Chez l'enfant à la phase débutante et en l'absence de taches flavimaculées, les remaniements au fond d'œil ou sur les clichés couleurs seront très discrets, avec une perte du reflet fovéolaire, un aspect discrètement granité de l'aire maculaire [5]. Les clichés en autofluorescence et les coupes OCT sont indispensables et plus sensibles, même aux stades précliniques. En effet, l'autofluorescence maculaire est altérée précocement avec un aspect anormal ovalaire, oblong et horizontal, avec fréquemment de fines et discrètes lésions hyperautofluorescentes satellites. Bien qu'inconstantes initialement, les taches flavimaculées vont apparaître, venant compléter le tableau de Stargardt (fig. 14-1, fig. 14-2, fig. 14-3, fig. 14-4, fig. 14-5, fig. 14-6, fig. 14-7, fig. 14-8, fig. 14-9).

L'OCT montre des altérations dès les stades débutants, y compris avant la baisse d'acuité visuelle, dont une hyperréflectivité de la couche nucléaire externe (CNE) fovéolaire en regard de la membrane limitante externe, un défect rectangulaire (espace optiquement vide par interruption de la zone ellipsoïde et de la zone d'interdigitation) au niveau fovéolaire (voir fig. 14-6, fig. 14-7, fig. 14-8, fig. 14-9). À noter qu'il n'y a pas de plages d'atrophie maculaire complète dans les Stargardt de l'enfant. La présence d'une telle atrophie va contre le diagnostic de Stargardt chez l'enfant et se développe plus tardivement.

Plus rarement, l'ERG met en évidence des altérations globales des systèmes des cônes voire des cônes et des bâtonnets dès l'enfance (groupes 2 et 3 de la classification fonctionnelle, véritable dystrophie de type cône-bâtonnet) avec, en imagerie multimodale : une pâleur de la papille qui ne se limite pas au secteur temporal, un calibre des vaisseaux rétiniens anormalement diminué et des altérations pigmentaires périphériques à type de mottes et, plus tardivement, des pseudo-ostéoblastes (fig. 14-10, fig. 14-11, fig. 14-12). L'ERG retrouve alors une diminution importante des réponses issues des cônes et des bâtonnets, diminution plus marquée pour les cônes au début de la pathologie. Le gène ABCA4 est le gène principal des dystrophies cônes-bâtonnets de transmission autosomique récessive. Deux aspects évocateurs de son implication, en plus d'un aspect « moucheté » étendu des altérations de l'autofluorescence, sont à rechercher : l'épargne péripapillaire, qui peut disparaître à l'âge adulte, et des lésions de fibrose rétinienne.

Dans les formes à début tardif, l'aspect du fond d'œil est le plus souvent évocateur : on note des taches flavimaculées péricentrales ou plus diffuses au pôle postérieur, ou en périphérie rétinienne, avec le développement de lésions atrophiques périfovéolaires [6] (fig. 14-13, fig. 14-14, fig. 14-15, fig. 14-16, fig. 14-17). Sur les clichés en autofluorescence, l'atrophie choriorétinienne périfovéolaire est sombre, complète et les lésions flavimaculées hyperautofluorescentes se détachent très clairement de l'autofluorescence de la rétine non atteinte. En OCT, la rétine maculaire est amincie sans éléments kystiques. Les taches flavimaculées apparaissent comme des lésions en dôme hyperréflectives. En dehors des zones d'atrophie périfovéolaire, il est noté une transmission choroïdienne anormale du signal en rapport avec l'atteinte de l'EPR.

Dans la forme juvénile de l'enfant, la baisse d'acuité visuelle est rapide en quelques mois. Dans la forme à début tardif de l'adulte, la fovéa est longtemps préservée et l'acuité visuelle peut se maintenir sur plusieurs années ou décennies [6]. Comme pour toute maculopathie, des néovaisseaux choroïdiens sont une complication possible avec de rares cas rapportés dans la littérature [7].

Les formes mixtes de dystrophies cônes-bâtonnets (groupes 2 et 3) sont d'évolution sévère, avec une atteinte maculaire marquant l'entrée dans la pathologie. Elles sont l'apanage de variants pathogènes sévères conduisant à l'absence de protéine ABCA4.

