Les variants pathogènes du gène BEST1 sont responsable d'un large spectre de maladies rétiniennes héréditaires regroupées sous le terme de bestrophinopathies, pouvant suivre un mode de transmission autosomique dominant ou autosomique récessif [1]. Le gène BEST1 code la bestrophine 1, un canal anionique activé par le calcium, localisée à la membrane basolatérale de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et également impliquée dans le développement oculaire. Le mode d'hérédité et le phénotype dépendent des conséquences spécifiques des variants de BEST1 sur la structure et la fonction de la protéine bestrophine 1 (voir ci-dessous).
En 1998, deux groupes de recherche ont identifié indépendamment le gène BEST1 et ont associé ses variants pathogènes à la dystrophie maculaire vitelliforme de Best ( Best vitelliform macular dystrophy [BVMD]), décrite depuis longtemps pour le dépôt en « jaune d'œuf » maculaire des stades débutant de la maladie [2 , 3]. La BVMD demeure la bestrophinopathie la plus courante et la plus caractéristique. Cependant, des découvertes ultérieures ont mis en évidence un spectre de maladies plus large et cliniquement hétérogène, incluant la vitreorétinochoroïdopathie autosomique dominante ( autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy [ADVIRC]) en 2004 [4] ainsi que la bestrophinopathie autosomique récessive ( autosomal recessive bestrophinopathy [ARB]) en 2008 [5]. À noter que des cas de rétinopathie pigmentaire (RP) ont également été rapportés en association avec des variants de BEST1 , mais il est probable qu'il s'agisse de diagnostics erronés d'ADVIRC. Par conséquent, BEST1 ne doit pas être considéré comme un gène associé à la RP typique telle que définie dans les chapitres précédents.
Malgré leur hétérogénéité clinique, les bestrophinopathies présentent des points communs :
elles présentent toutes une signature électrophysiologique typique à l'électro-oculogramme (EOG) avec une élévation du dipôle cornéo-rétinien dans la lumière absente ou fortement réduite (l'EOG est dit « plat ») et un rapport d'Arden inférieur à 1,5 (< 150 %), reflétant vraisemblablement une altération de la conductance anionique au niveau de l'EPR ;
toutes les bestrophinopathies présentent une tendance à une réduction de la longueur axiale de l'œil, associée à une hypermétropie légère à marquée, ainsi qu'à un risque accru de crise aiguë d'hypertonie oculaire (glaucome) par fermeture de l'angle.
La prévalence des bestrophinopathies dans la population générale est estimée à environ 1 sur 50 000, avec de possibles variations régionales. Elles représentent approximativement 4 % à 5 % de l'ensemble des dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH), BEST1 occupant la cinquième place parmi les gènes les plus fréquemment impliqués dans les cohortes de DRH.
Caractéristiques cliniques
Dystrophie maculaire vitelliforme de Best (Best vitelliform macular dystrophy [BVMD])
Présentation et symptômes
La présentation typique de la BVMD survient dans l'enfance ou à l'adolescence, lors d'un examen ophtalmologique de routine, ou plus tardivement devant une baisse de l'acuité visuelle centrale ou rarement de métamorphopsies, souvent dans un contexte d'antécédents familiaux de maladie maculaire transmise selon un mode autosomique dominant. Toutefois, les antécédents familiaux peuvent manquer en raison de l'expressivité variable et de la pénétrance incomplète de la BVMD.
L'expressivité variable fait référence à la grande variabilité de l'âge d'apparition, pouvant aller de la petite enfance à au-delà de la sixième décennie, avec une moyenne située dans la quatrième décennie, ainsi qu'à la variabilité de la sévérité phénotypique. Les présentations à début plus tardif sont généralement associées à un phénotype maculaire plus modéré, parfois asymptomatique, et sont souvent désignées sous le terme de dystrophie vitelliforme fovéomaculaire de l'adulte Dystrophie(s) vitelliforme fovéomaculaire de l’adulte dult onset foveomacular dystrophy [AOFVD]). Bien que typiquement bilatérales, les atteintes unilatérales des lésions vitelliformes unilatérales ne sont pas rares et l'asymétrie des lésions est une des caractéristiques de la BVMD.
La pénétrance incomplète décrit le phénomène selon lequel une proportion d'individus porteurs d'un variant pathogène de BEST1 ne développent pas de signes cliniques de dystrophie maculaire. Toutefois, ces individus présentent généralement des anomalies électrophysiologiques (EOG « plat ») et des signes d'imagerie subtils (voir ci-dessous), ce qui peut aider à étayer le diagnostic de BVMD chez les apparentés du premier degré.
Examens psychophysiques et électrophysiologiques
L'acuité visuelle est généralement normale à modérément diminuée à présentation (stade vitelliforme), supérieure à 20/40 Snellen (5/10 es), à condition de corriger la réfraction avec une fréquence de l'hypermétropie, et diminue avec l'évolution (stade vitelliruptif, puis fibroglial).
L'examen du champ visuel révèle typiquement un petit scotome central, souvent accompagné d'une fixation excentrée à sa bordure. Lorsqu'il se développe pendant l'enfance, ce scotome demeure généralement stable et explique la fréquente discordance entre une acuité visuelle relativement préservée et les altérations structurelles évidentes à l'imagerie rétinienne. Le champ visuel périphérique est en général conservé.
Les examens électrophysiologiques montrent un EOG nettement anormal dans presque tous les cas, tandis que l'ERG plein champ est généralement normal, comme attendu dans les dystrophies maculaires.
Aspect du fond d'œil
Le système de classification des anomalies du fond d'œil le plus largement utilisé dans la BVMD a été proposé par Gass.
Au stade vitelliforme , une lésion caractéristique, en dôme et ronde, mesurant de la moitié à deux diamètres papillaires et remplie de matériel jaunâtre sous-rétinien, produit l'aspect classique en « jaune d'œuf » (fig. 15-1a
Fig. 15-1Photographies du fond d'œil illustrant les différents stades cliniques de la dystrophie maculaire de Best (BVMD).a. Stade vitelliforme : lésion maculaire bien délimitée, jaune intense. b. Stade pseudohypopyon : sédimentation inférieure du matériel vitellin, avec niveau horizontal et liquide sous-jacent. c. Stade vitelliruptif : désagrégation du matériel vitellin, donnant un aspect en « œuf brouillé ». d. Stade compliqué : néovascularisation choroïdienne avec hémorragie maculaire.
).
