Dystrophies pseudo-vitelliformes, réticulées et dystrophies liées à PRPH2
C.-M. Dhaenens, S.Y. Cohen
Généralités et dénominations
Les dystrophies pseudo-vitelliformes de l'adulte correspondent à un ensemble clinique hétérogène caractérisé par un dépôt arrondi ou ovalaire central survenant après l'âge de 40 ans, une évolutivité faible et un électro-oculogramme normal ou subnormal. Ces critères ont permis de distinguer l'affection de la maladie de Best. Bien qu'un premier cas ait été rapporté en 1973 par Birndorf, c'est Gass qui a le mieux individualisé l'affection dans une série de 9 patients [1]. Lorsque ce dépôt prend un aspect étoilé, réticulé, il est de règle de parler plutôt de dystrophie réticulée ( pattern dystrophy ).
Il faut d'emblée souligner, d'une part, la grande confusion dans la littérature concernant l'individualisation de la dystrophie pseudo-vitelliforme par rapport aux dystrophies réticulées et, d'autre part, l'ambiguïté ou la controverse qui existe sur la dénomination de l'affection. Les termes suivants ont été souvent employés : pseudo-vitelliform macular degeneration, adult vitelliform macular degeneration, vitelliform macular lesions in adults, adult-onset vitelliform foveo-macula pigment epithelial dystrophy, pseudo-vitelliforme macular dystrophy , ou encore, en français, dégénérescence maculaire vitelliforme de l'adulte [2].
Gass a souligné d'emblée la probable transmission familiale autosomique dominante. Cependant, de nombreux cas sporadiques ont été rapportés, même si des variants pathogènes intéressant des gènes variés ont été associés aux phénotypes d'un dépôt central.
Aspects cliniques
Dans sa description initiale, Gass a rapporté un âge de début entre 30 et 50 ans. Dans la plupart des séries, l'âge de découverte se situe plutôt au-dessus de 50 ans, entre 50 et 70 ans le plus souvent. La survenue à un âge plus tardif n'invalide pas ce diagnostic. Les caractéristiques cliniques ont été rapportées grâce à la publication de nombreuses études, mais il existe une grande hétérogénéité de ces séries, en particulier les critères diagnostiques qui peuvent être très variables d'une étude à l'autre.
Les circonstances de découverte sont l'examen systématique du fond d'œil, une baisse d'acuité visuelle modérée, des métamorphopsies généralement modérées.
À l'examen du fond d'œil, le dépôt est en règle bilatéral jaunâtre, assez symétrique, mesurant typiquement un tiers de diamètre papillaire (fig. 16-1,
Fig. 16-1Patient de 48 ans présentant une forme typique, bilatérale, de dystrophie pseudo-vitelliforme sans contexte familial.Imagerie de l'œil droit avec rétinographie couleur (a), montrant une lésion arrondie mesurant environ un tiers de diamètre papillaire ; en autofluorescence (b) montrant une forte hyperautofluorescence du dépôt. La cartographie de l'OCT est normale (c), mais la coupe verticale montre un dépôt homogène, sous-rétinien, soulevant la rétine fovéolaire (d).
Fig. 16-2Cas typique associant un dépôt arrondi, pseudo-vitellin de l'œil droit (OD) (a) à un dépôt plus inhomogène à disposition étoilée de l'œil gauche (OG) (b).On appellerait le dépôt de l'OD dystrophie pseudo-vitelliforme et celui de l'OG pattern dystrophy, alors qu'il s'agit des deux yeux du même patient. Le dépôt arrondi est très hyperautofluorescent (c), le dépôt fragmenté est plus inhomogène, associant des lésions punctiformes ou arrondies hyperautofluorescentes et des zones hypo-autofluorescentes, probablement atrophiques (d). Noter également les différences d'aspect en OCT : dépôt saillant sous-rétinien à l'OD (e) ; dépôts très inhomogènes et altérations de l'épithélium pigmentaire avec hyperréflectivité profonde à l'OG (f).
Source : Dr Marie-Laure LeLez, Tours.
