Maladies de la transcription et de la réparation de l'ADN
V. Laugel, H. Dollfus
Introduction
Classe : maladies de la réparation et de la transcription de l'ADN.
Mode de transmission : autosomique récessif.
Mécanisme physiopathogénique de base globale (et rétinien si existe) : les mécanismes physiopathologiques exacts du syndrome de Cockayne ne sont encore que partiellement compris, mais il existe chez les patients atteints une altération caractéristique de la voie de réparation de l'ADN couplée à la transcription ( transcription-coupled nucleotide excision repair [TC-NER]) qui entraîne l'incapacité de relancer l'activité cellulaire en cas de stress génotoxique. Le défaut est ubiquitaire et touche particulièrement les cellules neuronales et sensorielles.
Syndrome de Cockayne et apparentés (ORPHA : 191)
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Le diagnostic clinique de syndrome de Cockayne repose sur l'association variable et progressive d'un retard de croissance staturopondéral, d'une énophtalmie (par fonte de la graisse orbitaire), d'une microcéphalie, d'une atteinte neurologique (atteinte cérébelleuse, pyramidale, extrapyramidale, neuropathie périphérique, déficience intellectuelle) et sensorielle (surdité, cataracte, rétinopathie pigmentaire), d'une atteinte de l'émail dentaire, ainsi que d'une photosensibilité cutanée caractéristique. Dans les phases tardives de la maladie, il peut plus rarement s'y associer un risque de diabète, d'hypertension artérielle, de syndrome néphrotique et d'épilepsie.
Le syndrome de Cockayne recouvre un large spectre de gravité comprenant, selon l'âge de début des symptômes et sans séparation stricte, une forme fœtale (aussi appelée syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique– cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome [COFS], ORPHA : 1466), une forme néonatale (type 2), une forme infantile (type 1), une forme juvénile (type 3) et même une forme à début adulte de diagnostic tardif encore sous-estimée.
Des scores existent pour le diagnostic positif et l'évaluation de la gravité [1].
Manifestations cliniques oculaires principales
Le syndrome de Cockayne et ses formes cliniques (de la forme néonatale ou prénatale avec le syndrome COFS, à la forme classique de la petite enfance et à la forme modérée tardive avec une survie possible à l'âge adulte) présentent de multiples manifestations ophtalmologiques caractéristiques qui se rajoutent à une dégénérescence rétinienne progressive souvent précoce. Du fait de la rareté du syndrome, les séries publiées restent de faible effectif, mais les signes ophtalmologiques restent importants pour le diagnostic [2-3-4].
Au premier chef, l'énophtalmie liée à la perte de la graisse péri-orbitaire est un critère morphologique diagnostique mineur, mais très évocateur du diagnostic s'il est associé à une microcéphalie et un retard de croissance (fig. 22-1,
Fig. 22-1Énophtalmie majeure par fonte de la graisse orbitaire.Lésions de la cornée liées à l'inocclusion palpébrale, pupilles en myosis typiques.
Fig. 22-2Photographie du profil d'une patiente adulte atteinte du syndrome de Cockyane qui présente une petite taille, une microcéphalie et un aspect énophtalmique de l'orbite droite.
Fig. 22-3Jeune garçon atteint de syndrome de Cockayne, avec énophtalmie et appareillage en raison d'une surdité précoce.
) [5]. L'énophtalmie peut conduire à un pseudo-œdème papillaire du fait de l'importance de l'hypermétropie [6]. L'énophtalmie peut conduire à l'extrême à l'extrusion du globe oculaire.
La présence d'une cataracte en bas âge est fréquente dans les formes sévères et nécessitera une intervention dans la majorité des cas. Le diagnostic prénatal de cataracte associé à une arthrogrypose est évocateur de la forme précoce du syndrome COFS [7]. La dilatation pupillaire, résistante aux gouttes mydriatiques, est classique, avec un état basal en myosis. Une fragilité cornéenne et conjonctivale ainsi qu'une carence lacrymale sont également décrites et peuvent compliquer le tableau [8].