Le stade de pseudo-hypopyon est défini par un niveau horizontal de matériel jaunâtre dans la portion inférieure de la lésion, avec un liquide clair sus-jacent (fig. 15-1b
Fig. 15-1Photographies du fond d'œil illustrant les différents stades cliniques de la dystrophie maculaire de Best (BVMD).a. Stade vitelliforme : lésion maculaire bien délimitée, jaune intense. b. Stade pseudohypopyon : sédimentation inférieure du matériel vitellin, avec niveau horizontal et liquide sous-jacent. c. Stade vitelliruptif : désagrégation du matériel vitellin, donnant un aspect en « œuf brouillé ». d. Stade compliqué : néovascularisation choroïdienne avec hémorragie maculaire.
).
Le stade vitelliruptif se caractérise par la résorption partielle du matériel sous-rétinien et l'aplatissement de la lésion, donnant un aspect irrégulier ou en « œuf brouillé » (fig. 15-1c
Fig. 15-1Photographies du fond d'œil illustrant les différents stades cliniques de la dystrophie maculaire de Best (BVMD).a. Stade vitelliforme : lésion maculaire bien délimitée, jaune intense. b. Stade pseudohypopyon : sédimentation inférieure du matériel vitellin, avec niveau horizontal et liquide sous-jacent. c. Stade vitelliruptif : désagrégation du matériel vitellin, donnant un aspect en « œuf brouillé ». d. Stade compliqué : néovascularisation choroïdienne avec hémorragie maculaire.
).
La succession de ces changements ne suit pas nécessairement un ordre chronologique strict. En effet, les stades vitelliforme, pseudo-hypopyon et vitelliruptif peuvent évoluer les uns vers les autres sur quelques années ou, à l'inverse, rester stables pendant des décennies. De plus, les patients peuvent présenter des stades différents dans chaque œil.
Dans tous les cas, une atrophie choriorétinienne progressive et une fibrose ( stade fibroglial ) peuvent se développer au fil du temps, marquant la transition vers le stade atrophique .
Il est important de noter que la néovascularisation choroïdienne Néovascularisation choroïdienne, bestrophinopathies et (NVC), une complication assez fréquente (voir ci-dessous), peut survenir à n'importe quel stade et à n'importe quel âge, et peut même être présente dès la première consultation. La NVC s'accompagne le plus souvent d'une hémorragie maculaire et apparaît typiquement comme un nodule fibreux opaque, blanchâtre-jaunâtre, au sein du matériel vitelliforme (fig. 15-1d
Fig. 15-1Photographies du fond d'œil illustrant les différents stades cliniques de la dystrophie maculaire de Best (BVMD).a. Stade vitelliforme : lésion maculaire bien délimitée, jaune intense. b. Stade pseudohypopyon : sédimentation inférieure du matériel vitellin, avec niveau horizontal et liquide sous-jacent. c. Stade vitelliruptif : désagrégation du matériel vitellin, donnant un aspect en « œuf brouillé ». d. Stade compliqué : néovascularisation choroïdienne avec hémorragie maculaire.
).
Imagerie rétinienne multimodale
Examen de l'autofluorescence du fond d'œil
La lésion vitelliforme typique dans la BVMD est intensément hyperautofluorescente en autofluorescence à courte longueur d'onde (SW-AF), ce qui reflète l'accumulation sous-rétinienne de bisrétinoïdes (fig. 15-2a,b
Fig. 15-2Aspect multimodal d'une lésion vitelliforme dans la dystrophie maculaire de Best.a. Photographie couleur du fond d'œil montrant une lésion sous-rétinienne jaune intense au pôle postérieur. b. Imagerie en autofluorescence à courte longueur d'onde (SW-AF) mettant en évidence une hyperautofluorescence intense correspondant au dépôt vitelliforme. c. OCT montrant un décollement maculaire de la rétine neurosensorielle avec du matériel hyperréflectif dans l'espace sous-rétinien.
). À mesure que la maladie progresse, ces fluorophores se déplacent vers la portion inférieure de la lésion au stade de pseudohypopyon, ou deviennent plus diffusément dispersés au stade vitelliruptif, reproduisant étroitement l'aspect du fond d'œil.
Au stade atrophique, des zones d'hypo-autofluorescence apparaissent en raison de l'atrophie de l'EPR. Dans les cas compliqués par une NVC, des zones supplémentaires d'hypo-autofluorescence peuvent apparaître, dues à un effet de masquage par l'hémorragie ou par le tissu fibrovasculaire.
L'imagerie en autofluorescence en proche infrarouge (NIRAF) est particulièrement utile chez les porteurs infracliniques, révélant une zone hypo-autofluorescente en pastille au centre fovéal.
Tomographie par cohérence optique (OCT)
Un décollement neurosensoriel maculaire central est généralement observé aux stades vitelliforme, pseudo-hypopyon et vitelliruptif, l'espace sous-rétinien étant rempli de manière variable par des dépôts hyperréflectifs correspondant au matériel jaunâtre visible à l'examen du fond d'œil, ou par un liquide hyporéflectif (fig. 15-2c
Fig. 15-2Aspect multimodal d'une lésion vitelliforme dans la dystrophie maculaire de Best.a. Photographie couleur du fond d'œil montrant une lésion sous-rétinienne jaune intense au pôle postérieur. b. Imagerie en autofluorescence à courte longueur d'onde (SW-AF) mettant en évidence une hyperautofluorescence intense correspondant au dépôt vitelliforme. c. OCT montrant un décollement maculaire de la rétine neurosensorielle avec du matériel hyperréflectif dans l'espace sous-rétinien.
).
Alors que la zone ellipsoïde, représentant les articles internes des photorécepteurs, est en général préservée, les segments externes apparaissent typiquement allongés en raison du décollement chronique de l'EPR.
L'acuité visuelle et la sensibilité maculaire ne sont que partiellement corrélées aux modifications structurelles observées en OCT.
Des piliers hyperréflectifs sous-rétiniens nodulaires, à bords nets, ainsi que des lésions hyperréflectives multilamellaires plus aplaties, sont fréquemment observés et peuvent indiquer la présence d'une NVC.
De plus, environ un quart des patients atteints de BVMD présentent un certain degré d'hypoplasie fovéale, bien que sa signification clinique reste incertaine.