). Cependant, des lésions mesurant près d'un diamètre papillaire peuvent être observées. Avec le temps, la lésion se pigmente un peu avec un aspect plus brunâtre. L'évolution clinique se fait classiquement vers l'atrophie de l'épithélium pigmentaire avec une baisse d'acuité visuelle progressive pouvant aboutir à un scotome central de dimension souvent limitée. La présence de drusen de voisinage n'exclut pas le diagnostic. De même, certains patients peuvent présenter un dépôt central et quelques dépôts paracentraux associés.
D'autres formes se présentent par des dépôts multiples à disposition étoilée, en réseau. On parle alors de dystrophie réticulée, communément appelée pattern dystrophy dans la littérature anglo-saxonne (fig. 16-3,
Fig. 16-3Dystrophie réticulée en autofluorescence (a, b).L'image est inhomogène, associant hypo- et hyperautofluorescences. L'aspect en étoile ou en réseau et le caractère bilatéral permettent le diagnostic. L'OCT montre également une image de dépôts inhomogènes (c, d).
Fig. 16-4Forme atypique de pattern dystrophy avec dépôts multiples bilatéraux (œil gauche, a).Le dépôt est saillant en OCT (b).
). Une forme particulière de réseau en ailes de papillons a été rapportée dans les années 1970 sous le nom de Butterfly-shaped pigment dystrophy .
Toutes ces lésions étoilées peuvent aussi s'associer à un dépôt arrondi central, ou évoluer vers ce type de de dépôt. L'existence de patients présentant à un œil un dépôt ovalaire et à l'autre œil des dépôts réticulés fait que les deux affections sont considérées comme similaires, caractérisées par un phénotype différent, mais ayant probablement les mêmes origines.
Examens complémentaires
Pendant de nombreuses années, l'angiographie à la fluorescéine était l'examen de routine dans cette affection. Elle montrait un blocage de la fluorescence du fond par le matériel avec une coloration progressive du matériel au cours de la séquence, commençant à la périphérie de la lésion. L'angiographie à la fluorescéine n'est réalisée aujourd'hui qu'en cas de doute diagnostique ou de suspicion de complication (en particulier néovasculaire). Les examens non invasifs sont désormais privilégiés. L'angiographie doit être évitée dès lors qu'une maladie de Stargardt est suspectée.
Autofluorescence du fond d'œil en lumière bleue
Le matériel est en règle hyperautofluorescent. Lorsque le matériel évolue vers l'atrophie de l'épithélium pigmentaire, cette hyperautofluorescence peut être remplacée par endroits par des zones d'hypo-autofluorescence.
Tomographie par cohérence optique (OCT)
C'est l'examen de routine pour l'exploration des lésions maculaires. Les coupes passant par la macula permettent de montrer l'existence d'un soulèvement des photorécepteurs par un dépôt de matériel plus ou moins homogène et hyperréflectif. Des migrations pigmentaires intrarétiniennes hyperréflectives peuvent également être observées. Elles pourraient représenter des migrations de pigment prenant leur origine dans la lésion vitelliforme. La zone ellipsoïde peut être altérée. Avant le développement de l'atrophie, des aspects en pseudo-hypopion ont plus rarement été rapportés, bien moins fréquents que dans la maladie de Best.
Électrophysiologie
L'électro-oculogramme est le plus souvent normal, pouvant être discrètement subnormal. L'électrorétinogramme global ( full-feld ERG ) est normal. L'ERG multifocal peut montrer une diminution d'amplitude centrale, surtout en cas d'atrophie de l'épithélium pigmentaire.
Autres tests fonctionnels
La vision des couleurs et le champ visuel central sont habituellement normaux. Le champ visuel central s'altère en cas d'atrophie significative de l'épithélium pigmentaire.
Histoire naturelle de la maladie
Les dépôts évoluent lentement, sur plusieurs années, augmentant d'abord en épaisseur et s'étendant en largeur [3]. Leur coloration peut devenir davantage brune en raison d'une altération de l'épithélium pigmentaire. L'évolution habituelle se fait vers l'atrophie de l'épithélium pigmentaire, arrondie ou ovalaire, à l'emporte-pièce. L'évolution vers la néovascularisation choroïdienne est plus rare. Les symptômes sont alors la majoration nette des métamorphopsies associée à une baisse de vision. Les néovaisseaux peuvent être traités par des injections d'anti-VEGF avec une évaluation après chaque injection intravitréenne (IVT) et un résultat satisfaisant. L'incidence de l'atrophie maculaire est rapportée entre 20 % et 40 % des yeux. Les séries ayant le plus long suivi montrent le plus grand risque d'évolution vers l'atrophie maculaire. L'incidence des néovaisseaux choroïdiens a été rapportée entre 2 % et 11 % dans différentes séries.
