Les vitréorétinopathies exsudatives familiales (VREF) désignent un groupe de maladies génétiques rares touchant à la fois le vitré et la rétine, dont la première entité a été décrite en 1969 par Criswick et Schepens [1]. Ces maladies sont caractérisées par une angiogenèse rétinienne anormale conduisant à une vascularisation incomplète de la rétine périphérique, associée à un dysfonctionnement de la barrière hématorétinienne interne. Plusieurs modes de transmission ont été décrits : le plus souvent autosomique dominant, mais aussi autosomique récessif et récessif lié à l'X [2].

Quatre diagnostics différentiels peuvent être évoqués en fonction des présentations :

À ce jour, 18 gènes et un locus en 11p12-13 (EVR3 dont le gène reste indéterminé ont été associés à une VREF, mais seulement quatre gènes majeurs – frizzled 4 ( FZD4 ; MIM 604579) [8], low-density lipoprotein receptor-related protein 5 ( LRP5 ; MIM 603506) [9 , 10], norrin cysteine knot growth factor ( NDP ; MIM 300658) et tetraspanin-12 ( TSPAN12 ; MIM 613138) [11-12-13] – expliquent environ 38 % à 50 % des cas de VREF [2 , 14]. Ces quatre gènes interagissent fortement les uns avec les autres et sont tous impliqués dans la voie de signalisation Norrin-β-caténine/Wnt qui orchestre la transcription des gènes responsables de l'angiogenèse rétinienne au cours du développement (fig. 13-4). Cette cascade est déclenchée par l'interaction entre NDP et un complexe récepteur comprenant FZD4 , LRP5 et TSPAN12 . Cette interaction induit un signal qui inhibe la destruction de la β-caténine ( CTNNB1 ; MIM 116806) dont les taux cytosoliques augmentent. La β-caténine pénètre dans le noyau, où elle s'engage avec la famille de facteurs de transcription T cell factor (TCF)/ lymphoid enhancement factor (LEF) dans la régulation transcriptionnelle des gènes cibles qui orchestrent le développement vasculaire rétinien et le maintien de la barrière hématorétinienne [15].

Des études à grande échelle montrent que la fréquence des variants dans ces quatre gènes majeurs varient selon les populations [2 , 16 , 17]. Il semble que les patients porteurs de variants dans FZD4 présentent souvent des atteintes sévères avec un grade 5 de VREF dans la moitié des cas, alors que les patients porteurs de variants LRP5 semblent présenter un spectre de sévérité phénotypique plus large, allant d'un stade 2 au stade 5 [18 , 19]. Les variants de NDP, TSPAN12 ou KIF11 semblent être associés à une atteinte symétrique bilatérale, alors qu'une fréquence plus élevée d'asymétrie phénotypique a été observée chez les patients avec des variants LRP5 et FZD4 . Les variants de LRP5 peuvent être responsables d'atteintes osseuses isolées (transmission récessive ou dominante), de VREF isolées (transmission récessive ou dominante), ou d'une association des deux, comme dans le syndrome d'ostéoporose avec pseudogliome, de transmission récessive (OPPG ; MIM 259770). L'atteinte osseuse peut correspondre soit à des anomalies de la masse osseuse avec ostéopénie/ostéoporose [20] (avec ou sans VREF), soit à une augmentation de masse osseuse (MIM 601884 ; MIM 607634 ; 144750) sans atteinte rétinienne associée.

