L'hérédité est autosomique dominante. La maladie est monogénique et monoallélique . EFEMP1 (OMIM 601548), codant l' EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 ou la fibuline 3, est en cause. C'est une protéine sécrétée de la matrice extracellulaire appartenant aux fibulines. Une seule variation pathogène est connue : p. (Arg345Trp). Dans un modèle animal, ce défaut génique entraînait un dépôt de matériel entre la membrane de Bruch et l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), qui contenait Efemp1, Timp3 et les facteurs du complément activé. Morphologiquement, le dépôt était identique à celui de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). La variation p.(Arg345Trp) altère la formation du pont disulfure de résidu adjacent (Cys344), ce qui entraîne l'anomalie de la sécrétion de la protéine et son accumulation intracellulaire [1 , 2].

Les signes cliniques sont tardifs. Malgré la présence de drusen à partir de la deuxième décennie, l'acuité visuelle est bien préservée avant 50 ans. Une baisse d'acuité visuelle rapide peut survenir en cas de néovascularisation choroïdienne.

Le champ visuel montre un scotome central. L'ERG global est normal, même si l'atteinte rétinienne est extensive. L'ERG pattern est perturbé. Les examens focaux (en regard de drusen) de l'adaptation à l'obscurité et de la sensibilité scotopique sont perturbés [3].

Les drusen peuvent être présents à partir de la deuxième décennie. La particularité de la maladie est une disposition radiaire de drusen en « feu d'artifice » et la présence de drusen encastrés dans la papille optique. Les drusen centraux sont ronds et larges, tandis que les drusen sur les bords de la lésion sont plus petits, étirés et de disposition radiaire (fig. 17-1a). Avec le temps, les drusen ont tendance à s'arrondir et s'élargir, ce qui leur donne l'apparence de rayons de miel, décrite par Doyne. Dans les stades plus tardifs, les dépôts fovéolaires ont tendance à se pigmenter et s'atrophier (fig. 17-1b). En autofluorescence, les drusen sont intensément autofluorescents. En OCT, il s'agit d'un dépôt sous-épithélial dense, donnant l'aspect d'une séparation étendue entre la membrane de Bruch et l'EPR [4] et une élévation de l'EPR en dents de scie. De grands drusen centraux ressemblent à ceux de la DMLA ; les petits drusen ressemblent aux drusen cuticulaires à l'OCT [5]. Avec l'évolution, les remaniements atrophiques progressent. L'angiographie à la fluorescéine et à l'indocyanine montre que les grands drusen sont intensément fluorescents aux phases tardives ; elle peut être utile pour mettre en évidence une néovascularisation choroïdienne [5].

Il n'y a pas actuellement de projet de thérapie génique spécifique.

L'hérédité est autosomique dominante, liée aux défauts du gène TIMP3 , codant pour le tissue inhibitor of metalloproteinase 3 . Il s'agit d'une protéine dotée d'une puissante activité anti-angiogénique qui empêche la liaison de VEGF ( vascular endothelial growth factor ) à son récepteur VEGFR2. Par ailleurs, cette protéine régule l'homéostasie de la matrice extracellulaire en interaction avec les enzymes de dégradation protéique (métalloprotéinases matricielles [MMP]). La majorité des variants pathogènes décrits à ce jour affectent la formation des ponts disulfure à l'intérieur de la protéine, ce qui modifie sa conformation et entraîne la formation de dimères qui se déposent dans la matrice extracellulaire. Cela altère la liaison avec ses cibles protéiques et entraîne une diminution de l'inhibition des métalloprotéinases et de l'angiogenèse [ 7 , 8].

Le symptôme le plus précoce est une héméralopie [9]. Celle-ci est modérée, et les patients la rapportent souvent d'une manière rétrospective, quand ils sont interrogés à l'occasion d'une baisse d'acuité visuelle liée dans la majorité des cas à une néovascularisation choroïdienne.

Le premier signe de la maladie est la présence de dépôts sous-rétiniens sous la forme de pseudo-drusen réticulaires [10] (fig. 17-2). Ces dépôts sont d'apparence variable, maculaires et en même temps en moyenne périphérie, pouvant former des plages confluentes gris jaunâtre. Les patients consultent souvent vers la cinquantaine pour des néovaisseaux choroïdiens fovéolaires. À l'époque où la néovascularisation n'était pas traitable, une évolution vers des lésions disciformes extensives avec tractions rétiniennes et nouveaux foyers hémorragiques sur leurs bords était une règle, ce qui était à l'origine du nom de la maladie. Un faible nombre de patients présentent une évolution purement atrophique avec confluence progressive des petites zones arrondies d'atrophie choriorétinienne maculaire s'étendant en temporal.