Diagnostics différentiels
Les diagnostics différentiels sont très nombreux. En effet, de multiples affections peuvent simuler un dépôt unique central habituellement bilatéral [4 , 5].
Le premier diagnostic différentiel est la maladie de Best survenant en règle dans un contexte familial marqué, avec une évolution classique en plusieurs stades depuis le dépôt vitellin typique jusqu'à l'atrophie de l'épithélium pigmentaire (fig. 16-5
Fig. 16-5Dystrophie pseudo-vitelliforme ressemblant fortement à une maladie de Best (a).L'EOG est normal, avec un rapport d'Arden supérieur à 180 aux deux yeux (b).
Source : Dr Olivia Zambrowski, Créteil.
). L'électro-oculogramme est perturbé. La génétique de l'affection est connue, caractérisée par un variant pathogène du gène BEST1 .
Des dépôts pseudo-vitellins typiques ovalaires peuvent survenir dans un contexte de drusen cuticulaires . Ces drusen, appelés basal laminar drusen, surviennent également entre 50 et 70 ans. Ils sont caractérisés par de très nombreuses taches blanches, parfois bien évidentes dès l'examen du fond d'œil, mais souvent plus apparentes en autofluorescence ou en angiographie à la fluorescéine, où elles donnent un aspect en voie lactée ou en ciel étoilé caractéristique. Plus de la moitié des yeux présentant des drusen cuticulaires vont développer un dépôt de matériel sous-rétinien qui peut se résorber progressivement. La résorption s'accompagne le plus souvent d'une baisse d'acuité visuelle liée à l'atrophie de l'épithélium pigmentaire.
Les membranes épirétiniennes maculaires se compliquent, dans 20 % des cas environ, de l'apparition d'un dépôt de dimension souvent très réduite, central. Les membranes épirétiniennes vont surélever la rétine sensorielle, entraînant une perte d'adhérence entre les photorécepteurs et l'épithélium pigmentaire, ce qui expliquerait l'accumulation de déchets. Ces dépôts régressent après chirurgie de la membrane épirétinienne. Ils ne sont pas considérés comme de mauvais pronostic dans l'évolution de ces membranes.
La choriorétinopathie séreuse centrale se caractérise habituellement par un décollement séreux rétinien maculaire d'évolution plus ou moins chronique. Ici encore, le soulèvement prolongé des photorécepteurs peut conduire à l'accumulation de dépôts de matériel prenant parfois une forme ovalaire.
La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) non néovasculaire (maculopathie liée à l'âge), caractérisée par des drusen séreux, peut se compliquer de l'apparition d'un dépôt de matériel sous-rétinien surmontant ces drusen. Ces petits dépôts ne doivent pas être confondus avec un décollement séreux secondaire à des néovaisseaux choroïdiens.
Les décollements séreux rétiniens maculaires prolongés quelle qu'en soit l'origine peuvent se compliquer d'un dépôt de matériel. C'est le cas en particulier des décollements séreux compliquant la dysversion papillaire.
Des maladies systémiques peuvent également se compliquer de l'apparition d'un dépôt jaunâtre ovalaire central. On citera le pseudo-xanthome élastique associé aux stries angioïdes, le diabète mitochondrial ( maternally inherited diabetes and deafness [MIDD]), le syndrome du Kearns-Sayre.
Enfin, des intoxications médicamenteuses peuvent également donner des dépôts. C'est le cas de l'intoxication à la déféroxamine prescrite chez les patients en cas d'hémochromatose, ou chez les patients bénéficiant de transfusions répétées. Plus récemment, prescrit dans des pathologies de la vessie, la toxicité du pentosan et polysulfate a été bien individualisée. Elle entraîne une maculopathie donnant initialement des dépôts réticulés. La maculopathie paraît particulièrement sévère, avec une extension progressive des lésions et l'évolution vers l'atrophie, malgré l'arrêt du traitement. Enfin, une maculopathie liée à l'utilisation du mannitol intraveineux a été récemment rapportée. Celui-ci est utilisé car il est susceptible d'entraîner une rupture de la barrière hémato-encéphalique et de permettre ainsi une meilleure pénétration intracérébrale des chimiothérapies. On parle également de maculopathie liée à la disruption de la barrière hémato-encéphalique.