OCT-angiographie (OCT-A) et angiographies
L'OCT-A est principalement utile pour la détection de la NVC Néovascularisation choroïdienne, bestrophinopathies et , remplaçant de plus en plus les angiographies conventionnelles à base de colorants, qui sont invasives et souvent limitées par la fluorescence masquée due au matériel sous-rétinien, ou par un effet fenêtre lié à l'atrophie de l'EPR.
Néanmoins, l'angiographie à la fluorescéine reste importante pour évaluer la fuite provenant d'une NVC, ce qui ne peut pas être détecté par l'OCT-A. Cette distinction est cliniquement pertinente, car certaines lésions de NVC peuvent être non exsudatives, en particulier aux stades plus tardifs.
Cependant, contrairement à la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), la présence de liquide sous-rétinien dans la BVMD peut être intrinsèque à la maladie elle-même, plutôt qu'un signe d'exsudation, ce qui peut constituer un facteur de confusion et potentiellement conduire à des traitements inutiles (voir plus loin).
Histoire naturelle, pronostic et complications
L'histoire naturelle de la BVMD est relativement lente, l'acuité visuelle restant souvent stable pendant des années jusqu'à l'apparition de modifications atrophiques ou de complications telles que la NVC. Le taux annuel de déclin de l'acuité visuelle a récemment été estimé à moins d'une lettre ETDRS ( Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ) par an, ce qui rend difficile la détection d'une détérioration cliniquement significative sans un suivi de longue durée [6]. Les données concernant la perte de sensibilité ou l'agrandissement du scotome aux examens du champ visuel sont limitées. En raison de la présentation souvent asymétrique, au moins un œil conserve généralement une fonction suffisante pour éviter une déficience visuelle sévère ou la cécité légale. La majorité des patients de moins de 40 ans maintiennent une acuité visuelle de 20/40 Snellen ou mieux dans au moins un œil, tandis que la plupart des patients de plus de 30 ans présentent une acuité visuelle de 20/100 Snellen ou moins dans au moins un œil [7]. Dans l'ensemble, le pronostic visuel dans la BVMD peut être considéré comme relativement favorable, à condition que les complications soient rapidement et correctement prises en charge.
Concernant les complications, la première d'entre elles est l'amblyopie fonctionnelle. Les bestrophinopathies sont généralement associées à une longueur axiale réduite et à une hypermétropie importante, ce qui peut augmenter le risque d'amblyopie pendant l'enfance et contribuer à une prédisposition permanente à la crise aiguë de glaucome par fermeture de l'angle. L'amblyopie a été rapportée chez environ 5 % des patients atteints de BVMD, une prévalence plus élevée que dans la population générale [6]. Il est donc essentiel de pratiquer une réfraction cycloplégique soigneuse et de fournir une correction optique appropriée. L'amblyopie, lorsqu'elle est présente, doit être prise en charge rapidement afin d'éviter une déficience visuelle supplémentaire s'ajoutant à celle causée par la dystrophie maculaire elle-même.
Bien que rare dans la BVMD, le risque de crise aiguë de glaucome par fermeture de l'angle Glaucome par fermeture de l’angle, bestrophinopathies et té par rapport à la population générale. Par conséquent, une gonioscopie doit être réalisée dans tous les cas, même lorsque la pression intraoculaire est normale, si la coopération du patient le permet, afin d'évaluer la présence d'une fermeture de l'angle. En cas de doute ou en complément, une biomicroscopie ultrasonore peut être envisagée ; toutefois, les données actuelles sont insuffisantes pour recommander son utilisation systématique comme outil de dépistage dans la BVMD.
La deuxième complication rencontrée dans la BVMD est la NVC Néovascularisation choroïdienne, bestrophinopathies et , complication grave, susceptible de menacer significativement la vision si elle n'est pas correctement traitée. Elle se développe dans 10 % à 65 % des cas de BVMD (selon la population étudiée, les modalités d'imagerie utilisées et l'inclusion ou non des formes non exsudatives) [7 , 9]. Il est important de noter que le risque de NVC semble plus élevé chez les patients ayant une forme à début infantile que chez ceux présentant une forme à début adulte [6]. La NVC exsudative survient souvent aux premiers stades et nécessite un traitement par anti-VEGF en présence d'une hémorragie visible au fond d'œil ou d'une fuite angiographique [8 , 9]. De multiples études rétrospectives ont démontré l'efficacité et la sécurité de ces traitements, l'une d'entre elles rapportant un gain moyen d'environ trois lignes ETDRS dans les yeux traités par rapport à ceux laissés sans traitement [6]. En général, un schéma pro re nata suffit à contrôler l'exsudation, ne nécessitant qu'un nombre limité (parfois une seule suffit), et l'acuité visuelle des yeux avec NVC traitée ne diffère pas significativement de celle des yeux sans NVC.
En revanche, la NVC non exsudative, plus caractéristique des stades tardifs, ne montre pas de fuite angiographique et reste généralement stable lors du suivi [8].
La plupart des patients atteints d'ARB se présentent pour une acuité visuelle réduite, bien qu'une minorité de cas puissent initialement se manifester par une crise aiguë d'hypertonie par fermeture de l'angle. L'âge de début est variable, mais se situe généralement entre la deuxième et la troisième décennie de vie.
Examens psychophysiques et électrophysiologiques
L'acuité visuelle est généralement réduite au moment du diagnostic, avec une moyenne d'environ 20/63, et tend à diminuer au fil du temps. L'examen du champ visuel montre typiquement une diminution de la sensibilité centrale, avec ou sans scotome absolu, selon la présence d'une atrophie maculaire ou d'une fibrose. Le champ visuel périphérique est en général préservé, mais peut présenter une constriction dans les formes avancées ou sévères.
L'électro-oculogramme (EOG) est constamment anormal. Contrairement à ce qui est observé dans la BVMD, l'ERG plein champ dans l'ARB est souvent anormal, montrant généralement une atténuation modérée et symétrique des réponses en condition scotopique (bâtonnets) et photopique (cônes) chez les patients adultes. Toutefois, il peut demeurer normal chez les enfants ou dans des phénotypes exceptionnellement légers ressemblant cliniquement à la forme autosomique dominante de la BVMD. Des tracés d'ERG complètement plats, sans onde discernable du bruit de fond, sont extrêmement rares.
Aspect du fond d'œil
Le phénotype rétinien de l'ARB est très variable, allant de rares cas légers ressemblant à la BVMD autosomique dominante à des formes sévères avec des anomalies rétiniennes étendues. L'autofluorescence à courte longueur d'onde (SW-AF) est mieux adaptée pour caractériser l'étendue et la distribution de la maladie.
