Affections mitochondriales à expression rétinienne
V. Smirnov
Introduction
Les maladies mitochondriales sont des maladies hétérogènes, causant des atteintes multi-organes, dues à un déficit énergétique. Ces maladies sont dues à des variations pathogènes de l'ADN mitochondrial ou de l'ADN nucléaire (gènes codant pour des protéines mitochondriales). Plus de 300 gènes sont identifiés comme impliqués dans ces maladies (parmi les plus de 1000 gènes connus pour le fonctionnement mitochondrial). Il s'agit des maladies métaboliques les plus fréquentes, avec une incidence estimée à 1,6/5000 naissances.
L'hérédité peut être dominante, récessive, ou liée à l'X, pour les défauts dans l'ADN nucléaire, ou uniquement maternelle pour les variations de l'ADN mitochondrial [1].
L'ADN mitochondrial (ADNmt) est constitué de 16000 paires de bases. L'hétéroplasmie est une caractéristique importante de l'ADNmt. Elle définit la proportion d'ADNmt muté dans une cellule déterminant le taux d'hétéroplasmie. Ce taux est différent d'une personne à une autre dans une même fratrie, et d'un tissu à l'autre chez une même personne. Dans certains syndromes mitochondriaux, le taux d'hétéroplasmie dans le sang peut être prédictif de la sévérité des symptômes, mais c'est inconstant et il est aussi décrit des patients paucisymptomatiques ou asymptomatiques avec des taux d'hétéroplasmie élevés [2].
Les atteintes d'organes sont multiples, souvent chez un même patient. Elles peuvent apparaître à tout âge. Chez l'enfant ou chez l'adulte, les atteintes suivantes peuvent être notées : sensorielles (surdité neurosensorielle, ophtalmoplégie progressive, ptosis, rétinopathie, atrophie optique), musculaires (myopathie, intolérance à l'effort, rhabdomyolyse), cardiaques (cardiopathie hypertrophique ou dilatée, troubles du rythme cardiaque), pulmonaires (insuffisance respiratoire), rénale (syndrome de Fanconi, acidose tubulaire, glomérulosclérose), hépatiques (cytolyse, insuffisance hépatocellulaire), endocriniennes (insuffisance surrénalienne, diabète, déficit en hormone de croissance), gastro-intestinales (pancréatite, pseudo-occlusion intestinale chronique, diarrhées), neurologiques (ataxie, épilepsie, neuropathie périphérique, stroke-like ou pseudo-AVC, migraine, atteinte cognitive progressive) et psychiatriques (dépression, hallucinations, psychose) [3 , 4].
Des syndromes mitochondriaux ont été décrits, causés par des variations pathogènes récurrentes de l'ADNmt ou, moins fréquemment, par des défauts de l'ADN nucléaire. Les syndromes mitochondriaux associant une rétinopathie sont développés ci-dessous.
Syndromes MIDD/MELAS (ORPHA : 550)
Description générale
Le spectre clinique de la maladie mitochondriale MIDD/MELAS est dénommée sous l'angle de la variabilité clinique d'une même entité physiopathologique avec des atteintes plus modérées dans le MIDD ou maternally inherited deafness and diabete (maculopathie, diabète et surdité) et plus sévères dans le MELAS ou mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes (encéphalopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-AVC). Ces maladies mitochondriales sont fréquentes, avec une prévalence variable selon les pays, autour de 2 pour 100000 naissances en Europe [5].
Le diagnostic clinique repose sur des atteintes multi-organiques [2] :
sensorielle : surdité progressive;
endocrinienne : diabète, hypothyroïdie, retard de croissance staturale, hypogonadisme hypogonadotrope;
néphrologique : syndrome de Fanconi, tubulopathie, glomérulosclérose focale et segmentaire;
cardiologique : cardiopathie dilatée ou hypertrophique, syndrome de Wolf-Parkinson-White;
centrale : ataxie, épilepsie, myoclonies, migraines, troubles des apprentissages, troubles de la conscience, manifestations de type pseudo-AVC ( stroke-like ) et leurs conséquences (dégradation cognitive, démence, cécité corticale, déficit moteur, etc.);
Les stroke-like épisodes, caractéristiques de la forme MELAS, sont des pseudo-AVC dans des territoires non vasculaires, dont le mécanisme n'est pas totalement élucidé. Un déficit en complexe I de la chaîne mitochondriale entraînant une hyperexcitabilité neuronale et une diminution de l'activité de la NO-synthétase causant un dysfonctionnement endothélial contribuent à la physiopathologie des stroke-like . Ces épisodes causent une dégradation neurologique progressive [2].