Des lésions vitelliformes multifocales peuvent survenir de façon plus aiguë dans une affection appelée acute exudative polymorfous vitelliform maculopathy [AEPVM]. Il s'agit d'une affection survenant chez des adultes jeunes, souvent des femmes. L'affection est considérée comme inflammatoire, avec une évolution habituellement favorable, spontanée et favorisée par les corticoïdes. Cependant, ces lésions peuvent également correspondre à un syndrome paranéoplasique. On parle alors de paraneosplastic vitelliform maculopathy . De façon plus rare, des dépôts ont également été rapportés avec l'utilisation de MEK-inhibitors . Il s'agit d'un traitement utilisé dans les cancers évolués, en particulier des carcinomes, des mélanomes ou des lymphomes. L'atteinte rétinienne la plus typique est caractérisée par des décollements séreux rétiniens multiples souvent jaunâtres, d'évolution habituellement favorable malgré la poursuite du traitement. En cas de décollements prolongés, des dépôts peuvent se rencontrer.
Récemment, une pachyvitelliform maculopathy a été rapportée. Il s'agit d'un dépôt central souvent associé à d'autres dépôts de voisinage survenant dans un contexte de choroïde épaisse avec des vaisseaux choroïdiens de diamètre particulièrement large dans la couche de Haller.
Lésions réticulées maculaires simulant une dystrophie pseudo-réticulée
Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)
Pseudoxanthome élastique
Toxicité du pentosane
Toxicité de la déféroxamine
Maculopathie au mannitol
récapitule les principales affections susceptibles de donner des dépôts arrondis observés dans des affections pouvant simuler la dystrophie pseudo-vitelliforme de l'adulte ou la dystrophie réticulée.
Approches thérapeutiques
Il n'y a pas de traitement spécifique des dystrophies pseudo-vitelliformes ou réticulées. Par analogie à la DMLA, des cocktails contenant des vitamines antioxydantes, du zinc et des pigments maculaires (lutéine et zéaxanthine) sont souvent prescrits sans qu'il y ait de certitude d'efficacité dans cette affection. Les formes évoluées bénéficient de la rééducation orthoptique des basses visions et des systèmes grossissants optiques ou électroniques. La rééducation est souvent facilitée par la petite taille du scotome central.
Génétique des dystrophies liées au gène PRPH2
Le gène PRPH2 (anciennement nommé RDS ) est situé dans la région 6p21.1. Il est composé de trois exons et code la périphérine-2, une glycoprotéine transmembranaire composée de 346 acides aminés située dans la région du bord du disque des segments externes des photorécepteurs bâtonnets et cônes. En plus des quatre domaines transmembranaires, la protéine contient une boucle cytoplasmique et deux boucles intradiscales (D1 et D2) [1-2-3].
Le gène a été identifié grâce à la caractérisation de lignées mutantes naturelles de souris présentant une absence de formation du segment externe (SE) des photorécepteurs, associée à une perte progressive des cellules photoréceptrices. La dégénérescence rétinienne n'ayant été observée qu'à l'âge d'un an, la souris mutante a été appelée retinal degeneration slow ( rds ). Les souris homozygotes rds/rds (ou rds -/-) présentent une lente dégénérescence des corps cellulaires des bâtonnets et des cônes. L'atteinte débute à la périphérie de la rétine et progresse ensuite vers le centre, entraînant la perte complète de tous les photorécepteurs en périphérie vers 9 mois et dans la rétine centrale vers 12 mois. Chez les hétérozygotes rds /+ (ou rds +/−), les segments externes sont présents, mais raccourcis et désorganisés, avec une dégénérescence des photorécepteurs très lente, la moitié d'entre eux ayant disparu en près de 18 mois. Comme chez les souris homozygotes, les bâtonnets dégénèrent les premiers, suivis des cônes. Après clonage et caractérisation de la structure primaire de ce gène, il a été montré que le mutant rds murin était apparu après une insertion virale de 9,2 kb dans l'exon 2 du gène rds , provoquant ainsi son inactivation et le phénotype rétinien. Comme il n'y a aucune preuve de traduction des transcrits ARN mutés, le variant rds a été considéré comme un allèle nul. La pathologie serait donc due à un phénomène d'haplo-insuffisance de la protéine.