Les patients atteints d'ARB présentent typiquement des lésions centrales jaunâtres ressemblant à celles observées dans la BVMD, bien qu'elles soient souvent plus grandes et impliquent l'ensemble de la macula. De multiples petites taches sous-rétiniennes jaune-blanchâtre sont fréquemment observées, en particulier autour des arcades vasculaires temporales, s'étendant souvent vers le côté nasal jusqu'au nerf optique et, dans certains cas, atteignant la rétine médio-périphérique.
Une ou plusieurs zones de fibrose sous-rétinienne sont habituellement présentes, situées dans la macula et même dans la moyenne périphérie. Dans les cas plus avancés, des patchs nummulaires d'atrophie choriorétinienne peuvent être observés.
Imagerie rétinienne multimodale
Examen de l'autofluorescence du fond d'œil
Les lésions sous-rétiniennes jaunâtres dans l'ARB sont intensément hyperautofluorescentes, comme dans la BVMD, et leur étendue est corrélée avec la sévérité de la maladie. Le signal autofluorescent entourant les dépôts est généralement anormal, présentant un motif moucheté. Cependant, un petit anneau péripapillaire d'épargne de l'autofluorescence est typique ( fig. 15-3a
Fig. 15-3Imagerie rétinienne dans la bestrophinopathie autosomique récessive (ARB).a. Autofluorescence à courte longueur d'onde (SW-AF) montrant des zones irrégulières d'hyperautofluorescence touchant l'ensemble de la région maculaire, avec de multiples dépôts hyperautofluorescents punctiformes le long des arcades vasculaires. Une autofluorescence normale est visible dans une étroite région péripapillaire ainsi que dans la mi-périphérie naso-inférieure. b. L'OCT révèle un décollement neurosensoriel étendu de la macula, avec quelques dépôts sous-rétiniens isoréfléchissants localisés, un allongement des segments externes des photorécepteurs, des cavités kystiques intrarétiniennes et une perte du profil fovéal normal.
).
Dans les stades avancés, des zones hypo-autofluorescentes correspondant à des zones d'atrophie de l'EPR peuvent également être identifiées. De plus, dans l'ARB, une hypoplasie fovéale subtile peut être mise en évidence.
OCT
Le décollement de rétine neurosensorielle de l'EPR est pratiquement généralisé dans l'ARB et implique souvent l'ensemble de la région maculaire. Les dépôts sous-rétiniens hyperréflectifs sont moins fréquemment observés que dans la BVMD. À la place, un liquide sous-rétinien hyporéflectif est typiquement présent, accompagné d'un allongement des articles externes des photorécepteurs. Des espaces intrarétiniens kystiques sont aussi extrêmement fréquents (fig. 15-3b
Fig. 15-3Imagerie rétinienne dans la bestrophinopathie autosomique récessive (ARB).a. Autofluorescence à courte longueur d'onde (SW-AF) montrant des zones irrégulières d'hyperautofluorescence touchant l'ensemble de la région maculaire, avec de multiples dépôts hyperautofluorescents punctiformes le long des arcades vasculaires. Une autofluorescence normale est visible dans une étroite région péripapillaire ainsi que dans la mi-périphérie naso-inférieure. b. L'OCT révèle un décollement neurosensoriel étendu de la macula, avec quelques dépôts sous-rétiniens isoréfléchissants localisés, un allongement des segments externes des photorécepteurs, des cavités kystiques intrarétiniennes et une perte du profil fovéal normal.
).
Dans les stades atrophiques avancés, une perte de la zone ellipsoïde peut survenir et est parfois suivie d'une régression paradoxale du décollement neurosensoriel. Des nodules fibrosés hyperréflectifs sous-rétiniens peuvent également être présents et, dans certains cas, masquer une NVC sous-jacente.
Histoire naturelle, pronostic et complications
Bien que seules quelques études soient disponibles, les patients atteints d'ARB présentent une perte visuelle progressive, bien que le taux de déclin soit lent [10]. Une déficience visuelle sévère peut survenir ou être accélérée par un glaucome par fermeture de l'angle, présent dans au moins un tiers des yeux affectés soit sous forme d'attaques aiguës, soit sous forme chronique.
Une biomicroscopie ultrasonore devrait être réalisée chez tous les patients atteints d'ARB afin de permettre une évaluation approfondie de la morphologie de la chambre antérieure. Si une fermeture de l'angle est détectée, la prise en charge en collaboration avec un spécialiste du glaucome expérimenté est nécessaire, car l'iridotomie périphérique au laser est souvent insuffisante pour ouvrir l'angle ou réduire adéquatement la pression intraoculaire, en raison d'une configuration fréquente en plateau iris. Une intervention chirurgicale peut donc être requise. De plus, il a été rapporté que les patients atteints d'ARB présentent un risque plus élevé de glaucome malin intra- et postopératoire après chirurgie de la cataracte.
Les données concernant le risque de NVC dans l'ARB sont limitées, mais ce risque semble inférieur à celui observé dans la BVMD et se prend en charge de manière similaire lorsqu'il est présent.
L'utilisation d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, systémiques ou topiques, a été fréquemment rapportée dans la littérature comme option pour réduire le liquide intra- et sous-rétinien. Toutefois, ces agents semblent peu efficaces, et aucune étude contrôlée n'est actuellement disponible pour soutenir leur utilisation à long terme. Il n'existe absolument aucun rationnel pour justifier la réalisation d'injections intravitréennes d'anti-VEGF ou de corticoïdes devant la présence d'une maculopathie kystique.
L'ADVIRC se caractérise par un phénotype panophtalmique distinct et complexe, décrit pour la première fois par Kaufman et al. en 1982 [11]. Sa caractéristique majeure au fond d'œil est une bande annulaire nettement délimitée de dégénérescence pigmentaire périphérique, s'étendant circonférentiellement de l'équateur à l'ora serrata (fig. 15-4a
Fig. 15-4Imagerie rétinienne dans la vitréorétinochoroïdopathie autosomique dominante (ADVIRC).a. Photographie couleur du fond d'œil nasal chez un jeune patient montrant la bande hyperpigmentée périphérique caractéristique, disposée de manière circonférentielle et nettement délimitée de la rétine plus postérieure, d'aspect normal. b. L'OCT montre une structure maculaire globalement préservée, avec des signes associés à la myopie, tels qu'un amincissement choroïdien et une atrophie péripapillaire.
).