Le pronostic visuel est réservé du fait de la présence d'une dégénérescence rétinienne globale ( rod-cone ), très souvent précoce, avec une rétine classiquement d'aspect poivre et sel (avec une évolution vers des migrations pigmentées), accompagnée du rétrécissement du calibre vasculaire, d'une papille pâle (fig. 22-4
Fig. 22-4Patiente adulte avec une forme modérée du syndrome de Cockayne.a. Photographie du fond d'œil droit. La pâleur papillaire témoigne d'une atrophie optique primitive. La dystrophie rétinienne est associée à un rétrécissement du calibre des vaisseaux et à un aspect hétérogène des couches externes de la rétine, avec aspect moucheté de la macula et aspect dépigmenté atrophique de l'ensemble de la rétine vu en inféronasal. b. Photographie du fond d'œil gauche. La pâleur papillaire témoigne d'une atrophie optique primitive et d'une atteinte liée à la dystrophie rétinienne associée à un rétrécissement du calibre des vaisseaux et à un aspect hétérogène des couches externes de la rétine. On retrouve aussi un aspect moucheté de la macula et un aspect dépigmenté atrophique de l'ensemble de la rétine vu en inféronasal.
). Lorsqu'il est possible de faire les examens (notamment dans les formes plus modérées), un ERG altéré montre une atteinte primitive des photorécepteurs en scotopique et photopique [9 , 10]. Une neuropathie optique primaire conduisant à une atrophie optique est très probablement associée, aggravant le pronostic visuel.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le gold standard diagnostique biologique (en plus des analyses génétiques systématiques) reste l'analyse in vitro de la voie de réparation TC-NER sur fibroblastes en culture (obtenus par biopsie cutanée) irradiés aux ultraviolets.
Tests génétiques diagnostiques
Les variations pathogènes dans les gènes CSB ( ERCC6 ) et CSA ( ERCC8 ) comptent respectivement pour environ deux tiers et un tiers des patients rapportés, et confirment le diagnostic. Il n'y a pas de corrélation génotype-phénotype connue. De très rares patients correspondent à des formes de passage vers le xeroderma pigmentosum et la trichothiodystrophie, appartenant au même groupe de maladies liées à la réparation et à la transcription de l'ADN. Ces maladies sont liées aux gènes XPB ( ERCC3 ), XPD ( ERCC2 ) et XPG ( ERCC5 ).
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Il n'y a pas de traitement curatif disponible actuellement pour le syndrome de Cockayne. La prise en charge thérapeutique est symptomatique et pluridisciplinaire, visant à assurer une nutrition adaptée (des courbes de croissance spécifiques sont disponibles) et un confort optimal, ainsi qu'à compenser le handicap neurologique et sensoriel à chaque fois que c'est possible (chirurgie de la cataracte, appareillage auditif). La protection solaire pour la peau et les yeux est fortement recommandée, même s'il n'y a pas de prédisposition connue au cancer. Toute administration de métronidazole est strictement contre-indiquée en raison d'un risque d'hépatite fulminante.
Prise en charge oculaire
L'importance des manifestations oculaires exige une prise en charge très régulière adaptée au tableau clinique et à la forme clinique. L'intervention pour la cataracte, lorsqu'elle est avancée, est recommandée et la correction (implantation, lentilles ou lunettes) doit être discutée, en particulier pour les cas précoces. La dilatation médiocre, l'énophtalmie et la fragilité kératoconjonctivale doivent être prises en compte, car l'équipement en lentilles pour l'aphaquie peut être difficile (la correction par lunettes avec verres correcteurs a été la plus utilisée). La prise en charge de la malvoyance liée à la rétinopathie pigmentaire et la neuropathie optique doit être considérée de manière holistique pour ces enfants qui présentent bien d'autres handicaps en plus du retard majeur du développement souvent associé, notamment à une surdité.
Apport de la recherche au niveau général ou ophtalmologique
La recherche autour du syndrome de Cockayne a permis de comprendre le rôle des protéines CSA et CSB dans les mécanismes fondamentaux et ubiquitaires de la réparation et de la transcription de l'ADN. Des essais de thérapie génique sont en développement préclinique.
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