Les variants de NDP sont impliqués à la fois dans une VREF dans sa forme liée à l'X et dans la maladie de Norrie (MIM 310600) [21 , 22]. De nombreux variants du gène NDP ont été rapportés associés à une maladie de Norrie, mais aussi à tous ses diagnostics différentiels [23]. Ces vitréorétinopathies pédiatriques comportant une vascularisation rétinienne défectueuse partagent toutes une cause physiopathologique similaire liée à une activation inadéquate de la voie de signalisation NDP-FZD4-LRP5/6-TSPAN12. La norrine, protéine codée par NDP , sert de ligand pour la voie de signalisation Norrin/Wnt, et se compose structurellement d'un motif hautement conservé riche en résidus cystéine qui sont impliqués dans la dimérisation intermoléculaire de la norrine via des liaisons disulfures [24]. Les variants altérant ces résidus cystéine conduiraient à une dysgénésie oculaire plus sévère comme au cours de la maladie de Norrie, tandis que les variants « non cystéine » seraient plus volontiers associés à une VREF classique. La gravité du phénotype dépendrait de la région fonctionnelle de la norrine affectée. Les variants affectant le site de liaison LRP5 sont susceptibles de provoquer un phénotype rétinien plus modéré que les variants affectant le site de liaison FZD4 ou les résidus de cystéine. Enfin, les variants survenant au niveau de la partie 5′UTR de NDP , susceptibles d'altérer la traduction ou les variants décalants ou non-sens entraînant une interruption prématurée de la traduction et la non-production d'une protéine norrine fonctionnelle sont plus susceptibles de provoquer une rétinopathie sévère [25].

D'autres gènes ne participant pas directement à la voie de signalisation Norrin/Wnt ont été associés à des VREF. Il s'agit notamment de kinesin family member 11 ( KIF11 ; MIM 148760), qui code une protéine motrice du fuseau mitotique essentielle à l'angiogenèse [26] et de zinc finger protein 408 ( ZNF408 ; MIM 616454), qui code un facteur de transcription riche en doigt de zinc dont l'expression est augmentée au cours du développement oculaire [27]. Les variants de KIF11 ont été initialement associés à un spectre de pathologies associant une microcéphalie, un lymphœdème des extrémités, une déficience intellectuelle avec ou sans choriorétinopathie ( microcephaly with or without chorioretinopathy, lymphedema, or impaired intellectual development [MCLMR]), avant d'être mis en évidence chez des patients atteints de VREF avec ou sans microcéphalie et choriorétinopathie, et pouvant présenter une cataracte et une microphtalmie [26 , 28 , 29]. L'association d'une VREF et d'une microcéphalie est également rapportée, chez quelques patients seulement, en association avec des variants du gène TUBGCP6 [30] et des gènes dedicator of cytokinesis 6 ( DOCK6 ; MIM 614194) et RHO GTPase-activating protein 31 ( ARHGAP31 ; MIM 610911) [31], ces deux gènes étant responsables de différentes formes systémiques de syndrome d'Adams-Oliver.

En outre, des variants pathogènes ont été identifiés dans d'autres gènes, tels qu' atonal homolog 7 ( ATOH7 ; MIM 609875) [32], integrin-linked kinase ( ILK ; MIM 602366) [33] et jagged canonical Notch ligand 1 ( JAG1 ; MIM 601920), qui sont impliqués dans diverses voies indépendantes de la signalisation Norrin-β-caténine/Wnt, mais néanmoins impliquées dans l'angiogenèse rétinienne.

Des études récentes ont décrit des gènes impliqués dans le phénotype de VREF, qui ont un lien avec la voie de signalisation Norrin/Wnt, tels que low-density lipoprotein receptor-related protein 6 ( LRP6 ; MIM 603507) [34], CTNNB1 (MIM 116806) codant la β-caténine [35 , 36], ou encore la caténine delta-1 ou alpha-1 codées respectivement par les gènes CTNND1 (MIM 601045) et CTNNA1 (MIM 116805) [37], et le gène ER membrane protein complex subunit 1 ( EMC1 ), ces quatre derniers gènes pouvant être responsables de VREF dans une forme multisyndromique, associant notamment une déficience intellectuelle [38]. Un variant faux-sens considéré comme causal dans le gène discs large MAGUK scaffold protein 1 ( DLG1 ; MIM 601014), qui régule l'angiogenèse rétinienne ainsi que les barrières hématorétinienne et hémato-encéphalique en activant la signalisation de la bêta-caténine, a été rapporté dans une famille présentant une VREF non syndromique [39]. Deux études ont rapporté des variants du gène transforming growth factor beta receptor 2 ( TGFBR2 ; MIM 190182) chez des patients présentant un phénotype de VREF avec ou sans atteinte systémique s'intégrant dans le syndrome de Loeys-Dietz (LDS), une maladie systémique du tissu conjonctif de transmission autosomique dominante [40 , 41].