Fonction de PRPH2 et importance de l'interaction PRPH2/ROM1 dans sa fonction
La périphérine-2 est une molécule d'adhésion impliquée dans la morphogenèse, la stabilisation et la compaction des disques du SE. Ces fonctions sont liées à la capacité d'oligomérisation des molécules de périphérine pour former des homotétramères, mais aussi des hétérotétramères, avec un homologue appelé rod outer segment membrane protein 1 (ROM1).
ROM-1 est une protéine membranaire intégrale d'environ 37 kDa, spécifique des photorécepteurs, présentant une homologie de séquence avec PRPH2 de 35 %. Comme elle, ROM-1 est localisée dans la région du bord des SE des bâtonnets et des cônes, et comporte quatre domaines transmembranaires. Les deux protéines s'associent par liaison de leurs boucles intradiscales D2 pour former des complexes PRPH2/ROM-1 dont l'unité centrale est l'homo- ou l'hétérotétramère ; ces unités s'assemblent par des ponts disulfures. PRPH2/ROM1 forment des hétérotétramères de premier ordre et de taille intermédiaire, mais seuls les complexes contenant uniquement des PRPH2 peuvent former des homo-oligomères d'ordre supérieur. Les complexes PRPH2/PRPH2 sont en effet plus stables que les PRPH2/ROM1. Les complexes se trouvent dans le rebord du disque, les boucles D2 liées par des ponts disulfures faisant saillie dans l'espace intradiscal. Les cônes et les bâtonnets possèdent les mêmes types de complexes PRPH2/ROM-1, mais les cônes présentent davantage d'oligomères PRPH2/PRPH2 d'ordre supérieur que les bâtonnets.
La capacité de PRPH2 et ROM-1 à former des oligomères est essentielle à leur fonctionnement, et lorsque l'assemblage de complexes d'ordre supérieur est empêché, comme dans le modèle de souris Prph2 p.C150S+/−, aucun SE n'est formé, même si des tétramères de PRPH2/PRPH2 sont présents. De façon intéressante, cette variation ne va pas avoir le même effet dans les cônes et les bâtonnets. Ainsi, les animaux Prph2 p.C150S+/− présentent une haplo-insuffisance dans les bâtonnets, mais un phénotype dominant négatif dans les cônes, ce qui suggère que les cônes ont une exigence différente pour les grands complexes Prph2 que les bâtonnets.
Il a été montré que la région minimale nécessaire aux interactions PRPH2/ROM1 est située entre la cystéine 165 et l'asparagine 182 de la boucle D2. Étant impliquées dans la formation des ponts disulfures, les cystéines sont essentielles à la formation du complexe PRPH2/ROM1. La mutation de l'un des six résidus cystéine hautement conservés – tous localisés dans la boucle D2 de PRPH2 (Cys165, Cys166, Cys213, Cys214, Cys222, Cys250) – conduit à la formation d'agrégats, suggérant l'implication de ces cystéines dans le repliement correct de la boucle D2.
Les variants de PRPH2
À ce jour, plus de 350 variants PRPH2 ont été décrits dans différentes dystrophies rétiniennes comme les rétinites pigmentaires, les dystrophies des cônes et les dystrophies maculaires (DM). Ce dernier groupe englobe les formes apparentées à la maladie de Stargardt, la dystrophie en ailes de papillon, la dystrophie maculaire vitelliforme de l'adulte et la dystrophie choroïdienne aréolaire centrale ( central areolar choroidal dystrophy [CACD]). Les variations de PRPH2 sont le plus souvent héritées sur un mode autosomique dominant, bien que de rares patients hétérozygotes composites ou porteurs de variants à l'état homozygote aient été rapportés. Ainsi, les patients homozygotes pour les variants p.(Leu185Pro) ou p.(Cys213Trp) souffraient d'amaurose congénitale de Leber, ce qui suggère que les variants homozygotes de PRPH2 sont associés à des phénotypes plus sévères que les variants hétérozygotes. À l'inverse, 2 patients homozygotes pour le variant p.(Arg142Trp) ont été rapportés avec une atrophie aréolaire centrale [4]. Leur phénotype était identique à celui des porteurs hétérozygotes pour ce même variant.
