.1205G>A ; p.Arg402Gln) [7].
OCA2 est dû à un défaut de la protéine OCA2 (protéine P) qui permet la régulation du pH dans le mélanosome, organite dans lequel la mélanine est synthétisée. Une délétion de l'exon 7 d' OCA2 est fréquemment retrouvée dans les populations issues d'Afrique de l'Est, centrale et du Sud.
OCA4 est dû à un défaut de la protéine SLC45A2 qui régule également le pH du mélanosome. Pour ces patients, l'atteinte pigmentaire est du même ordre que pour les patients avec OCA1.
OA1 est dû aux variants du gène GPR143 situé sur le chromosome X, codant pour un récepteur de la L-DOPA. Il s'agit donc d'une forme retrouvée chez les patients masculins avec des histoires familiales évocatrices (transmission par les mères).
Le syndrome FHONDA est maintenant considéré comme faisant partie du spectre des albinismes, car les patients présentent toutes les caractéristiques des déficits visuels de l'albinisme (hypoplasie fovéolaire de haut grade et défauts de décussation du nerf optique) sans défaut de pigmentation.

L'analyse du panel étendu a également permis d'établir un diagnostic différentiel d'albinisme pour plusieurs patients chez lesquels des variants pathogènes ont été identifiés dans différents gènes ( AHR, CACNA1F, CNGA3, CNGB3, FRMD7, GRM6 ) (résultats non publiés).

Le bilan de l'analyse du panel étendu est de l'ordre de 70 %. Parmi les 30 % de cas demeurant sans diagnostic, environ la moitié est porteuse d'un variant pathogène (ou probablement pathogène) dans un des gènes d'albinisme connus, et l'autre moitié n'en porte aucun. Pour les patients non résolus, un séquençage de génome complet est indiqué afin de rechercher des variants non codants au sein de l'ensemble des gènes d'albinisme et des gènes de diagnostic différentiel, et de mettre en évidence des variants de structure échappant à l'analyse du panel (délétions, duplications, inversions, réarrangements complexes). Le séquençage de génome permet aussi de découvrir d'éventuels nouveaux gènes d'albinisme.

Prévalence et génétique

L'albinisme est une affection rare d'origine génétique.
La prévalence est de l'ordre de 1/12 000 en Europe et de l'ordre de 1/4000 en Afrique.
Il existe des formes oculocutanées (8 sous-types OCA1-8, 7 gènes connus), oculaires (OA1, FHONDA), syndromiques (syndrome d'Hermansky-Pudlak 11 [HPS1-11], 11 gènes connus ; syndrome de Chediak-Higashi 1 [CHS1]).
Toutes les formes connues sont autosomiques récessives, sauf OA1 (récessive liée au chromosome X).

Dermatologie et formes syndromiques

L'albinisme est caractérisé sur le plan dermatologique par une hypopigmentation de la peau et des phanères. Cette hypopigmentation semble varier selon la capacité résiduelle de synthèse de mélanine. En l'absence totale de production de mélanine, l'hypopigmentation peut être généralisée, définitive et indépendante du phototype : la peau est blanche, les cheveux et les cils sont blanc-platine. Dans les formes incomplètes, un certain degré de pigmentation est présent. Ainsi, les cheveux peuvent être blonds, roux ou brun clair. La peau est généralement blanc-crème. Une augmentation de la pigmentation de la peau est possible avec le temps [8].

Les nævus sont achromiques lorsqu'il n'y a aucune production mélanique, ou peuvent être pigmentés. Le nombre de nævus est indépendant du type d'albinisme.

La photosensibilité est le plus souvent associée à l'apparition d'un érythème actinique pour une exposition solaire minime. Les expositions répétées aux ultraviolets en l'absence de photoprotection sont responsables du développement de dommages actiniques précoces (élastose solaire, télangiectasies, kératoses actiniques). Chez certains patients, des éphélides étoilées peuvent apparaître au niveau des zones exposées.

Les principales complications cutanées sont les tumeurs, incluant les carcinomes basocellulaires et les carcinomes épidermoïdes. Ces lésions apparaissent sur les zones photo-exposées. Les mélanomes sont plus rarement décrits.