La physiopathologie de la maladie de Stargardt est connue (voir plus loin la partie génétique). Les études histologiques chez la souris ont confirmé le rôle de l'accumulation précoce dès les premiers mois de vie de granules de lipofuscine et de fusion possible avec les mélanosomes, mais restent inappropriées pour explorer les mécanismes d'atteinte préférentielle maculaire et la séquence évolutive (absence de fovéa). L'atteinte maculaire préférentielle serait liée à des différences de cinétique du cycle visuel des cônes par rapport aux bâtonnets. Une étude histologique d'une patiente âgée de 66 ans avec une maladie de Stargardt évoluée et génétiquement prouvée a confirmé l'atteinte marquée des cônes en concordance avec l'atteinte préférentielle de l'aire maculaire [8].

La maladie de Stargardt et les dystrophies précédemment évoquées sont liées à un unique gène, ABCA4 ( ATP binding cassette transporter A4 ). Ce très grand gène situé sur le chromosome 1 s'étend sur 128 kb et se compose de 50 exons (NM_000350). Il est exprimé dans les cônes, les bâtonnets et l'EPR. La protéine appartient à la famille des transporteurs ABC ( ATP binding cassette ) ; elle est enchâssée dans la membrane des segments externes des photorécepteurs (PR) cônes, et dans la membrane des disques des bâtonnets. Ainsi, elle utilise l'hydrolyse de l'adénosine triphosphate (ATP) pour faire passer de façon unidirectionnelle le N-rétinylidène-phosphatidyléthanolamine (N-Ret-PE) et le phosphatidyléthanolamine du lumen vers le cytosol. Ce transport facilite l'élimination du tout- trans -rétinal, produit lors de la phototransduction, et empêche ainsi l'accumulation de composés rétinoïdes potentiellement toxiques dans les PR et l'EPR. La protéine ABCA4 participe ainsi au cycle visuel dont le rôle est de permettre la régénération du 11- cis -rétinal.

Lorsque la protéine ABCA4 est altérée du fait de variants génétiques, ces composés ne peuvent plus s'évacuer et s'accumulent dès lors dans la membrane du PR. Le N-Ret-PE réagit avec deux molécules de tout- trans -rétinal, pour former des composés aboutissant au A2E N-rétinylidène-N-rétinyl-éthanolamine, le composant majeur de la lipofuscine [10]. De façon physiologique, les articles externes des PR sont phagocytés par l'EPR, puis digérés par les lysosomes. Les produits de dégradation sont ensuite en partie évacués dans la circulation choriocapillaire.

En conditions pathologiques, les articles externes des PR sont gorgés de granules de lipofuscine en excès, que les lysosomes ne parviennent pas à métaboliser ; ces granules s'accumulent donc dans l'EPR des patients et sont responsables de la dégénérescence des PR. L'accumulation de lipofuscine est le reflet de l'altération de la clairance des dérivés rétinoïdes et la cause de l'expression de la maladie.

Il a été décrit précédemment une grande hétérogénéité dans l'expression clinique des rétinopathies liées à ABCA4 . Cette hétérogénéité est expliquée par une très grande variabilité dans la sévérité des variants identifiés. ABCA4 suit un mode de transmission autosomique récessif ; il faut donc deux variants bialléliques pour que la maladie s'exprime. Ainsi, on observe une corrélation entre le type de variants présents sur les deux allèles et la conséquence fonctionnelle de ces variants sur la protéine ABCA4, ainsi que la sévérité de la maladie (fig. 14-20). Les formes sévères précoces sont liées à la combinaison de deux variants sévères, ou d'un variant sévère avec un variant d'effet modéré. Les formes classiques de Stargardt sont, quant à elles, liées à la combinaison de deux variants modérés ou d'un sévère et d'un à effet très modéré ( mild en anglais). Les formes tardives de l'adulte sont liées à un variant sévère en trans d'un variant à effet très modéré à pénétrance incomplète, qu'on appelle variant hypomorphe. Ces derniers sont les cas les plus fréquents. L'expression clinique de ces variants hypomorphes est très variable et peut être faible (pénétrance de 5 % pour le variant c.5603A>T) ; on retrouve ainsi dans la population générale des individus avec un variant sévère en trans d'un variant hypomorphe. Ces sujets sont cliniquement asymptomatiques. La fréquence élevée de ces variants hypomorphes dans la population générale conduit à un taux de porteurs hétérozygotes élevé et évalué à près de 1/25. À noter que le génotype associant deux variants hypomorphes n'est pas pathogène, car il maintient l'expression d'une protéine suffisamment fonctionnelle [11].