Les anomalies du segment antérieur sont fréquentes. Elles incluent la microcornée, les cataractes précoces et des chambres antérieures peu profondes, contribuant à un risque élevé de glaucome par fermeture de l'angle, comme dans la BVMD et l'ARB. Certains cas peuvent se situer dans le spectre du syndrome microcornée, dystrophie bâtonnet-cône (RP), cataracte et staphylome postérieur ou MRCS [12]. Une réfraction myopique malgré une longueur axiale raccourcie est typique, probablement liée à un développement anormal du segment antérieur. Parmi les autres caractéristiques, on notera la condensation fibrillaire du vitré avec cellules et pigments, l'altération de la barrière hématorétinienne au pôle postérieur observée à l'angiographie à la fluorescéine, la rétine périphérique avasculaire, et, plus rarement, la néovascularisation épirétinienne.
Les symptômes à la présentation sont souvent non spécifiques. Le diagnostic peut être fortuit ou motivé par des complications telles qu'une crise aiguë d'hypertonie par fermeture de l'angle, le développement d'une cataracte précoce, ou en cas d'antécédents familiaux connus. Toutefois, un haut degré de variabilité phénotypique intrafamiliale peut être observé.
Avec le temps, les patients peuvent développer une atrophie choriorétinienne postérieure progressive, pouvant entraîner une perte de l'acuité visuelle centrale lorsque la macula est atteinte.
Examens psychophysiques et électrophysiologiques
La baisse d'acuité visuelle et la constriction du champ visuel périphérique sont étroitement liées au développement de l'atrophie choriorétinienne. L'ERG peut être normal chez les sujets jeunes, mais devient modérément anormal avec l'âge à mesure que la dégénérescence progresse, montrant une réduction comparable des amplitudes des réponses des bâtonnets en condition scotopique et des cônes en condition photopique.
En revanche, l'EOG montre systématiquement, dès les premiers stades de la maladie, un ratio d'Arden réduit, caractéristique de toutes les bestrophinopathies, confirmant une dysfonction primaire de l'EPR.
Imagerie rétinienne multimodale
Aux stades précoces, l'imagerie rétinienne révèle typiquement des caractéristiques myopiques simples, telles qu'une atrophie péripapillaire marquée (fig. 15-4b
Fig. 15-4Imagerie rétinienne dans la vitréorétinochoroïdopathie autosomique dominante (ADVIRC).a. Photographie couleur du fond d'œil nasal chez un jeune patient montrant la bande hyperpigmentée périphérique caractéristique, disposée de manière circonférentielle et nettement délimitée de la rétine plus postérieure, d'aspect normal. b. L'OCT montre une structure maculaire globalement préservée, avec des signes associés à la myopie, tels qu'un amincissement choroïdien et une atrophie péripapillaire.
).
Avec la progression de la pathologie, l'imagerie devient essentielle pour suivre les modifications atrophiques maculaires, qui peuvent ressembler étroitement à celles de la dégénérescence maculaire myopique.
Histoire naturelle, pronostic et complications
L'ADVIRC est une affection extrêmement rare, avec seulement un nombre limité de familles rapportées dans le monde. Par conséquent, les données sur son histoire naturelle et son pronostic restent limitées.
La maladie est en général lentement progressive, et la plupart des patients conservent une vision fonctionnelle pendant des décennies. Le risque de perte visuelle sévère survient le plus souvent après la sixième décennie.
Les cataractes précoces sont fréquentes et peuvent contribuer de manière significative à une déficience visuelle réversible, bien que l'intervention chirurgicale doive être réalisée par des chirurgiens expérimentés en raison de l'anatomie complexe du segment antérieur.
Si une fermeture de l'angle est présente, elle doit être prise en charge de manière similaire à l'ARB.
La survenue de NVC dans l'ADVIRC est rare, mais possible.
Diagnostics différentiels
Les principaux diagnostics différentiels de la BVMD incluent les dystrophies maculaires héréditaires à transmission autosomique dominante avec dépôts jaunâtres présentant des caractéristiques phénotypiques chevauchantes, notamment celles associées à des variants des gènes IMPG1 , IMPG2 et PRPH2 . De plus, des variants de RP1L1 ont récemment été associés à des phénotypes vitelliformes, tandis que la rétinopathie mitochondriale due à des variants de MT-TL1 peut rarement se manifester par des lésions vitelliformes multifocales.
Néanmoins, la majorité des cas de BVMD sont initialement diagnostiqués à tort comme une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), en raison de caractéristiques communes telles que l'hypermétropie, la longueur axiale réduite et le décollement neurosensoriel maculaire. Cependant, des différences importantes existent : dans la BVMD, le décollement neurosensoriel est persistant et ne présente pas le cours transitoire ou très fluctuant typique de la CRSC. De plus, l'espace sous-rétinien dans la BVMD est rempli de matériel vitelliforme, tandis que, dans la CRSC, il contient principalement du liquide sous-rétinien mis à part les formes à liquide trouble. Par ailleurs, la CRSC est souvent unilatérale ou très asymétrique. En cas de doute, l'absence d'un épaississement choroïdien en OCT et un EOG sévèrement altéré restaureront le diagnostic en faveur d'une BVMD.
Chez les patients ayant des antécédents de cancer, une toxicité rétinienne médicamenteuse due aux inhibiteurs de MEK ou BRAF doit être envisagée. La maculopathie vitelliforme exsudative polymorphe ( acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy [AEPVM]) est présumée associée à la production d'auto-anticorps contre la bestrophine-1 et peut rentrer dans le cadre d'un phénomène paranéoplasique, notamment en association avec un mélanome, ou être une affection idiopathique. Dans le cadre de l'AEPVM, l'EOG peut être altéré, mais ce sont la fluctuation rapide des lésions et le caractère multifocal qui évoquent le diagnostic et justifient un bilan carcinologique sans attendre le résultat d'un test génétique dont l'obtention peut être longue. Les lésions vitelliformes acquises dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) peuvent également imiter l'AOFVD. Toutefois, ces lésions sont souvent associées à des pseudo-drusen diffus dans la macula, absents dans les bestrophinopathies.