On peut observer certaines caractéristiques selon le type d'albinisme. Dans l'OCA1, Les patients peuvent avoir une peau blanche et des cheveux blancs sans aucune pigmentation au cours de la vie. Les nævus sont achromiques. Cependant, certaines formes d'OCA1 sont associées à un phénotype modéré tant sur le plan de la pigmentation que sur le plan ophtalmologique en lien avec l'activité résiduelle de la tyrosinase. L'haplotype mentionné ci-dessus comportant un variant du promoteur et des variants faux-sens est notamment associé à des formes modérées [7]. Ainsi, il existe un continuum phénotypique allant de formes avec une hypopigmentation franche à des formes avec une hypopigmentation très modérée, subnormale (fig. 6-3

L'OCA2 est associé à une pigmentation variable de la peau et des cheveux. Les nouveau-nés ont des cheveux allant de blond à brun clair, avec une peau blanc crème [8]. Les cheveux peuvent foncer avec l'âge. Les patients peuvent développer des lésions pigmentées à type d'éphélides étoilées sur les zones photo-exposées de manière chronique.

L'OCA4 est associé à un large spectre de phénotypes cliniques. Les patients peuvent présenter une forme sévère semblable à l'OCA1, mais un phénotype plus modéré, avec des cheveux brun clair, et l'absence d'hypopigmentation cutanée est décrite. L'hypopigmentation semble moins importante chez les patients du Japon.

Concernant les autres formes d'albinisme (OCA6, OCA7 et OCA8), le nombre de patients décrits est faible. L'hypopigmentation au cours de l'OCA6 est variable, allant de cheveux blanc-platine à châtain clair. Les patients signalent une photosensibilité marquée. Les albinismes oculocutanés de types 7 et 8 ont plutôt été associés à une atteinte pigmentaire modérée [9].

Manifestations dermatologiques de l'albinisme

L'hypopigmentation est très variable quel que soit le type d'albinisme, allant d'une absence totale de pigmentation avec des cheveux platine à une réduction minime de celle-ci.
Les nævus mélanocytaires sont achromiques dans les formes avec une diminution majeure de la pigmentation.
Les patients porteurs d'albinisme sont à risque de développer des cancers cutanés de façon précoce.
La photoprotection permet de limiter le développement des dommages actiniques et de cancers cutanés.

Formes syndromiques

Les signes présents dans les formes syndromiques d'albinisme (HPS, CHS) sont liés à la dysfonction de plusieurs organites de type lysosome-related organelles , comme les granules denses plaquettaires, les granules lytiques et azurophiles des lymphocytes, ou les corps lamellaires des cellules épithéliales pulmonaires [10].

Pour l'ensemble de ces formes, il est retrouvé des signes de diathèse hémorragique avec des saignements spontanés (ecchymose, épistaxis, ménorragies) ou provoqués (hémorragies post-chirurgicales). Le diagnostic peut être confirmé en microscopie électronique en montrant l'absence des granules denses plaquettaires. L'agrégation plaquettaire est aussi perturbée, avec une réponse secondaire anormale aux stimuli et le temps de saignement est généralement augmenté.

Pour les formes les plus sévères (HPS1, HPS2 et HPS4), il peut être retrouvé une atteinte pulmonaire (toux, dyspnée, fibrose) et une atteinte digestive (douleur abdominale, rectorragies), un déficit immunitaire et une atteinte cardiaque (cardiomyopathie).

Dans le syndrome de Chediak-Higashi, on peut également trouver une complication de type lymphohistiocytose hémophagocytaire, une prédisposition à des infections et un syndrome neurodégénératif.

L'existence de ces formes syndromiques parfois difficiles à détecter en clinique et leurs conséquences délétères soulignent l'importance du diagnostic génétique afin de déterminer si les patients ont une forme syndromique et de les prévenir pour qu'ils puissent être pris en charge le plus tôt possible.

Modèles et physiopathologie

Le mécanisme physiopathologique de l'albinisme au niveau oculaire reste mal connu, mais la génétique et l'étude de modèles cellulaires et animaux donnent certaines pistes. Les variants génétiques impliqués dans l'albinisme affectent principalement la pigmentation en agissant au niveau de la synthèse de la mélanine ou de la formation des mélanosomes [11]. Ce sont donc les cellules pigmentées, les mélanocytes et l'EPR qui sont impactés. Ainsi, les gènes correspondant aux enzymes de synthèse de la mélanine, tels que TYR , TYRP1 et DCT , sont atteints. D'autres, tels OCA2 , SLC45A2 , SLC24A5 et LRMDA , sont impliqués plutôt dans la régulation du pH des mélanosomes. Or, le pH régulant l'activité de la tyrosinase (enzyme correspondant au gène TYR ), l'altération du pH des mélanosomes suite aux variants géniques va diminuer l'activité de la tyrosinase, conduisant à une production réduite de mélanine et, finalement, à l'hypopigmentation.