Les deux derniers gènes rapportés comme gènes candidats pour un phénotype de VREF sont les gènes sorting nexin 31 ( SNX31 ; MIM 619839) [42] et calcyphosine-like protein ( CAPSL ; MIM 618799 [43], identifiés par séquençage de l'exome entier chez des patients issus respectivement d'une et de deux familles présentant une VREF de transmission autosomique dominante. Des études fonctionnelles et la génération de modèles murins ont montré que ces deux gènes étaient impliqués dans l'angiogenèse rétinienne via des mécanismes nouveaux, l'intégrine β1 et la voie de signalisation MYC.

Enfin, le gène RCC1 and BTB domain containing protein 1 ( RCBTB1 ; MIM 607867), initialement impliqué dans des VREF de transmission autosomique dominante avec pénétrance incomplète [44], est contesté par d'autres auteurs qui postulent que seuls des variants bialléliques de RCBTB1 sont associés à une dystrophie rétinienne bâtonnets-cônes de transmission autosomique récessive (MIM 617175).

Des examens réguliers avec rétinophotographies ultra-grand champ et angiographies à la fluorescéine son nécessaires pour la détection précoce des néovaisseaux. Le traitement de la VREF est assez consensuel, mais peu fondé sur des preuves, compte tenu de l'absence d'études à grande échelle sur cette maladie rare [45]. Une surveillance est préconisée aux stades initiaux de la maladie (stade 1). Une photocoagulation laser de la rétine avasculaire et/ou des zones de perte capillaire est recommandée devant la présence d'une néovascularisation à angiographie à la fluorescéine (stade 2A), afin d'éviter la progression vers un décollement de rétine (DR) tractionnel. Les taux de progression vers un DR malgré un traitement laser varient entre 0 % et 47 % selon les séries [5 , 46 , 47]. Le rôle des anti-VEGF ( vascular endothelial growth factor ) dans la prise en charge de la VREF reste controversé. Bien qu'ils puissent améliorer l'exsudation et la néovascularisation rétinienne, ils pourraient aggraver également les tractions vitréorétiniennes, favorisant l'évolution vers un DR.

En cas de DR exsudatif, un cerclage par voie ab externo pourrait être proposé [5]. En cas de DR rhegmatogène ou tractionnel, une chirurgie ab externo par indentation sclérale ou une chirurgie endo-oculaire par vitrectomie est indiquée selon le cas [5 , 48-49-50]. Le taux de réapplication rétinienne varie entre 62 % et 87 % des cas selon les séries, dépendant du nombre d'interventions et de la durée du suivi [5 , 48-49-50]. La présence en préopératoire d'un DR tractionnel, d'une acuité visuelle réduite et/ou d'un pli falciforme a été associée à un mauvais pronostic anatomique [50]. Les résultats fonctionnels, bien qu'encourageants, sont souvent limités, avec un tiers des patients présentant une acuité visuelle supérieure à 2/10 ^es [5].

Le phénotype oculaire du syndrome décrit par Wagner en 1938 en Suisse alémanique sous le nom de degeneratio hyaloideo-retinalis hereditaria est proche de celui du syndrome de Stickler, au point que les deux ont pu être confondus avant l'ère de la génétique moderne, donnant lieu à l'appellation fautive « syndrome de Wagner-Stickler ». Il n'existe pas d'atteintes extraoculaires ; ce syndrome (OMIM 143200) est beaucoup plus rare que le syndrome de Stickler (prévalence < 1:1 000 000). Il se transmet selon le mode autosomique dominant.

Les principaux diagnostics différentiels sont le syndrome de Stickler et les dystrophies choriorétiniennes (atrophie gyrée et choroïdérémie).