L'IRM cérébrale, montre les stroke-like sous la forme de lésions corticales en hypersignal FLAIR du ruban cortical à la phase aiguë et évoluant vers l'atrophie. Il est décrit aussi une leucopathie pouvant toucher le corps calleux. Les noyaux gris centraux peuvent être le siège de calcifications. La spectroscopie en IRM met en évidence un pic de lactate et une diminution du pic de N-acétylaspartate (NAA), témoin de l'atteinte corticale [6] (fig. 23-1
Fig. 23-1Aspect de stroke-like occipital droit sur une IRM.a. Séquence de diffusion. Hypersignal en diffusion sans restriction de l'ADC. b. Hypersignal en FLAIR T2. c. Pic de lactate en spectroscopie (W inversé en 1,3 ppm).
Source : service de radiologie, CHU de Strasbourg.
).
Une hyperlactatémie est fréquemment retrouvée, surtout lors des poussées aiguës. Le bilan biologique révèle les anomalies en rapport avec les atteintes organiques éventuelles (endocrinienne, rénale, pancréatique, cardiaque).
Le syndrome MIDD/MELAS est secondaire à une variation pathogène récurrente m.3243A>G dans le gène MT-TL1 de l'ADNmt, dans 80 % des cas. Une trentaine d'autres défauts de l'ADN-mt ont toutefois aussi été décrits comme causaux (MITOMAP – A Human Mitochondrial Genome Database : https://www.mitomap.org/MITOMAP).
Atteinte rétinienne
Il s'agit d'une dystrophie réticulée bien caractéristique [7 , 8]. L'atteinte rétinienne est variable au sein de la même famille. Tous les patients ne la développent pas. L'âge d'apparition des premiers signes est aussi extrêmement variable. La phase incipiens de l'atteinte rétinienne se caractérise par un aspect moucheté, poivre et sel de l'autofluorescence maculaire et correspond aux anomalies de jonction des articles externes de photorécepteurs et de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) visibles à l'OCT (fig. 23-2a-c
Fig. 23-2MIDD/MELAS. Dystrophie réticulée, aspects en imagerie multimodale.a–c. Maculopathie incipiens. Aspect moucheté en autofluorescence du fond d'œil. d–f. Maculopathie en stade d'état. g–h. Maculopathie évoluée avec les pavés d'atrophie maculaire.
).
Au stade plus évolué, apparaissent les dépôts sous-rétiniens jaune-grisâtre groupés en réseaux dans la zone maculaire et autour de la papille. Les dépôts sont de localisation apicale, sous-rétinienne à l'OCT et ils s'alternent avec des petites zones d'altération des couches rétiniennes externes. Ce matériel est intensément hyperautofluorescent en autofluorescence du fond d'œil ( fundus autofluorescence [FAF]), de disposition en rayons, en réseaux entrelacés qui s'effilent sur leurs bords vers la périphérie rétinienne. Les altérations proéminentes de la FAF contrastent avec la pauvreté de tableau fundoscopique (fig. 23-2d-f
Fig. 23-2MIDD/MELAS. Dystrophie réticulée, aspects en imagerie multimodale.a–c. Maculopathie incipiens. Aspect moucheté en autofluorescence du fond d'œil. d–f. Maculopathie en stade d'état. g–h. Maculopathie évoluée avec les pavés d'atrophie maculaire.
).
Au stade suivant de l'évolution, apparaissent des pavés arrondis d'atrophie choriorétinienne périfovéale, avec une longue préservation de l'ilôt fovéolaire. L'acuité visuelle reste préservée, mais apparaît au champ visuel un petit scotome annulaire serré autour du point de fixation, ce qui rend les patients symptomatiques (vision floue, éblouissement, difficulté de conduite dans l'obscurité). Les pavés d'atrophie tendent à confluer et finissent par éroder l'îlot fovéolaire, stade auquel l'acuité visuelle est amenée à baisser. Les réseaux continuent à progresser vers la moyenne périphérie rétinienne (fig. 23-2g-h
Fig. 23-2MIDD/MELAS. Dystrophie réticulée, aspects en imagerie multimodale.a–c. Maculopathie incipiens. Aspect moucheté en autofluorescence du fond d'œil. d–f. Maculopathie en stade d'état. g–h. Maculopathie évoluée avec les pavés d'atrophie maculaire.