Tous les gènes altérés dans les formes syndromiques correspondent à des protéines qui régulent le trafic intracellulaire dans les organites liés aux lysosomes (cas des mélanosomes ; voir tableau 6-1

Tableau 6-1

Gènes d'albinisme connus .

Type d'albinisme	OMIM	Gène	Fonction
OCA1	203100	TYR	Enzyme de la mélanogenèse
OCA2	611409	OCA2	Canal ionique, régulation du pH mélanosomal
OCA3	203290	TYRP1	Enzyme de la mélanogenèse
OCA4	606574	SLC45A2	Canal ionique, régulation du pH mélanosomal
OCA5	615312	Gène non identifié
OCA6	113750	SLC24A5	Canal ionique, homéostasie calcique, et possible régulation du pH mélanosomal
OCA7	615179	LRMDA	Rôle mal connu : processing et fibrillation de PMEL ; régulation du pH mélanosomal ?
OCA8	619165	DCT	Enzyme de la mélanogenèse
OA1	300500	GPR143	Récepteur de la L-DOPA, autre ?
FHONDA	609218	SLC38A8	Transporteur d'acides aminés sodium-dépendant. Rôle mal connu
CHS1	214500	LYST	Rôle mal connu
HPS1	203300	HPS1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS2	608233	AP3B1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS3	606118	HPS3	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS4	606682	HPS4	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS5	607521	HPS5	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS6	607522	HPS6	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS7	614076	DTNBP1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HSP8	614077	BLOC1S3	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS9	614171	BLOC1S6	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS10	617050	AP3D1	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes
HPS11	619172	BLOC1S5	Trafic intracellulaire, biogenèse et maturation des mélanosomes

), ce qui va conduire à un mauvais acheminement des différentes protéines mélanosomales citées plus haut et explique l'hypopigmentation. De plus, les protéines liées aux formes syndromiques ont des fonctions de trafic intracellulaire au niveau d'autres organites liés aux lysosomes dans d'autres types cellulaires, ce qui explique les défauts associés au niveau des plaquettes et des cellules immunitaires [11].

Les conséquences ophtalmologiques de ces défauts de pigmentation de l'EPR sont sur la rétine neurale, avec notamment l'hypoplasie fovéolaire retrouvée chez les humains et une diminution de la projection ipsilatérale, retrouvée chez tous les mammifères albinos. Ainsi, les variants affectant la pigmentation au niveau de l'EPR vont impacter le développement de la rétine adjacente.

L'un des facteurs manquant dans l'albinisme est la L-DOPA au niveau de l'EPR, qui est un produit de la tyrosinase, enzyme essentielle à la production de mélanine et dont le gène est altéré dans l'OCA1 [11]. De nombreux résultats dans des modèles de rongeurs indiquent que la L-DOPA affecte la neurogenèse rétinienne et que son absence pourrait conduire à la diminution de cyclin-D2 , protéine régulant le cycle cellulaire, notamment au niveau de la zone marginale ciliaire en périphérie de la rétine neurale au cours du développement embryonnaire [12]. Cela conduirait à la réduction du nombre de cellules ganglionnaires ipsilatérales, à une réduction de la projection ipsilatérale dans le cerveau et, ainsi, aux défauts de vision binoculaire. Le mode d'action de la L-DOPA de l'EPR sur la neurogenèse rétinienne est inconnu, mais le récepteur GPR143 est probablement impliqué, car il s'agit d'un récepteur de la L-DOPA et l'altération du gène GPR143 conduit à l'OCA1 [11].

Un autre candidat intéressant est le transporteur d'acides aminés SCL38A8 ou SNAT8 impliqué dans le syndrome FHONDA. En effet, les variants de SLC38A8 pourraient correspondre à un défaut en aval de la voie de synthèse de mélanine [11]. Il est cependant à noter que le mode d'action de SNAT8 est inconnu et qu'aucune preuve ne montre une altération de la fonction ou de l'expression de ce transporteur dans l'albinisme. De même, l'hypoplasie fovéolaire et la réduction de la projection ipsilatérale sont généralement concomitantes dans l'albinisme, mais leur lien physiopathologique demeure inconnu.