Le syndrome de Wagner se transmet selon un mode autosomique dominant avec pénétrance complète et expressivité variable (voir tableau 13-3). En 2005, l'équipe de Miyamoto a été la première à identifier la cause moléculaire de cette vitréorétinopathie dans le gène VCAN (MIM 11866 ; 5q14.2-q14.3) à partir d'une famille japonaise [86]. Puis, d'autres équipes ont successivement rapporté des variants pathogènes de VCAN dans des familles d'origines ethniques diverses, notamment d'Europe, du Japon, des États-Unis, du Canada et de Chine [84 , 87 , 88].

Le gène VCAN code pour la versicane, une chondroïtine sulfate protéoglycane représentant 5 % à 15 % du contenu protéique total du gel vitréen, où elle joue un rôle crucial dans le maintien de la structure du vitré. La versicane possède différents domaines fonctionnels/structuraux dont deux domaines centraux (codés par les exons 7 et 8) qui sont les points d'ancrage des chaînes de glycosaminoglycanes (GAG), jouant un rôle essentiel dans la physiopathogénie de la maladie de Wagner [86]. En effet, VCAN peut produire quatre transcrits différents par épissage alternatif physiologique des exons 7 et 8, conduisant à quatre isoformes de versicane (V0, V1, V2 et V3) ayant un nombre variable de chaînes de GAG, dont le rôle est majeur dans l'agencement correct des fibres de collagène et permettant au vitré d'acquérir ses propriétés physiques [86 , 87].

Jusqu'à ce jour, les variants associés à la maladie de Wagner conduisent tous à un déséquilibre quantitatif des isoformes de la versicane, avec la production excessive des isoformes V2 et V3 (ne comprenant pas l'exon 8 qui code pour le domaine protéique ayant le nombre le plus élevé de sites de fixation des chaînes de GAG) et une diminution des isoformes V0 et V1 (comprenant l'exon 8). La conséquence serait la production d'une versicane présentant une réduction sévère du nombre de GAG, ce qui altérerait les propriétés structurales du vitré, conduisant à un processus de liquéfaction prématurée et une dégénérescence du vitré [88 , 89]. Deux types d'anomalies moléculaires entraînent ce défaut d'épissage de VCAN : soit des variants d'épissage altérant les séquences consensus donneur ou accepteur d'épissage de l'exon 8, soit des délétions complètes ou partielles emportant au moins un des deux sites d'épissage de l'exon 8 [81 , 82 , 84 , 86-87-88-89].

Il existe seulement un cas rapporté de cerclage préventif associé à une photocoagulation laser extensive chez un patient de 9 ans présentant un syndrome de Wagner et ayant été suivi pendant 2,5 ans [ 90]. Très peu de cas ont été rapportés concernant la prise en charge chirurgicale chez des patients avec une confirmation génétique de syndrome de Wagner et DR. Les cas rapportés ont été opérés par chirurgie ab externo , vitrectomie ou procédure combinée [91-92-93].

Le syndrome décrit par l'ophtalmologue William Hunter Knobloch en 1971 se caractérise classiquement par la triade : myopie forte, dégénérescence vitréorétinienne, souvent accompagnée d'un DR durant l'enfance, et encéphalocèle occipitale (aplasie cutanée, encéphalocèle, défauts osseux) [24]. Il est transmis selon le mode autosomique récessif. Sa prévalence est encore inconnue, mais les diagnostics sont posés de manière non exceptionnelle.

Les autres collagénopathies et les autres dystrophies cônes-bâtonnets constituent les principaux diagnostics différentiels.

Le syndrome de Knobloch est transmis sur un mode autosomique récessif et résulte de variants bialléliques dans le gène COL18A1 (MIM 120328) qui code pour la chaîne α-1 du collagène XVIII, un protéoglycane à héparane sulfate [97] (voir tableau 13-3). Le collagène XVIII fait partie des collagènes non fibrillaires, associé aux membranes basales épithéliales et endothéliales de nombreux tissus oculaires et neuronaux [95]. Il joue un rôle important au cours du développement embryonnaire de l'œil, des vaisseaux rétiniens, de la migration neuronale et de la fermeture du tube neural [97 , 98].

