Maladies à prédominance neurologique avec manifestations rétiniennes
T. Wirth, M. Anheim, H. Dollfus, V. Smirnov
Introduction
Les ataxies cérébelleuses et les paraparésies spastiques héréditaires forment deux groupes de pathologies neurodégénératives génétiquement déterminées caractérisées par une importante hétérogénéité clinique et génétique [1 , 2].
Les ataxies cérébelleuses génétiques sont liées à un dysfonctionnement du cervelet, la partie du système nerveux central responsable de la coordination des mouvements. Les symptômes peuvent inclure une démarche instable, des difficultés à maintenir l'équilibre, des tremblements ainsi que des troubles de la parole et de la réalisation des mouvements fins [2].
Les paraparésies spastiques héréditaires englobent, quant à elles, un groupe de maladies génétiques entraînant une spasticité d'aggravation progressive associée à une faiblesse des membres inférieurs, due à la dégénérescence progressive des neurones de la motricité primaire ou de leurs projections [2].
Ces affections peuvent se manifester à tout âge et présentent une grande variabilité clinique, allant de formes bénignes avec une progression lente à des formes sévères qui altèrent considérablement la qualité de vie.
La compréhension des mécanismes sous-jacents à ces maladies est en pleine évolution grâce aux avancées des techniques de séquençage de l'ADN, qui permettent une meilleure identification des variants pathogènes responsables de ces phénotypes. Bien que les traitements actuels soient principalement symptomatiques, la recherche continue d'explorer des approches thérapeutiques innovantes pour améliorer la prise en charge de ces maladies complexes.
Dans ce chapitre, nous décrivons les principales maladies neurogénétiques à l'origine de paraparésies spastiques héréditaires et d'ataxies cérébelleuses génétiquement déterminées caractérisées par une atteinte ophtalmologique.
Ataxie spinocérébelleuse de type 7
Description générale et génétique
L'ataxie spinocérébelleuse de type 7 est une ataxie cérébelleuse autosomique dominante liée à une expansion de nucléotides de type triplets CAG dans le gène ATXN [3]. Cette expansion localisée en région codante va être transcrite puis traduite en un motif polyglutaminique avec une toxicité à la fois rétinienne et cérébrale. Un phénomène d'anticipation, caractérisé par un tableau clinique se développant plus tôt chez un enfant ayant reçu une expansion d'un de ses parents encore asymptomatiques, a été décrit pour cette maladie, avec une fréquence plus importante de ce phénomène lors des transmissions paternelles [3]. La mutation est associée à une pénétrance incomplète à partir de 34 répétitions de triplets et devient complètement pénétrante à partir de 37 répétitions de triplets [3 , 4].
Clinique
Le tableau clinique neurologique est dominé par une ataxie cérébelleuse de l'adulte débutant à un âge variable qui va être corrélée avec la taille de l'expansion. Le syndrome pyramidal est quasi constant. Des signes d'atteintes du deuxième motoneurone, à savoir des fasciculations, ainsi que des neuropathies sensitives avec hypoesthésie sont également rapportées. Les autres signes cliniques neurologiques incluent de façon plus tardive une dysphagie et une dysarthrie [4].
Les formes cliniques débutant dans l'enfance ou l'adolescence tendent à être révélées par des troubles de la vision, alors que les formes apparaissant à l'âge adulte sont habituellement révélées par l'ataxie cérébelleuse. Les formes de début précoce sont plus habituellement rapidement progressives que les formes de l'adulte. Le traitement est uniquement symptomatique [4].
Atteinte rétinienne
Le tableau clinique ophtalmologique est caractérisé par une dystrophie de type cône-bâtonnet qui va se révéler par une perte de la vision centrale, une dyschromatopsie d'axe jaune-bleu avec un scotome central à l'examen du champ visuel. L'électrorétinogramme (ERG) global montre précocement une altération de la fonction des cônes, à laquelle va succéder une atteinte des bâtonnets [5].
L'imagerie multimodale peut être très pauvre dans les phases de début et dans les formes modérées de la maladie, alors que l'atteinte fonctionnelle mise en évidence par ERG est déjà présente. Dans les formes d'état, il s'agit essentiellement d'un aspect en œil de bœuf maculaire qui peut évoluer vers l'atteinte rétinienne plus étendue. Il existe une perte d'autofluorescence fovéale arrondie. En OCT, cela correspond à une perte des lignes réflectives externes maculaires (fig. 24-1
Fig. 24-1Imagerie multimodale chez un patient adulte atteint d'ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7).a. Fond d'œil couleur : lésion pigmentée au niveau maculaire évoquant une atteinte photoréceptrice centrale. b. Image en autofluorescence montrant une hypo-autofluorescence maculaire centrale. c. OCT maculaire : aspect fovéolaire conservé avec désorganisation de l'architecture sous-jacente.