).
Sur le plan fonctionnel, l'électrorétinogramme (ERG) est préservé chez la majorité des patients, car il s'agit d'une maculopathie. Le champ visuel peut montrer l'apparition des scotomes centraux aux stades atrophiques. Les études longitudinales de l'acuité visuelle témoignent d'un relativement bon pronostic.
Syndrome de Kearns-Sayre (KSS)
Description générale
Le KSS (ORPHA : 480) fait partie des syndromes dus à un réarrangement par délétion de l'ADNmt, au même titre que deux autres syndromes : le syndrome de Pearson et l'ophtalmoplégie externe progressive sporadique.
Le KSS peut suivre un antécédent de syndrome de Pearson, mais il peut aussi survenir de façon inaugurale. Le diagnostic repose sur l'association de trois symptômes majeurs et d'un symptôme mineur. À la triade début avant 20 ans, ophtalmoplégie progressive externe et rétinopathie pigmentaire s'associe au moins un des symptômes suivants : un bloc atrioventriculaire ou autre anomalie de la conduction cardiaque pouvant être responsable de mort subite, une cardiomyopathie, une surdité neurosensorielle, une tubulopathie, une dysmotilité gastro-intestinale, ou des atteintes endocriniennes. Sur le plan neurologique, il est observé une ataxie cérébelleuse, avec à l'IRM cérébrale une leucoencéphalopathie et des calcifications des noyaux gris centraux. La ponction lombaire présente une protéinorachie et un déficit central en folates (5-MTHF) [9]. La biopsie de muscle montre des fibres rouges déchiquetées.
Sur le plan génétique, le syndrome est sporadique, dû à une grande délétion unique de l'ADNmt (1,1 à 10 kB) ou, plus rarement, à des délétions multiples de l'ADNmt, ou encore à des défauts dans un des gènes de l'ADN nucléaire, responsables de la maintenance de l'ADNmt [10].
La prise en charge est symptomatique, avec une attention particulière au traitement des troubles de la conduction cardiaque, pouvant nécessiter l'implantation d'un pace-maker [11].
L' ophtalmoplégie externe progressive est une présentation clinique oculomotrice englobant en réalité plusieurs maladies distinctes. Elle peut être due à une délétion ou une duplication de l'ADNmt, mais aussi aux variations de gènes nucléaires. Elle peut être isolée ou associée à un diabète, une surdité, une myopathie proximale, une intolérance à l'effort et d'autres manifestations de cytopathies mitochondriales [12 , 13].
Le syndrome de Pearson (OMIM 557000), comme le KSS, est dû à une grande et unique délétion/duplication. Il se manifeste par une pancytopénie néonatale, avec une anémie sidéroblastique, une insuffisance pancréatique exocrine et une malabsorption. Les survivants à l'âge adulte guérissent de l'atteinte médullaire, et développent un KSS par atteinte musculaire et une rétinopathie [14].
Le tableau ophtalmologique de KSS et des syndromes apparentés combine une ophtalmoplégie progressive externe et une rétinopathie pigmentaire assez spécifique.
Atteinte oculomotrice
Les premiers symptômes sont un strabisme divergent intermittent plus ou moins compensé ainsi qu'un ptosis bilatéral relativement variable dans la journée et en fonction de l'état de fatigue (fig. 23-3a
Fig. 23-3Évolution de l'ophtalmoplégie externe progressive dans le syndrome de Kearns et Sayre.a. Atteinte initiale à l'âge de 7 ans. b. Même patient à l'âge de 14 ans.
).
Apparaissent plus tardivement des limitations oculomotrices diffuses et symétriques, marquées dans l'élévation des globes et moins visibles en abaissement. En quelques années, l'ophtalmoplégie se complète, avec une possibilité d'une minime excursion des globes autour de la position primaire (fig. 23-3b
Fig. 23-3Évolution de l'ophtalmoplégie externe progressive dans le syndrome de Kearns et Sayre.a. Atteinte initiale à l'âge de 7 ans. b. Même patient à l'âge de 14 ans.