De façon schématique, il y a tout d'abord les variants sévères par nature, qu'on appelle les variants nuls, car ils abolissent l'expression de la protéine. Il s'agit des variants non-sens (ou variants stop) et des variants décalant le cadre de lecture (délétions d'un ou de quelques nucléotides, insertions, délétions/insertions, délétions de plus d'un exon hors-phase, les variants altérant les sites canoniques d'épissage). Certains variants faux-sens sont sévères, car ils sont responsables d'une perte de l'activité ATPase et/ou de l'expression d' ABCA4 . De plus, on définit comme sévères les variants qui, à l'état homozygote, sont associés à des formes précoces de la maladie. Les variants à effet modéré permettent, quant à eux, l'expression d'une protéine fonctionnelle résiduelle. Il s'agit principalement dans ce cas de variants faux-sens ou de variants d'épissage avec effet partiel, c'est-à-dire avec expression d'un transcrit normal résiduel en plus du transcrit muté. Enfin, les variants à effet très modéré ( mild ou hypomorphes) permettent le maintien d'une activité ATPase suffisante et d'une expression résiduelle d' ABCA4 . Il peut s'agir de variants d'épissage avec expression de transcrit ARN résiduel normal entre 70 % et 85 %. Ils sont fréquents dans la population générale et non associées à une expression clinique de la maladie lorsque présents à l'état homozygote.

Deux études sont particulièrement contributives pour la classification de la sévérité des variants, une première fondée sur l'expression des mutants faux-sens et leur impact sur l'activité ATPase de la protéine ABCA4 [10], et une seconde fondée sur le type des variants, leur fréquence dans les populations générale et malade, leur association avec la pathologie et la combinaison des variants entre eux, qui a pu classer près de 1285 variants [12].

Les variants fréquents à effet très modéré, ou variants mild en anglais sont les suivants (tableau 14-1) : c.769-784C>T, c.2588G>C, c.3113C>T, c.4253+43G>A, c.5603A>T, c.5714+5G>A, c.5882G>A, c.6089G>A. Leur fréquence varie de 0,05 % à 6,65 % dans la population européenne (gnomAD AF non-FE). Ils sont aussi bien des variants faux-sens que des variants d'épissage. Le plus fréquent d'entre eux est le c.5603A>T. Il est si fréquent (fréquence allélique dans la population européenne : 6,65 %) qu'il était considéré comme un polymorphisme bénin jusqu'en 2017. L'étude de grandes cohortes de patients a montré qu'il était sur-représenté dans la population de patients Stargardt uniquement lorsqu'il est présent en trans d'un variant ABCA4 sévère [12 , 13]. Le séquençage complet du gène (exons et introns) n'ayant retrouvé aucun autre variant causal, la pathogénicité de ce variant a pu être confirmée. Il s'agit ainsi d'un variant hypomorphe, responsable de formes tardives voire très tardives et modérées de la maladie, avec un âge moyen de 36,3 ans [13] à 41,8 ans [14] selon les études. Les personnes atteintes présentent souvent une épargne fovéolaire.

La découverte de la pathogénicité du c.5603A>T, p.(Asn1868Ile) lorsqu'en trans d'un variant sévère a permis de résoudre près de 50 % des cas précédemment considérés comme monoalléliques après une première analyse génétique et, ainsi, de confirmer le diagnostic de maladie de Stargardt dans près de 10 % des cas [13].

On a par ailleurs découvert que le c.5603A>T permettait l'expression complète d'un autre variant situé en cis , le c.2588G>C [13]. Ainsi, l'allèle complexe c.[2588G>C ; 5603A>T], p.[(Gly863Ala,Gly863del) ; (Asn1868Ile)] est pathogène alors que le c.2588G>C, seul, ne l'est pas. Cet allèle complexe pleinement pénétrant présente un effet léger à modéré et est associé à des phénotypes variables.