En raison de son phénotype très distinctif, le principal diagnostic différentiel de l'ARB est la BVMD, et il est essentiel de les distinguer pour un conseil génétique familial précis. Dans ce contexte, le test génétique est fondamental, car l'évaluation clinique seule n'est pas suffisante. Certains variants de BEST1 associés à l'ARB à l'état biallélique peuvent également provoquer la BVMD lorsqu'ils sont transmis en hétérozygotie à la descendance. De plus, des phénotypes de type BVMD récessifs, avec peu ou pas de récurrence dans la génération suivante, sont de plus en plus rapportés dans la littérature. La présence de schémas d'hérédité pseudo-dominante, notamment dans les familles avec consanguinité, peut compliquer davantage le conseil génétique en l'absence de confirmation moléculaire.
Néanmoins, l'ARB peut être diagnostiqué à tort comme une CRSC chronique, en particulier dans les cas de liquide sous-rétinien persistant. Dans ces situations, l'augmentation de l'épaisseur de la choroïde et éventuellement l'angiographie au vert d'indocyanine peuvent être utiles pour évaluer la vascularisation choroïdienne et la présence de plaques hyperfluorescentes en phase intermédiaire, typiques de la CRSC et absentes dans l'ARB. L'uvéite postérieure peut également constituer un diagnostic différentiel chez les patients atteints d'ARB, en raison de la présence d'espaces kystiques intrarétiniens et de fibrose sous-rétinienne. Toutefois, l'absence de signe inflammatoire et la bilatéralité ainsi que symétrie de la maladie doivent éveiller la suspicion d'une bestrophinopathie.
Enfin, l'ADVIRC doit être incluse dans le diagnostic différentiel d'autres affections génétiques présentant une dégénérescence pigmentaire périphérique rétinienne, telles que l'atrophie gyrée et la choroïdérémie. La RP peut généralement être distinguée de l'ADVIRC par le début caractéristique en périphérie moyenne de la RP, la cécité nocturne prononcée et la présence d'un scotome annulaire au champ visuel qui lui sont associés.
Distinguer l'ADVIRC de la vitréorétinopathie exsudative familiale (VREF) peut être difficile, en particulier en présence d'anomalies vitréennes prononcées. Cependant, contrairement à la VREF, l'ADVIRC ne présente pas de modifications vasculaires postérieures, telles que le redressement des vaisseaux temporaux ou l'exsudation sous-rétinienne, et n'augmente pas le risque de décollement rétinien.
L'ADNIV ( autosomal dominant neovascular inflammatory vitreoretinopathy ) associée à des variants du gène CAPN5 peut également imiter l'ADVIRC. Toutefois, l'ADNIV se caractérise typiquement par une réduction sélective et prononcée de l'onde b à l'ERG, ce qui n'est pas observé dans l'ADVIRC. De plus, la NVC et l'hémorragie vitréenne sont fréquentes dans l'ADNIV, mais ne sont que rarement présentes dans l'ADVIRC.
Enfin, il est important de souligner qu'un rapport d'Arden réduit à l'EOG, dans un contexte de réponses à l'ERG plein champ bien conservées, reste le marqueur diagnostique le plus simple et le plus fiable pour distinguer les bestrophinopathies des maladies rétiniennes héréditaires ou acquises phénotypiquement similaires.
Phénotypes vitelliformes secondaires : maculopathie vitelliforme, polymorphie exudative aiguë, toxicité MEK/BRAF, dépôts vitelliformes de la DMLA.
ADVIRC : rétinopathie pigmentaire, VREF, ADNIV.
Génétique
Physiopathologie
Le gène BEST1 , jadis appelé VMD2 , est situé sur le chromosome 11 et est principalement exprimé dans l'EPR [2 , 3]. BEST1 (NM_004183.4) est composé de 11 exons, le premier exon étant non codant. Chez l'humain, il code la protéine bestrophine-1 ou BEST1 composée de 585 acides aminés, et localisée à la membrane basolatérale des cellules de l'EPR. Elle comprend quatre hélices transmembranaires (TM1 à TM4) et des régions intracellulaires N- et C-terminales. La région C-ter est un grand domaine cytosolique, hautement conservé chez les eucaryotes, et composée de 294 acides aminés (aa 292-585). TM1 et TM2 ainsi que TM3 et TM4 sont connectés par une courte boucle inter-hélice extracellulaire, tandis que la connexion intracellulaire entre TM2 et TM3 est longue et composée de sept hélices (fig. 15-5a
Fig. 15-5Représentation schématique de l'organisation de la protéine bestrophine (a) ; de la structure tridimensionnelle d'une des cinq sous-unités formant le canal Cl– bestrophine (b).Les chiffres correspondent aux acides aminés. TM : domaine transmembranaire. En rouge, les acides aminés impliqués dans les sites de restriction au niveau du col et en bas du pore.
).
BEST1 est un canal chlore activé par le calcium. Il est assemblé en homopentamère au centre duquel un pore central assure la conductance des ions. Depuis l'entrée extracellulaire, les ions rencontrent d'abord le « col », une porte formée par trois résidus hydrophobes hautement conservés, Ile76, Phe80 et Phe84, situés dans la deuxième hélice alpha transmembranaire (TM2) de chaque sous-unité, pointant vers l'axe central du canal. Ces résidus constituent un point chaud des variations pathologiques. Le rôle de ces acides aminés est d'exclure les cations, mais pas les petits anions. Le col est donc une porte qui contrôle le passage des ions Cl – de façon dépendante du Ca 2+ (fig. 15-5b
Fig. 15-5Représentation schématique de l'organisation de la protéine bestrophine (a) ; de la structure tridimensionnelle d'une des cinq sous-unités formant le canal Cl– bestrophine (b).Les chiffres correspondent aux acides aminés. TM : domaine transmembranaire. En rouge, les acides aminés impliqués dans les sites de restriction au niveau du col et en bas du pore.
Ainsi, chaque protomère (ou sous-unité) de BEST1 présente un site de liaison au calcium, appelé Ca 2+ clasp . Les cinq Ca 2+ clasp forment une ceinture autour du pore, sous la région du col, du côté cytosolique. Le Ca 2+ est au centre d'une structure pyramidale impliquant les résidus Pro297, Glu300, Asp301 à 304, qui forment un site de liaison au calcium hautement conservé. La chaîne latérale de deux résidus aspartate conservés, 301 et 304, coordonne directement le Ca 2+ dans le clasp . Lorsqu'ils sont mutés, le courant de Cl – est aboli [7]. Le Ca 2+ clasp agit comme un capteur de Ca 2+ cytoplasmique, et dirige les mouvements d'ouverture du col en présence de Ca 2+ [14].