Le gène COL18A1 comprend 43 exons et produit, par épissage et promoteurs alternatifs, trois isoformes ayant une expression spatiale et temporale spécifiques [99]. Le collagène XVIII est un homotrimère formé de trois chaînes α-1, chacune étant organisée en domaines protéiques modulaires avec un domaine central « collagénique » en triple hélice et une partie C-terminale qui subit un clivage protéolytique physiologique libérant un fragment peptidique de 20 kDa, nommé endostatine. L'endostatine est une matricryptine qui a des activités qui lui sont propres, notamment une activité anti-angiogénique et antitumorale [ 100]. L'endostatine est également retrouvée au sein des dépôts amyloïdes et est colocalisée avec le peptide β-amyloïde au niveau des cerveaux des patients atteints de la maladie d'Alzheimer [101].

Les souris invalidées pour le gène Col18a1 présentent, outre des anomalies fonctionnelles et morphologiques de l'EPR et des photorécepteurs, des dépôts entre la membrane de Bruch et de l'EPR dont l'aspect ultrastructural évoque celui observé au cours de la DMLA. Ces souris présentent un retard de la régression de l'artère hyaloïde et une vascularisation rétinienne anormale, renforçant un rôle majeur du COLXVIII dans l'angiogenèse. Ainsi, le collagène XVIII est une molécule très complexe et impliquée dans des pathologies humaines diverses, bien au-delà du rare syndrome de Knobloch.

Le mécanisme pathogénique moléculaire prédominant associé au syndrome de Knobloch est un mécanisme de perte de fonction de COL18A1 . La majorité des variants associés à ce syndrome sont des variants « décalants » résultant de délétions ou d'insertions d'un nombre variable de nucléotides conduisant à un décalage du cadre de lecture avec apparition prématurée d'un codon d'arrêt de la traduction et la destruction de l'ARNm muté par le système nonsense-mediated mRNA decay . La majorité des variants associés à des formes sévères et syndromiques sont localisés au niveau de la partie C-terminale, au niveau des exons 32 jusqu'à 42, conduisant à une protéine tronquée affectant toutes les isoformes du COLXVIII. Seules quelques familles sont rapportées avec des phénotypes oculaires moins sévères associés à des variants localisés dans la partie N-terminale et n'entraînant qu'une déficience de l'isoforme la plus courte.

Il n'existe pas d'études évaluant la prévention du DR dans le syndrome de Knobloch. Un seul cas de traitement prophylactique par cerclage scléral de l'œil adelphe d'un patient de 24 mois ayant présenté un DR a été rapporté, avec un suivi de 4 ans sans DR.

Concernant le traitement du DR, une étude récente [102] portant sur 50 patients atteints de syndrome de Knobloch, dont 75 % avaient une confirmation génétique, a montré que, sur les 100 yeux, 48 % ont développé un DR à un âge moyen de 6,5 ans. Le suivi moyen était de 7,7 ans (intervalle de 6 mois à 24,3 ans). Le DR était associé à un trou maculaire dans 33 % des cas. Cette association peut facilement passer inaperçue chez les enfants, mais elle doit être recherchée en présence d'une forte myopie, d'une dégénérescence vitréorétinienne et d'une encéphalocèle [103]. Dans l'étude mentionnée ci-dessus [102], le taux global de succès après une seule intervention chirurgicale était de 36 %, tandis que le taux de succès anatomique final était de 70 %. Le DR associé à un trou maculaire présentait un pronostic légèrement plus défavorable, avec un taux de succès anatomique final de 58 %. La vitrectomie avec indentation sclérale adjuvante et tamponnement par huile de silicone offrait le taux de succès le plus élevé après une seule intervention (62,2 %). Pour les yeux avec une acuité visuelle corrigée mesurable, celle-ci est passée de 20/320 en préopératoire à 20/500 en postopératoire.