Le deuxième variant le plus fréquent, c.5882G>A, p.(Gly1961Glu), est aussi considéré comme un variant hypomorphe. À l'état homozygote, il entraîne une expression clinique très modérée et de diagnostic très tardif après 60 ans [15], mais à l'état hétérozygote composite, l'âge d'apparition des symptômes est de 22,7 ans en moyenne, ce qui est plus tardif que chez les patients non porteurs des variants c.5603A>T et c.5882G>A (en moyenne 19,7 ans) [13]. Les patients porteurs du variant p.(Gly1961Glu) à l'état hétérozygote présentent une expression plus légère de la maladie [15].

La pénétrance correspond au pourcentage d'individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant (tableau 14-2). De façon intéressante, il a été rapporté, dans trois familles, des hommes non atteints portant la même combinaison de variants (c.5603A>T en trans d'un variant sévère) que leurs frères et sœurs atteints [13]. Une pénétrance faible ou incomplète a ainsi été suspectée pour ce variant. De façon simple, la pénétrance d'un variant est calculée en divisant la proportion de malades réellement observés dans une population par la proportion de cas attendus d'après la fréquence allélique du variant dans cette population. En utilisant ce calcul, la pénétrance du c.5603A>T a été estimée à environ 5 %. Cela signifie que, dans la population générale, de nombreux cas sont porteurs de cette combinaison de variants, mais qu'aucun symptôme de la maladie n'est exprimé. Les causes génétiques ou environnementales pouvant expliquer cette variabilité ne sont pas encore élucidées.

La pénétrance a été calculée pour d'autres variants fréquents à effet modéré qui présentent tous une pénétrance incomplète. Pour le deuxième variant le plus fréquent, c.5882G>A, elle est de 50,4 % (c.2588G>C : 11 % ; c.3113C>T : 16,8 % ; c.5714+5G>A : 58,6 % ; c.6089G>A : 36,4 %) [16].

Cette forte fréquence des variants à effet modéré est responsable de profils atypiques dans les modes de transmission. Ainsi, en plus de l'hérédité autosomique récessive, on observe, du fait de la pénétrance incomplète, des fratries porteuses du même génotype comprenant des sujets atteints et des sujets sains. On peut également observer de la pseudo-dominance, liée à la grande fréquence des porteurs hétérozygotes de variants ABCA4 dans la population générale (1/25). On retrouve, dans ce dernier cas, sur deux générations, 2 sujets atteints mais porteurs de génotypes différents (trois variants pathogènes ségrègent dans une même famille).

Plus de 2200 variants ont été rapportés dans la base de données Human Gene Mutation Database (HGMD) et environ 2800 décrits dans la Leiden Open Variation Database (LOVD). D'après ces deux bases, on a pu estimer que les variants faux-sens représentent 61 % des variants ABCA4 ; les variants tronquants (variants d'épissage dans des sites canoniques, petites délétions, insertions, stop), 23 % ; et les variants d'épissage introniques profonds ou dans les sites non canoniques, 9 %. Les variants de structure, qui sont majoritairement des grandes délétions, représentent environ 1 % des allèles (fig. 14-21).

Cette question récurrente se pose légitimement vu la fréquence élevée des porteurs hétérozygotes dans la population générale. Bien qu' ABCA4 n'ait jamais fait l'objet de demandes de diagnostic prénatal en France, les couples dont l'un des sujets est atteint de la maladie de Stargardt souhaitent connaître le risque de voir leur enfant atteint. Les laboratoires peuvent ainsi proposer l'analyse du gène ABCA4 par séquençage haut débit. Cette analyse doit être la plus exhaustive possible (recherche des variants ponctuels, des variants de structure et variants introniques profonds les plus fréquents) pour ne pas méconnaître un variant intronique pathogène. Dans les cas où un variant pathogène serait identifié, le risque pour l'enfant à naître va dépendre du type de variants portés par les parents et de la combinaison possibles chez l'enfant. Ainsi le risque d'avoir un enfant atteint dans la descendance des patients Stargardt est compris entre 0,68 % et 3,1 % ; le risque de formes précoces varie entre 0,34 % et 0,79 %. Le risque est le plus élevé pour les patients porteurs de deux variants sévères (2,8 % et 3,1 %), alors qu'il est le plus bas pour ceux portants deux variants modérément sévères (0,68 % et 0,79 %) [20].