Des cas de digénisme ont été décrits, associant des variants hétérozygotes dans PRPH2 et ROM1 chez un même patient [5]. Dans les premières descriptions, le variant p.(Leu185Pro) dans PRPH2 avait été identifié avec les variants ROM1 p.(Gly80Gly), p.(Gly113Glu), ou p.(Leu114Leu) dans quatre grandes familles de rétinite pigmentaire (RP). Dans ces familles, les individus porteurs uniquement du variant p.(Leu185Pro) semblaient ne pas être affectés par la maladie, tandis que les individus également porteurs de l'un des variants ROM1 présentaient des RP. Ensuite, le variant PRPH2 p.(Leu270del) a été trouvé en combinaison avec le variant ROM1 p.(Met318Alafs*17) chez un autre patient atteint de RP. En 2010, une grande famille allemande a été décrite dans laquelle tous les sujets étaient atteints soit de dystrophie maculaire, soit de dystrophie des cônes ou cônes-bâtonnets. Tous étaient hétérozygotes pour le variant p.(Arg172Trp). Les sujets asymptomatiques ou avec des formes très atténuées étaient porteurs hétérozygotes des variants ROM1 (p.Arg229His) ou ABCA4 (p.Val2050Leu). À l'inverse, les patients porteurs à la fois du variant ROM1 et du variant PRPH2 présentaient des formes sévères et ceux qui portaient les trois variants étaient les plus atteints. Les auteurs ont avancé l'hypothèse que les variants ROM1 et ABCA4 agissaient comme modérateurs, aggravant le phénotype par rapport aux individus qui ne portent que le variant p.(Arg172Trp) dans PRPH2, mais on sait maintenant que le variant ABCA4 n'est pas délétère. En pratique courante, ces cas de digénisme sont rarement observés dans les laboratoires de diagnostic.
La pénétrance incomplète, qui correspond à la présence d'un variant génétique chez des patients asymptomatiques, est un phénomène bien connu pour PRPH2 , mais les causes n'en sont pas encore établies. L'absence de signes cliniques pourrait être liée à une baisse d'expression de l'allèle muté, à une expression plus importante de l'allèle normal, ou à la présence de facteurs génétiques ou environnementaux modificateurs.
Les variants identifiés dans PRPH2 sont majoritairement des faux-sens (54 %) ; on trouve ensuite des variants tronquants (38 %), des variants d'épissage (4 %) et des délétions ou insertions en phase (6 %).
Des variants récurrents ont été identifiés, notamment le p.(Arg142Trp), qui est le plus fréquent des variants PRPH2 (10,9 %). Il est uniquement retrouvé chez des patients de type caucasien, avec une forte prévalence dans la population d'origine britannique, dans laquelle un effet fondateur a été démontré. Il est également fréquent aux Pays-Bas, où il est associé à un phénotype de CACD. Les autres variants fréquents (observés chez plus de 10 cas dans la base Leiden open variation database [LOVD]) sont : p.(Arg46*), p.(Tyr141Cys), p.(Gly148Alafs*5), p.(Arg172Trp), p.(Arg172Gln), p.(Leu185Pro), p.(Arg195Leu), p.(Gly208Asp), p.(Pro210Arg), p.(Pro216Ser), p.(Pro216Leu), p.(Gln239*), p.(Ser289Leu) et c.828+3A>T.
La classification ACMG de l'ensemble des variants PRPH2 décrits dans la base LOVD montre que 42 % variants sont classés comme pathogéniques, 37 % comme probablement pathogéniques et 20 % sont de signification inconnue.
La plupart des variants faux-sens sont situés dans la boucle D2 (83/93), riche en cystéines, dont les ponts disulfures maintiennent la structure de la boucle et régulent le repliement des disques des photorécepteurs. Pour cette raison, les variants affectant cette boucle perturberont probablement la structure ou la fonction de PRPH2 .