).
Le strabisme est très variable, souvent avec une composante verticale. La diplopie peut être présente au début de l'évolution, mais avec l'augmentation de l'angle de divergence, la neutralisation se met en place dans la majorité des cas.
La prise en charge de l'atteinte oculomotrice est plutôt décevante. La rééducation active de convergence est déconseillée, car elle peut faire resurgir la diplopie. La chirurgie des déviations est possible, avec un but plutôt esthétique, mais les résultats à long terme sont instables.
Le ptosis progresse inexorablement et nécessite des chirurgies en cas de recouvrement de l'axe pupillaire avec un torticolis induit. Plusieurs chirurgies peuvent être nécessaires sur le long terme. La correction chirurgicale doit être très modérée et doit prendre en compte les limitations oculomotrices. L'inocclusion palpébrale post-chirurgicale est quasi systématique et peut compromettre l'état de la surface oculaire, puisque le phénomène de Charles Bell est faible chez ces patients.
Atteinte rétinienne
L'atteinte est relativement spécifique [12]. Il ne s'agit pas à proprement parler d'une rétinopathie pigmentaire classique, mais plutôt d'une rétinopathie avec une atteinte primitive de l'épithélium pigmentaire. Les stades précoces se confondent avec ceux de rétinopathie MIDD/MELAS. Il s'agit de l'aspect moucheté, des points sombres sous-rétiniens en moyenne périphérie et dans la macula (fig. 23-4a
Fig. 23-4Rétinopathie associée au syndrome de Kearns et Sayre.a. Forme débutante à l'âge de 6 ans. Points pigmentaires sous-rétiniens, aspect « poussiéreux» de la rétine de moyenne périphérie. b-d. Phase d'état (même patiente à l'âge de 9 ans). Mottes pigmentaires sous-rétiniennes groupées en réseaux en périphérie (b). Altérations poivre et sel de l'autofluorescence infrarouge (c). Fusion, amincissement et aspect mité des couches rétiniennes externes à l'OCT (d). e. Stade tardif de rétinopathie (même patiente, 12 ans). Aspects proches de choroïdopathie avec dépigmentation rétinienne diffuse et atrophie de la couche choriocapillaire.
). À ce stade, les patients sont asymptomatiques sur le plan visuel.
Avec la progression de rétinopathie, s'installe une photophobie assez sévère. Au fond d'œil, les remaniements pigmentaires sous-rétiniens progressent, avec formation de petites mottes arrondies entourées d'intervalles plus clairs ( clumping ). En périphérie rétinienne, ces mottes se groupent en des réseaux entrelacés. En imagerie FAF et NIRAF ( near infrared autofluorescence ), ces remaniements pigmentaires correspondent à des aspects poivre et sel, sans néanmoins les anneaux ou liserés classiques. En OCT, les coches rétiniennes externes fusionnent, s'amincissent et disparaissent par endroits (fig. 23-4b-d
Fig. 23-4Rétinopathie associée au syndrome de Kearns et Sayre.a. Forme débutante à l'âge de 6 ans. Points pigmentaires sous-rétiniens, aspect « poussiéreux» de la rétine de moyenne périphérie. b-d. Phase d'état (même patiente à l'âge de 9 ans). Mottes pigmentaires sous-rétiniennes groupées en réseaux en périphérie (b). Altérations poivre et sel de l'autofluorescence infrarouge (c). Fusion, amincissement et aspect mité des couches rétiniennes externes à l'OCT (d). e. Stade tardif de rétinopathie (même patiente, 12 ans). Aspects proches de choroïdopathie avec dépigmentation rétinienne diffuse et atrophie de la couche choriocapillaire.
).
Aux stades tardifs d'évolution, la rétine devient très dépigmentée, jaunâtre, avec quelques mottes grossières de pigments non ostéoblastiques. Le tableau final se rapproche de celui des choroïdopathies (fig. 23-4e
Fig. 23-4Rétinopathie associée au syndrome de Kearns et Sayre.a. Forme débutante à l'âge de 6 ans. Points pigmentaires sous-rétiniens, aspect « poussiéreux» de la rétine de moyenne périphérie. b-d. Phase d'état (même patiente à l'âge de 9 ans). Mottes pigmentaires sous-rétiniennes groupées en réseaux en périphérie (b). Altérations poivre et sel de l'autofluorescence infrarouge (c). Fusion, amincissement et aspect mité des couches rétiniennes externes à l'OCT (d). e. Stade tardif de rétinopathie (même patiente, 12 ans). Aspects proches de choroïdopathie avec dépigmentation rétinienne diffuse et atrophie de la couche choriocapillaire.