).
Ataxie avec déficit en vitamine E
Description générale et génétique
L'ataxie avec déficit en vitamine E (AVED) est une ataxie récessive de début précoce liée à des variants pathogènes bialléliques causant une perte de fonction dans le gène TTPA . Ce gène code pour une protéine responsable du transport de la vitamine E [6]. La vitamine E est un substrat essentiel pour la survie des neurones du cervelet et des neurones sensitifs.
Clinique
Le tableau clinique débute classiquement dans l'enfance ou à l'adolescence et inclut, outre l'ataxie cérébelleuse et la neuropathie sensitive, des signes pyramidaux inconstants, des troubles vésicosphinctériens à type d'urgenturie et, plus rarement, une cardiomyopathie. Le phénotype est ainsi très similaire à celui de l'ataxie de Friedreich, dont l'AVED constitue un diagnostic différentiel important. Une dystonie cervicale tremblante est retrouvée chez près d'un tiers des patients, et les ondes macro-carrées sont plus rares, permettant de faire la différence entre ces deux entités [7].
Atteinte rétinienne
Les atteintes ophtalmologiques se limitent à une rétinopathie pigmentaire, présente chez moins de 10 % des patients [8].
Prise en charge
La supplémentation en vitamine E, lorsque débutée suffisamment tôt et correctement observée, permet d'éviter l'apparition ou l'aggravation de symptômes en lien avec l'AVED. Le dosage de la vitamine E, non quantifiable chez les patients avec une AVED, peut aider dans le cadre d'une stratégie de phénotypage rétrograde à confirmer ou infirmer la pathogénicité de variants de signification indéterminée identifiés dans TTPA [7].
Paraparésie spastique héréditaire de types 11 et 15
Génétique
Les paraparésies spastiques de type 11 et 15 (syndrome de Kjellin) sont deux maladies autosomiques récessives liées à des variants bialléliques dans les gènes SPG11 et ZFYVE26 , codant pour des protéines impliquées dans un même complexe ayant des rôles dans la croissance axonale et dans le trafic intracellulaire [9 , 10].
Clinique
Le tableau clinique associe un retard de développement variable, une atrophie du corps calleux à l'IRM cérébrale, une leucopathie à prédominance frontale (signe des oreilles de lynx), puis une altération cognitive avec syndrome pyramidal et cérébelleux progressif. Des atteintes de la corne antérieure et des neuropathies périphériques ont été décrites. Le traitement est uniquement symptomatique.
Atteinte rétinienne
Il s'agit d'une dystrophie réticulée maculaire assez particulière, distinctive [9 , 10]. Au fond d'œil, les lésions sont peu visibles : il s'agit de petites zones de dépigmentation maculaire avec des dépôts sous-rétiniens plus sombres, parfois groupés en réseaux. L'autofluorescence révèle des altérations de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) plus nombreuses, correspondant en OCT aux dépôts de la face apicale d'EPR et des interruptions de la ligne ellipsoïde en regard. Avec l'évolution, apparaît une zone d'atrophie choriorétinienne centrale et les réticulations s'étendent vers la rétine périphérique, sans pour autant qu'il y ait une altération de l'ERG global (fig. 24-2
Fig. 24-2Dystrophie réticulée dans le syndrome de Kjellin associé au gène SPG11.a. Forme débutante. b. forme évoluée.
).
Ataxie récessive de Charlevoix-Saguenay
Génétique
L'ataxie récessive de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) correspond à une maladie autosomique récessive liée à des variants bialléliques dans le gène SACS [11]. Ce gène code pour la protéine Sacsin impliquée dans le système ubiquitine protéasome. Certains variants pathogènes dans ce gène ont un effet fondateur dans la population franco-canadienne, expliquant une plus grande fréquence de cette maladie dans cette population [11].
Le tableau clinique est caractérisé par un syndrome pyramidal et cérébelleux débutant dans l'enfance ou chez l'adulte jeune, très lentement progressif, associé à une neuropathie. Le traitement est uniquement symptomatique.