L'aspect de pseudo-drusen et de placards sus-rétiniens peut ressortir davantage en imagerie laser multi-couleur. En autofluorescence, il s'agit d'un aspect « poussiéreux », poivre et sel de la rétine maculaire aux stades précoces. Aux stades tardifs, l'autofluorescence permet d'objectiver les zones d'atrophie rétinienne. L'OCT montre des dépôts à la face apicale de l'EPR, la fusion et l'amincissement des couches réflectives externes aux phases précoces, et des structures pyramidales réflectives aux stades atrophiques [11]. Les signes typiques de néovascularisation choroïdienne et de ses complications sont observés chez la plupart des patients avec une baisse d'acuité brutale. L'angiographie à la fluorescéine et à l'indocyanine permet de préciser les limites des membranes néovasculaires. Les dépôts eux-mêmes ne prennent que très faiblement les colorants, ce qui donne l'aspect hétérogène et poussiéreux de la macula évoqué plus haut.

La fonction scotopique (micropérimétrie mésopique et scotopique) est atteinte très précocement dans la maladie, même avant l'apparition des lésions visibles au fond d'œil [12]. Au stade d'état, l'ERG scotopique est fortement réduit. Au fur et à la mesure de la progression des dépôts et des remaniements atrophiques, l'ERG photopique s'altère de même.

Une maladie pulmonaire (bronchiectasie et emphysème) en l'absence de tabagisme a été rapportée chez les patients avec une dystrophie de Sorsby [13]. Il est fortement recommandé de réaliser une évaluation pneumologique lors du diagnostic de rétinopathie et d'encourager l'arrêt d'un éventuel tabagisme.

La prise en charge de la basse vision et celle des complications néovasculaires sont similaires à celles proposées pour la DMLA. La prise de vitamine A pourrait contribuer à atténuer les troubles d'adaptation à l'obscurité [14].

La maladie est autosomique dominante, avec une pénétrance et une expressivité variables. Deux loci principaux sont décrits : MCDR1 et MCDR3. Dans le locus MCDR1, proche du gène PRDM13 , sont rapportés les variants ponctuels de l'ADN non codant et les duplications essentiellement de structure. Le nombre de variants distincts de ce locus tend à s'élargir avec la description de nouvelles familles. Le deuxième locus, MCDR3, proche du gène IRX1 , est affecté par les duplications en tandem à distance ou incluant le gène IRX1 .

Le mécanisme physiopathologique exact est inconnu, car il s'agit pour la plupart de variants de défauts de l'ADN non codant. L'hypothèse la plus récente est celle d'une altération des interactions entre les parties distantes du génome, à l'origine d'une modification d'expression des gènes pouvant être contrôlés par les locus MCDR1 et MCDR3. La dystrophie de la Caroline du Nord serait un exemple d' enhancéropathie (atteinte de la région régulatrice qui augmente l'expression du gène dépendant de cette région) [16] ; elle ne serait pas liée au défaut de séquences codantes des gènes.

La maladie peut être asymptomatique. La découverte est souvent faite dans le cadre d'un bilan d'acuité visuelle faible ou d'un strabisme chez l'enfant. Malgré des lésions paraissant extensives, l'acuité visuelle peut être étonnamment préservée.

Les lésions maculaires sont congénitales et non progressives [17]. Il est habituel de parler de grades d'atteinte [18], sans qu'il y ait d'évolution d'un grade à l'autre. Au grade 1, il existe des lésions fovéolaires jaune blanchâtre, ressemblant aux drusen ( drusen-like deposits ). Ces lésions sont mieux visibles en réflectance infrarouge et en autofluorescence ; elles ne sont presque pas objectivables à l'OCT [11] (fig. 17-3a). Au grade 2, les taches deviennent confluentes au niveau de la fovéa. L'OCT peut révéler l'altération de la structure fovéolaire, avec déformation de l'entonnoir fovéolaire et des interruptions des couches externes (fig. 17-3b). Au grade 3, il s'agit d'une lésion colobomateuse caractéristique de l'affection que certains auteurs nomment caldera (chaudron). Le centre de la lésion est une zone d'atrophie choriorétinienne blanchâtre, avec parfois quelques gros troncs choroïdiens visibles ; le pourtour de la lésion est habituellement fortement pigmenté et peut présenter, de manière variable, des dépôts fibrotiques blanchâtres. Chez certains patients, on peut objectiver de petites lésions drusénoïdes aux bords de ce pseudo-colobome maculaire. En OCT, la lésion correspond à une perte de couches rétiniennes et une excavation des tissus en chaudron. Ces lésions sont plus ou moins symétriques et non évolutives ; des foyers de néovascularisation choroïdienne peuvent apparaître sur les bords (fig. 17-3c).

Les examens montrent des signes de l'atteinte focale maculaire, proportionnelles à la surface de la rétine atteinte. Il n'y a pas de dysfonction rétinienne globale, bien que certaines observations indiquent une possible altération des potentiels oscillatoires à l'ERG [19].