PRPH2 et physiopathologie
L'utilisation de modèles animaux transgéniques et les expériences in vitro ont permis de faire de grands progrès dans la compréhension de la pathogenèse de la maladie, mais on ne sait toujours pas pourquoi certaines variations entraînent une RP, alors que d'autres, comme p.(Arg172Trp), sont impliquées dans les DM. Les mécanismes impliqués dans le développement des RP ont été les premiers étudiés. Ainsi, l'étude de la souris rds +/- porteuse d'un allèle nul a conduit à l'hypothèse que le mécanisme responsable de la RP ont été l'haplo-insuffisance de PRPH2 . La variation pathogène produit une protéine instable et dégradée, entraînant une perte de fonction.
Certains variants ont pourtant montré un effet dominant négatif, en se liant à la protéine sauvage et en entraînant sa dégradation. Cela permet d'expliquer pourquoi certaines mutations pathologiques chez l'homme provoquent un défaut plus important et une apparition précoce de la maladie. Les estimations actuelles suggèrent qu'environ 60 % à 80 % de la protéine PRPH2 sauvage normale doit être présente pour assurer une biogenèse normale du SE. Plus la diminution de l'expression de PRPH2 est importante, plus l'apparition de la RP est précoce et sévère. L'altération de la tétramérisation semble également déterminante. Il a été proposé que les mutants incapables d'effectuer la tétramérisation – comme p.(Cys214Ser) – entraînent une RP par mécanisme d'haplo-insuffisance, alors que les mutants capables de tétramérisation – comme p.(Pro216Leu) – causent la RP par un effet négatif dominant.
Concernant les variants associés aux dystrophies maculaires, les mécanismes sont plus compliqués. L'expression de la mutation p.(Arg172Trp), associée à la DM, conduit chez la souris à une protéine mutante stable, correctement acheminé vers le SE, mais qui entraîne un phénotype dominant négatif sur la structure et la fonction des cônes, tout en préservant les bâtonnets. D'autres variants associés à la DM altèrent les cônes et les bâtonnets, comme le variant p.(Tyr141Cys). Des caractéristiques communes aux variants PRPH2 associés à la dystrophie maculaire ont été observées : toutes les variations étudiées produisent des niveaux normaux de protéines PRPH2 (ce qui élimine l'hypothèse d'une haplo-insuffisance comme mécanisme de la maladie) et le transport vers le SE des protéines PRPH2 mutantes et WT est correcte. À l'inverse, la formation des complexes et du SE qui en découle est toujours perturbée. Les données suggèrent que les variants DM peuvent exercer leurs effets toxiques en modifiant la formation du complexe PRPH2/ROM-1, et que les différences d'effet entre variants sur la formation du complexe peuvent contribuer aux variations du phénotype clinique.
Diagnostic moléculaire
PRPH2 (NM_000322) est un petit gène, composé de trois exons facilement analysables par la technique de séquençage de nucléotides Sanger. C'est d'ailleurs cette méthode qui était employée jusqu'à l'avènement du séquençage haut-débit pour le diagnostic moléculaire en France en 2015. Actuellement, PRPH2 est inclus dans les panels de gènes de dystrophies rétiniennes héréditaires, ce qui permet d'identifier des variants associés aux différentes indications décrites plus haut. Les variants ponctuels ( single nucleotide variant [SNV]) sont les plus fréquemment identifiés, mais il ne faut pas négliger la recherche de grands réarrangements (de type grandes délétions ou duplications) d'un ou de plusieurs exons, ou les événements de taille intermédiaire, proche de 150 pb, qui peuvent échapper au séquençage haut-débit dit en short-read et qui requièrent une vigilance particulière.
Les données de laboratoires (données personnelles et non publiées du CHU de Lille) montrent que les variants de PRPH2 représentent 9,7 % des variants identifiés chez les cas index atteints de dystrophie rétinienne. PRPH2 représente ainsi 34 % des variants identifiés dans les DM, 13 % dans les dystrophies pseudo-vitelliformes, 8,6 % dans les RP, 5 % dans les dystrophies des cônes ou cônes-bâtonnets et 4,5 % des variants identifiés dans les formes Stargardt- like . Cette forte prévalence fait de PRPH2 un gène majeur de dystrophies rétiniennes héréditaires. Il est important de noter qu'un même variant peut être associé à la fois à des RP et à des DM. Une variabilité intrafamiliale est également possible.
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