Conclusion

L'albinisme demeure une maladie relativement mal connue du corps médical et qui, de fait, est sous-diagnostiquée. Cela est dû majoritairement à l'hétérogénéité de ses présentations cliniques. En particulier, l'absence d'hypopigmentation évidente chez certains patients, notamment dans le nord de l'Europe, peut faire passer à côté du diagnostic clinique. Le phénotype cutanéo-phanérien du patient doit, pour cela, être systématiquement comparé à celui de ses deux parents. Le phénotype ophtalmologique peut également être peu caractéristique, avec des signes absents ou de présentation atypique, et faire rejeter un diagnostic d'albinisme.

Face à un patient avec uniquement quelques signes évocateurs, il est donc indispensable de réaliser un examen ophtalmologique complet à la recherche de signes parfois discrets. En effet, même dans les formes considérées comme normalement typiques et sévères, comme l'OCA1, en fonction des variants présents chez le patient, le phénotype peut être très modéré tant sur le plan cutanéo-phanérien qu'oculaire. Certains variants préservent un certain degré de fonction du gène et de la protéine qu'il code, ce qui amoindrit la sévérité.

Le diagnostic moléculaire est donc indispensable pour confirmer le diagnostic, voire l'établir dans certains cas. Il permet, en particulier, de distinguer le type d'albinisme et de détecter les formes syndromiques, graves, qui nécessitent une prise en charge particulière. Il est à noter que plusieurs patients ont eu un diagnostic de forme syndromique tardif, y compris pour les formes réputées les plus graves comme HPS1, qui n'avaient pas été évoquées. Le risque que cela survienne est encore plus élevé pour les formes de syndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) présentant classiquement des signes de sévérité moindre (HPS3, 5, 6, 8 notamment). Or, les patients avec un HPS doivent absolument bénéficier d'un diagnostic le plus précoce possible.

Il est également important de distinguer l'albinisme de pathologies présentant un phénotype plus ou moins chevauchant et pouvant constituer un diagnostic différentiel. Cela peut être réalisé soit avec un panel de gènes élargi, soit par séquençage du génome complet. Cela favorisera l'établissement d'un diagnostic précis, le conseil génétique et la prise en charge adaptée à la pathologie concernée.

Bibliographie

[1]

Kromberg JGR, Flynn KA, Kerr RA. Determining a worldwide prevalence of oculocutaneous albinism : a systematic review. Invest Ophthalmol Vis Sci 2023 ; 64(10) : 14.

[2]

Proudlock FA, McLean RJ, Sheth V, et al. Phenotypic features determining visual acuity in albinism and the role of amblyogenic factors. Invest Ophthalmol Vis Sci 2024 ; 65(2) : 14.

[3]

Neveu MM, Padhy SK, Ramamurthy S, et al. Ophthalmological manifestations of oculocutaneous and ocular albinism : current perspectives. Clin Ophthalmol Auckl NZ 2022 ; 16 : 1569-87.

[4]

Yahalom C, Navarrete A, Juster A, et al. Visual acuity improvement in children with albinism beyond the first decade of life. PloS One 2024 ; 19(1) : e0296744.

[5]

Altınbay D. Refraction and low vision rehabilitation in patients with oculocutaneous albinism. Pak J Ophthalmol 2020 ; 36(2).

[6]

Diallo M, Courdier C, Mercier E, et al. Functional characterization of splice variants in the diagnosis of albinism. Int J Mol Sci 2024 ; 25(16) : 8657.

[7]

Michaud V, Lasseaux E, Green DJ, et al. The contribution of common regulatory and protein-coding TYR variants to the genetic architecture of albinism. Nat Commun 2022 ; 13(1) : 3939.

[8]

Marti A, Lasseaux E, Ezzedine K, et al. Lessons of a day hospital : comprehensive assessment of patients with albinism in a European setting. Pigment Cell Melanoma Res 2018 ; 31(2) : 318-29.

[9]

Kruijt CC, de Wit GC, Bergen AA, et al. The phenotypic spectrum of albinism. Ophthalmology 2018 ; 125(12) : 1953-60.

[10]

Huizing M, Malicdan MCV, Wang JA, et al., 2020. Hermansky-Pudlak syndrome : Mutation update. Hum Mutat 2020 ; 41(3) : 543-80.

[11]

Bakker R, Wagstaff EL, Kruijt CC, et al. The retinal pigmentation pathway in human albinism : Not so black and white. Prog Retin Eye Res 2022 ; 91 : 101091.

[12]

Herrera E, Chédotal A, Mason C. Development of the binocular circuit. Annu Rev Neurosci 2024 ; 47(1) : 303-22.