Associations systémiques : des cas de pseudo-colobome maculaire avec une anomalie des membres (syndrome de Sorsby, OMIM 120400) à type de brachydactylie B [20 , 21], d'arachnodactylie ou avec une malformation de type pince de homard ont été rapportés [22]. La transmission est dominante dans ces familles. Le défaut génique n'est pas encore identifié [23]. Il faut distinguer ces maladies des dystrophies ectodermiques, avec des rétinopathies évolutives, éventuellement faisant partie du tableau syndromique.

Il n'y a pas de traitement spécifique en dehors de la prise en charge de la basse vision. La néovascularisation se traite par les anti-VEGF [24].

Le gène CRB1 ( drosophila melanogaster gene crumbs , OMIM 604210) est principalement impliqué dans 10 % à 13 % des amauroses congénitales de Leber (ACL) et des rétinites pigmentaires précoces. Pour rappel, ces amauroses liées au gène CRB1 se caractérisent par une atteinte maculaire précoce, des altérations pigmentaires nummulaires et une préservation para-artériolaire de l'EPR. Elles sont parfois associées à des lésions exsudatives périphériques de type Coats [26].

Ces maculopathies CRB1 de début plus tardif et de transmission autosomique récessive sont associées à des variants spécifiques « maculaires purs » (tableau 17-1), avec une délétion récurrente de 9 pb, la c.498_506del, p.(Ile167_Gly169del) [27-28-29-30].

Les aspects évocateurs lors de l'imagerie multimodale sont illustrés dans les fig. 17-4, fig. 17-5, fig. 17-6, fig. 17-7 . La macula apparaît jaunâtre avec des points hyperréfringents au fond d'œil. La lésion maculaire est hypo-autofluorescente et délimitée par une bordure hyperautofluorescente. En OCT, on note une perte de la segmentation rétinienne avec un épaississement rétinien anormal et des éléments kystiques. Des lésions hyperréflectives « columnaires » traversant l'épaisseur de la rétine sont décrites lors des phases précoces de la maladie.

L'aspect maculaire avec des éléments kystiques peut orienter à tort vers un rétinoschisis juvénile lié à l'X chez le garçon ou une uvéite postérieure (voir fig. 17-4) [27], soulignant la place des clichés en autofluorescence ne montrant pas de liseré dans les uvéites et de l'ERG grand champ, qui est souvent électronégatif dans le rétinoschisis juvénile lié à l'X.

L'ERG global est normal ou subnormal dans les phases précoces de la maladie. La lésion maculaire initiale peut s'étendre et évoluer vers une rétinopathie globale avec altération de l'ERG scoto- et photopique aux phases tardives de la maladie. Les examens fonctionnels focaux (pERG, ERGmf) sont altérés au prorata de l'atrophie de la rétine maculaire externe.

Il s'agit d'une pathologie récessive. Les variations retrouvées dans le gène RDH12 sont considérées comme hypomorphes, laissant une activité résiduelle à l'enzyme RDH12, ce qui explique un caractère limité des lésions rétiniennes [31 , 32].

La maladie peut être asymptomatique et découverte devant un aspect impressionnant au fond d'œil. Dans les stades plus tardifs, les patients se plaignent d'une baisse d'acuité visuelle progressive.

L'aspect ophtalmoscopique de cette dystrophie est très particulier et reconnaissable [33 , 34]. Dans la macula, la lésion est ovalaire ou même ogivale, de grand axe horizontal, la partie large vers la papille et une partie plus effilée vers la rétine temporale. La zone centrale de la lésion est dépigmentée, ses bords sont plus sombres, festonnés et comme délavés (aspect en aquarelle bigarrée – variegated watercolor ). La lésion peut être unique ou entourée de petites lésions secondaires arrondies sous les arcades vasculaires temporales et en nasal de la papille. En autofluorescence au bleu, la lésion présente une alternance de zones hyper- et hypo-autofluorescentes. Son bord a un liséré hyperautofluorescent fin doublé d'une zone légèrement hypo-autofluorescente. En OCT, on constate une altération des couches réflectives externes, avec, en fonction du stade de la maladie, une préservation ou une déstructuration de l'ellipsoïde fovéale (fig. 17-8).

Au champ visuel, on constate un scotome central qui reproduit la forme de la lésion au fond d'œil ; le champ visuel périphérique est parfaitement préservé. L'ERG global peut être parfaitement normal ou évoluer vers une dysfonction légère de type cône-bâtonnet avec le temps [32 , 34].

La maladie a été décrite par Deutman et al. [35].

Une famille de trois générations avec une transmission paraissant dominante a été rapportée [ 37]. Le tableau ressemble quelque peu au MacTel2, puisqu'il y a des télangiectasies, des veinules à l'angle droit et des complications néovasculaires. Néanmoins, une pigmentation maculaire régulière, en taches nummulaires, distingue des cas rapportés.