). Sur le plan fonctionnel, l'ERG global est celui de dystrophie bâtonnet-cône au début de l'évolution. Avec la progression, tous les types de photorécepteurs deviennent atteints.
La sévérité du tableau oculaire dans le KSS dépend de l'âge de début des symptômes. Les formes de début pédiatrique sont malheureusement plus sévères et rapidement progressives. Celles de début adulte ont des manifestations oculomotrices au premier plan; les atteintes rétiniennes sont modérées et, surtout, moins rapidement évolutives, avec un meilleur pronostic visuel. La prise en charge est symptomatique et ne diffère pas de celle d'autres rétinopathies héréditaires.
Syndrome NARP/MILS
Description générale
Le syndrome NARP (neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire; ORPHA 644) se manifeste au niveau neurologique par un trouble du neurodéveloppement, ou un trouble neuropsychiatrique avec de possibles accès de régression, et une neuropathie progressive avec ataxie. Il s'y associe une rétinopathie pigmentaire.
Dans la forme la plus sévère du spectre, on décrit un syndrome de Leigh. Il s'agit d'une encéphalomyélopathie subaiguë et nécrosante, de début précoce (3-12 mois), et qui est la forme la plus fréquente de maladie mitochondriale de l'enfant. Le pronostic vital est souvent engagé dans la petite enfance, secondairement à des poussées d'apnées centrales et à une encéphalopathie dystonique, par atteinte nécrosante des noyaux gris centraux et du tronc cérébral.
Le diagnostic de syndrome de Leigh repose donc sur des critères précis :
une IRM cérébrale montrant des hypersignaux T2 du tronc cérébral et/ou des noyaux gris centraux avec plus ou moins des hypersignaux T2 des thalamus, du cervelet, de la substance blanche sous-corticale et/ou médullaire;
au moins une atteinte neurologique (trouble des acquisitions psychomotrices, régression psychomotrice, atteinte psychiatrique);
au moins une anomalie biochimique (hyperlactatémie, hyperlactatorachie, pic de lactate à l'IRM-spectroscopie, une anomalie dans l'activité des enzymes de la chaîne respiratoire, une variation génétique causale).
Le syndrome de Leigh peut être secondaire à des défauts dans plus de 100 gènes nucléaires. Le syndrome de Leigh d'hérédité maternelle ( maternally inherited Leigh syndrome [MILS]) est en rapport avec une variation de l'ADNmt. Ce défaut va être exprimé de manière homoplasmique ou hétéroplasmique chez l'enfant, et hétéroplasmique chez la mère qui présente peu ou pas de symptômes [15]. Les variations pathogènes les plus fréquentes sont m.8993T>G et m.8993T>C (formes moins sévères) dans le gène MT-ATP6 . Dans ce gène, pour la variation m.8993T>G, si le taux d'hétéroplasmie est inférieur à 60 %, la personne est asymptomatique, ou peut présenter une rétinopathie pigmentaire ou des migraines.
Le syndrome NARP va s'exprimer lorsque le taux d'hétéroplasmie est entre 70 % et 90 %, le syndrome MILS lorsqu'il dépasse 90 %, mais les corrélations génotype-phénotype ne sont pas infaillibles.