Le col est suivi d'une cavité plus large, appelée « cavité interne », qui est fortement chargée positivement et dont le but est d'attirer les anions à l'intérieur de la cellule. Sous la cavité interne, à l'extrémité cytosolique du pore, se trouve le deuxième site de restriction, l'ouverture cytosolique, formée par le résidu Ile205 de chaque sous-unité. L'ouverture fonctionne comme un filtre sélectif de taille (qui implique le résidu hydrophobe Ile205), mais qui n'est pas un filtre sélectif de charge ; il permet ainsi le passage de petits ions comme les ions chlorure partiellement déshydratés tout en excluant les molécules plus grosses comme les acides aminés (voir fig. 15-5b
Fig. 15-5Représentation schématique de l'organisation de la protéine bestrophine (a) ; de la structure tridimensionnelle d'une des cinq sous-unités formant le canal Cl– bestrophine (b).Les chiffres correspondent aux acides aminés. TM : domaine transmembranaire. En rouge, les acides aminés impliqués dans les sites de restriction au niveau du col et en bas du pore.
Ainsi, les principales régions fonctionnelles du canal sont : 1) le premier site de restriction dans la région du col (acides aminés Ile76, Phe80 et Phe84) ; 2) le site de fixation du Ca 2+ (acides aminés Pro297, Glu300, Asp301, Asp302, Asp303, Asp304, Ala10 et Gln293) ; 3) le second site de restriction en bas du pore (Ile205) ; 4) l'ouverture cytosolique du pore.
Variants du gène BEST1
Près de 482 variants différents ont été répertoriés dans la base Leiden Open Variation Database (LOVD ; https://databases.lovd.nl/shared/genes/BEST1 , version décembre 2023). Parmi eux, 394 (82 %) sont classés pathogènes ou probablement pathogènes et 34 (7 %) sont considérés comme des variants de signification inconnue. Ces variants sont majoritairement des faux-sens (348/482, 72 %), 11 % sont des délétions, insertions, ou délétion/insertion (52/482), 7 % affectent l'épissage (37/482) et 4 % sont des variants non-sens (20/482). Les variants sont répartis dans tout le gène ; néanmoins, leur distribution varie selon les domaines protéiques. Ainsi, on observe que 31 % des variants sont localisés dans l'extrémité C-terminale de la protéine, qui correspond à 294 acides aminés ; 31 % des variants sont situés dans la boucle cytosolique connectant TM2 à TM3 (137 acides aminés) et 101 % des variants sont dans l'extrémité N-terminale, qui ne couvre que 25 acides aminés. Les domaines transmembranaires TM1 à TM4 ne représentent respectivement que 5, 7, 6 et 4 % des variants. Ils sont chacun composés de 20 acides aminés. En se projetant sur la structure tridimensionnelle du canal, on observe que les variants situés dans la région C-terminale sont tous cytosoliques, et qu'ils font partie du domaine de fixation du Ca 2+ ( clasp ), du col ou de la cavité interne. Les variants situés dans la boucle cytosolique TM2-TM3 sont situés en bas du col, autour de la cavité interne et près du second site de restriction. Les variants situés en N-terminal font partie, quant à eux, du site de fixation du calcium ou du col. Enfin, on constate qu'il n'y a pas de différence significative entre la répartition des différents types de variants (faux-sens, non-sens, épissage, tronquants) et leur présence dans les différents domaines.
Variants récurrents
Près de 2172 patients porteurs de variants BEST1 ont été rapportés dans la littérature d'après la base LOVD. La majorité des patients portent des variants faux-sens (1848/2172, 85 %) ; 37 % des variants identifiés chez eux sont localisés dans la boucle intracytosolique TM2-TM3 (804/2172) et 25 % sont dans le domaine C-terminal (555/2172). Certains variants sont particulièrement fréquents et ont été rapportés chez de nombreux patients (plus de 40 descriptions) : c.73C>T, p.(Arg25Trp) ; c.422G>A, p.(Arg141His) ; c.584C>T, p.(Ala195Val) ; c.652C>T, p.(Arg218Cys) ; c.653G>A, p.(Arg218His) ; c.728C>T, p.(Ala243Val) ; c.763C>T, p.(Arg255Trp). Tous sont classés en variant pathogène selon la classification de l'American College of Medical Genetics and Genomics 2015. Alors que les variations p.(Arg25Trp) et p.(Ala243Val) sont transmises selon un mode dominant, les cinq autres variants suivent une transmission autosomique récessive.
Conséquences fonctionnelles des variants et phénotypes
Les variations du gène BEST1 sont transmises selon un mode autosomique dominant ou autosomique récessif et sont associées à quatre phénotypes distincts : la dystrophie maculaire vitelliforme de Best (BVMD), la dystrophie maculaire vitelliforme de l'adulte (AVMD), la bestrophinopathie autosomique récessive (ARB), la vitréorétinochoroïdopathie autosomique dominante (ADVIRC).
Les dystrophies maculaires vitelliformes dominantes (AVMD et BVMD) sont majoritairement liées à des variants faux-sens (85 %), la proportion de variants responsables d'une perte de fonction de la protéine étant de 15 %. À l'inverse, les variants associés aux formes récessives sont davantage des variants perte de fonction (39 %) contre 61 % de variants faux-sens. Pour comprendre pourquoi un même gène peut être associé à plusieurs phénotypes, il faut s'attarder sur les conséquences fonctionnelles des variants. Les variants testés in vitro ont été évalués pour leur implication dans quatre mécanismes majeurs : 1) l'altération du trafic vers la membrane plasmique de l'EPR ; 2) le défaut d'oligomérisation ; 3) l'altération de l'activité du canal ionique ; 4) l'altération du signal calcique intracellulaire.
Dystrophie maculaire vitelliforme de Best (BVMD)
D'après la base LOVD, près de 60 % des variations de BEST1 ont été rapportées chez des patients atteints de BVMD. Les variants sont répartis de façon homogène dans les différents domaines protéiques. L'hypothèse retenue est que les variants associés à la BVMD exerceraient un effet dominant négatif sur la fonction de la protéine. En effet, certains variants induisent des courants membranaires réduits ou abolis lorsqu'ils sont coexprimés dans des cellules HEK293T avec la protéine BEST1 sauvage [15]. Le mécanisme à l'origine de la BVMD peut varier d'un mutant à l'autre, mais la caractéristique commune est la perte de l'activité du canal ionique. La moitié des variations testées sur le plan fonctionnel empêchent la localisation correcte à la membrane basolatérale, mais ce mécanisme ne semble pas un prérequis à l'altération de la fonction du canal. Bien qu'il n'y ait pas de corrélation entre la localisation à la membrane du canal et celle du variant dans la protéine, on note cependant une forte proportion de variants induisant une mauvaise localisation à la membrane de l'EPR lorsqu'ils sont situés dans l'extrémité N-terminale intracellulaire du canal, alors que les variants situés dans la boucle cytosolique TM2-TM3 sont en majorité associés à une localisation correcte à la membrane. Cela suggère que l'extrémité N-terminale peut contenir des signaux impliqués dans le trafic de BEST1.
Par ailleurs, il semble que l'oligomérisation de BEST1 ne soit pas nécessaire, puisque tous les variants testés et associés à la BVMD (mais aussi aux autres phénotypes) sont capables de s'oligomériser pour former les pentamères BEST1 [16]. La plupart des variants AOFVD rapportés sont également impliqués dans d'autres formes, telles que les BVMD. Comme montré dans la BVMD, les mutants peuvent être soit correctement, soit mal localisés à la membrane plasmique et altérer la conductance ionique. Les analyses fonctionnelles tendent à soutenir l'hypothèse que l'AVMD pourrait être une forme atténuée de la BVMD.
Bestrophinopathie autosomique récessive (ARB)
Les variants BEST1 associés aux formes autosomiques récessives sont majoritairement localisés dans la boucle cytosolique TM2-TM3. À ce jour, 178 mutations différentes sont rapportées dans l'ARB et 13 ont aussi été précédemment décrites dans les formes dominantes. Les variants récessifs sont principalement des faux-sens (66 %), mais on constate une forte proportion de variations tronquantes contrairement aux autres phénotypes associés à BEST1 . Ce type de variant traduit un mécanisme pathogénique différent de celui décrit précédemment dans les formes dominantes. En effet, l'ARB représente le « phénotype nul » se traduisant par l'absence de protéine fonctionnelle dans l'EPR [5]. Il a été montré par méthode de patch-clamp sur cellules entières que certains mutants ARB, lorsqu'ils étaient exprimés seuls ou coexprimés avec un autre variant pathogène, réduisaient fortement l'activité des canaux Cl – dans les cellules HEK293T, alors que l'activité n'était pas altérée lorsque les mutants étaient coexprimés avec la protéine sauvage [5 , 17]. La notion de seuil a ainsi été suggérée pour expliquer le phénotype récessif, la maladie ne s'exprimant qu'en dessous d'une certaine activité protéique fonctionnelle. Les variants ARB ne peuvent, à eux seuls, entraîner un changement structurel suffisant pour affecter l'activité de la protéine.
Cette notion a été confortée par l'étude de deux variants tronquants faisant apparaître un codon stop prématuré et pour lesquels l'activation du mécanisme de NMD ( nonsense-mediated decay ) était suspectée : c.521_522del et c.1100+1G>A [18]. La quantification des transcrits ARN a révélé une expression faible de BEST1 , respectivement de 13 % et 22 % pour les deux variants, en lien avec la sévérité clinique. La sévérité du tableau clinique serait ainsi inversement corrélée à la quantité de transcrits résiduels. À l'état hétérozygote simple, malgré le défaut d'expression lié à ces variants ARB, l'activité résiduelle fournie par l'allèle normal suffit à assurer une protéine fonctionnelle, à l'inverse des variants à effet dominant négatif qui, à eux seuls, altèrent le fonctionnement de la protéine.
La raison pour laquelle certaines variations sont associées à la fois aux phénotypes dominant et récessif n'est pas encore connue. L'existence de facteurs modificateurs est à envisager.
Peu de cas sont rapportés dans l'ADVIRC (5 cas dans LOVD, 5 cas du laboratoire non publiés). Bien que beaucoup de ces variants soient des faux-sens (p.Gly83Asp, p.Val86Met, p.Val235Ala, p.Tyr236Cys et p.Val239Met) localisés majoritairement dans le TM3 (sauf p.Gly83Asp et p.Val86Met), des tests fonctionnels in vitro ont montré qu'ils perturbent l'épissage du pré-ARNm et provoquent un saut d'exon. Ces variants affectent l'épissage en modifiant la liaison des protéines SR du spliceosome aux sites exoniques activateurs (ESE) ou inhibiteurs (ESS) de l'épissage. Il en résulte un ARNm dépourvu d'exon 4, 6 ou 7 ou contenant une duplication de l'exon 6 [4]. Le seul variant d'épissage ayant été testé sur le plan fonctionnel in vivo , est le variant c.1101-1G>T affectant le site canonique accepteur d'épissage de l'intron 9. L'étude effectuée sur l'ARN leucocytaire de la patiente a montré un saut de l'exon 10, en phase, responsable de la perte de 213 acides aminés (p.(Ser367_Asn579del)) [19]. Les variants p.(Tyr227Cys) et p.(Asp228Asn) peuvent aussi entraîner une ADVIRC, bien que le rapport initial ait décrit le phénotype en tant que rétinie pigmentaire [20 , 21], avec laquelle elle peut être confondue.
Diagnostic moléculaire
BEST1 (NM_004183.4) est composé de 10 exons codants, relativement faciles à analyser par technique de séquençage Sanger. Ce gène fait actuellement partie des panels de gènes de dystrophies rétiniennes héréditaires, analysés par séquençage haut débit. Les variants ponctuels décrits plus haut sont les plus fréquents, mais de rares délétions d'un ou de plusieurs exons sont régulièrement identifiées. Il faut notamment être vigilants sur l'indication pour ne pas méconnaître un second variant – qui peut être un grand réarrangement – dans les cas de bestrophinopathies récessives. D'après les données du laboratoire, les variants BEST1 représentent 9 % des variants identifiés chez les patients atteints de dystrophies rétiniennes. Par ailleurs, le taux de positivité chez les patients atteints de dystrophies maculaires vitelliformes est de l'ordre de 60 %. Ces données font de BEST1 un gène majeur dans le diagnostic des maladies héréditaires de la rétine [22-23-24-25-26].
À retenir
Les bestrophinopathies sont des maladies du complexe EPR-photorécepteurs dues à des anomalies du canal BEST1.
Il existe trois entités.
Dystrophie maculaire vitelliforme de Best (Best vitelliform macular dystrophy [BVMD])
EOG « plat », altération lentement progressive de l'ERG.
Vérifier l'angle iridocornéen : fréquence des crises d'hypertonie aiguë par fermeture de l'angle.
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