Atteinte rétinienne
Le tableau de l'atteinte rétinienne de NARP se rapproche d'une rétinopathie pigmentaire classique [16]. La maladie se manifeste par une héméralopie, une baisse d'acuité visuelle et un rétrécissement progressif du champ visuel. Au fond d'œil, les atteintes prédominent tout d'abord au pôle postérieur, avec une dépigmentation de la rétine maculaire. En FAF, il existe des liserés autofluorescents autour de la macula. L'OCT montre une déstructuration variable des couches rétiniennes externes (fig. 23-5a-c
Fig. 23-5Atteinte rétinienne associée au syndrome NARP/MILS.Rétinopathie d'allure maculaire chez une patiente de 43 ans porteuse de variation m.8993T>G dans l'état hétéroplasmique à 80 %. Malgré l'atteinte morphologique paraissant limitée au pôle postérieur, il s'agit d'une dystrophie sévère des photorécepteurs avec des réponses résiduelles à l'ERG. a. Image du fond d'œil montrant une atrophie centrale étendue, y compris maculaire. b. Cliché en autofluorescence montrant des zones hypofluorescentes en particulier centrale et granité le long des vaisseaux temporaux inférieurs, associées à des bordures hyperfluorescentes cheminant de la zone périmaculaire temporale et encadrant les vaisseaux temporaux supérieurs. c. OCT passant par la fovéa et montrant un atteinte majeure des couches externes avec un aspect irrégulier émietté.
).
Avec l'évolution de la maladie, apparaissent les pseudo-ostéoblastes typiques en moyenne périphérie. Sur le plan fonctionnel, différents stades sont rapportés. Même si la dystrophie de type cône/cône-bâtonnet [17 , 18] est rapportée parfois, la majorité des patients présentent une dystrophie de type bâtonnet-cône [19 , 20]. Les deux évoluent vers une dystrophie sévère des photorécepteurs avec un ERG éteint.
Une forme plus sévère (atteinte intellectuelle) et précoce de la maladie associée à la même variation d'ADNmt s'appelle syndrome de Leigh hérité de la mère (MILS) (fig. 23-6a,b
Fig. 23-6Rétinopathie pigmentaire évoluée chez un patient de 20 ans atteint d'un MILS associé à une variation m.8993T>G dans l'état hétéroplasmique.L'acuité n'est plus chiffrable, l'ERG est éteint.
).
Syndrome MNGIE
Bien que plus rarement pourvoyeur d'atteinte rétinienne, le syndrome MNGIE ( mitochondrial neuro-gastro-intestinal encephalomyopathy ou encéphalopathie myo-neuro-gastro-intestinale; ORPHA 298) mérite une mention particulière, vu que le pronostic vital est en jeu. De plus, un diagnostic précoce permet d'améliorer le pronostic, en proposant une greffe de moelle osseuse ou, dans certains cas, une transplantation hépatique.
Cliniquement, le syndrome se manifeste par :
des troubles de la motilité intestinale, avec une anorexie, une maigreur importante, des accès de pseudo-occlusion intestinale, une atteinte hépatique;
une atteinte neuropsychiatrique initialement insidieuse avec, à l'IRM cérébrale, une leucoencéphalopathie; une neuropathie périphérique;
une surdité neurosensorielle;
un diabète.
Le diagnostic est posé sur une diminution de l'activité enzymatique de la thymidine phosphorylase, et confirmé au niveau génétique par un défaut du gène TYMP (autosomique récessif) ou, plus rarement, d'autres gènes de transmission récessive [21].
L'atteinte ophtalmologique est rarement décrite dans ce syndrome. Il peut s'agir d'une ophtalmoplégie progressive externe, d'une neuropathie optique, d'une rétinopathie [21].
À retenir
Les maladies mitochondriales sont multiples, diverses dans leurs manifestations et réputées de diagnostic peu aisé. La rétine est une cible privilégiée des pathologies mitochondriales, car il peut se développer une rétinopathie pigmentaire, une maculopathie, une neuropathie optique, etc. [118].
L'atteinte rétinienne est parfois précoce, associée ou non à d'autres atteintes, mais peut précéder le diagnostic étiologique. Le rôle de l'ophtalmologiste est donc majeur pour évoquer et permettre un diagnostic syndromique ainsi que l'adressage du patient à des spécialistes, limitant l'errance.
Dans le syndrome de Kearn-Sayres, l'adressage du patient en cardiologie est essentiel pour un traitement des troubles de la conduction.
Dans le syndrome MIDD/MELAS, la prise en charge pluridisciplinaire (endocrinologue, néphrologue, cardiologue, neurologue) doit être débutée tôt pour limiter autant que possible l'impact des atteintes d'organes.
Quelle que soit l'étiologie du syndrome mitochondrial, un diagnostic précoce peut aussi permettre de réaliser une enquête familiale et, le cas échéant, un conseil génétique.
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