Atteinte rétinienne
Il existe une hypertrophie de la couche des fibres optiques péripapillaires, donnant un aspect gélatineux du nerf optique à l'examen de fond œil [11]. En imagerie multimodale, il existe un aspect hypertrophié, très strié des fibres nerveuses péripapillaires. En OCT, on retrouve invariablement une couche RNFL ( retinal nerve fiber layer ) très épaissie, donnant une hypoplasie fovéolaire. Les couches rétiniennes internes péripapillaires sont encombrées et forment des plis visibles sous un aspect dentelé, cranté (fig. 24-3
Fig. 24-3Aspect rétinien et papillaire dans l'ataxie de Charlevoix-Saguenay.a. Cliché couleur du fond d'œil montrant un épaississement des fibres péripapillaires particulièrement bien vues ici le long des vaisseaux temporaux. b. Image monochromatique red free de la région papillaire montrant l'aspect très augmenté, étendu et d'allure radiaire des fibres péripapillaires d'allure épaissies. c. Cliché en autofluorescence montrant un aspect épaissi en péripapillaire avec des vaisseaux surélevés. d. Cliché en OCT montrant l'épaississement des couches externes péripapillaires et un certain degré d'hypoplasie fovéale.
).
Neurodégénérescence par accumulation cérébrale de fer
Les neurodégénérescences par accumulations intracérébrales de fer correspondent à un groupe hétérogène de pathologies neurodégénératives génétiquement déterminées caractérisées par des dépôts anormaux de fer au niveau du système nerveux central [12]. Il s'agit de pathologies caractérisées par des phénotypes complexes associant ataxie cérébelleuse, syndrome parkinsonien, syndrome dystonique, déclin cognitif, ou troubles du neurodéveloppement [12]. Les atteintes ophtalmologiques sont variables. Dans le PKAN ( pantothenate kinase-associated neurodegeneration , maladie de Hallevorden-Spatz), une rétinopathie pigmentaire peut être observée (fig. 24-4
Fig. 24-4Dégénérescence rétinienne dans le PKAN (pantothenate kinase-associated neurodegeneration).a. Décoloration rétinienne pommelée, aspect grêle des vaisseaux, papille cireuse. b. Hypo-autofluorescence diffuse sur le cliché en autofluorescence du fond d'œil (FAF).
Source : Dr S. Defoort, EVNO, Lille.
) [13]. Dans les formes sévères de PLAN ( phosholipase-associated neurodegeneration ) dites dystrophie neuro-axonale infantile et dans le FAHN ( fatty acide hydrolase-associated neurodegeneration ), une neuropathie optique peut être notée [14 , 15]. Enfin, une maculopathie est retrouvée dans l'acéruléoplasminémie [16].
Spectre phénotypique de PNPLA6 (Laurence-Moon, Adams-Oliver, Boucher-Nauhäuser, Oliver-McFarlane)
Fig. 24-5Représentation schématique des atteintes systémiques liées aux variants pathogènes bialléliques du gène PNLPA6 montrant que l'atteinte rétinienne est liée aux syndromes de Boucher-Neuhäuser, d'Oliver-McFarlane et de Laurence-Moon.
) couvre plusieurs syndromes qui ont en tous en commun une neuropathie périphérique, une paraplégie spastique (dénommée SPG39 pour la forme isolée) et une ataxie cérébelleuse liée à une atrophie cérébelleuse vue à l'IRM (fig. 24-6
Fig. 24-6IRM d'une patiente avec atteinte du spectre lié au gène PNPLA6 montrant l'atrophie du système nerveux central, notamment du cervelet.
Le syndrome de Boucher-Neuhäuser (BNS) a les mêmes bases neurologiques, auxquelles s'ajoutent un hypogonadisme et un hypopituitarisme imitant le syndrome de Gordon-Holmes, mais il s'y ajoute une dystrophie rétinienne spécifique de BNS.
Pour compléter le spectre, dans le syndrome d'Oliver-MacFarlane (OMCS), l'ataxie est un signe constant; il s'y ajoute des anomalies des cheveux, en particulier une trichomégalie (cils trop longs) tout particulièrement pour OMCS (fig. 24-7a,b
Fig. 24-7Patient ayant un syndrome d'Oliver-McFarlane montrant une atrophie choriorétinienne massive.a. Fond d'œil droit. b. Fond d'œil gauche.
Source : Pr Christopher Lyons, Vancouver, Canada. Lyons CJ, Lambert SR. Taylor and Hoyt's Pediatric Ophthalmology and Strabismus (6th Edition). Elsevier; 2022.
).
Ce dernier chevauche le syndrome de Laurence-Moon (LMCS), où il n'y a pas d'anomalies des cheveux (une trichomégalie reste possible), mais présence d'une ataxie, d'un hypogonadisme et d'une rétinopathie typique (fig. 24-8,
Fig. 24-8Fond d'œil gauche d'une patiente atteinte de syndrome de Laurence-Moon du spectre lié au gène PNPLA6 (ataxie, hypogonadisme et rétinopathie).Aspect ressemblant à une choroïdérémie, avec une atrophie rétinienne laissant voir les gros vaisseaux choroïdiens, un calibre relativement préservé des vaisseaux rétiniens et une zone de rétine encore saine, bien nette en temporal de papille jouxtant la macula.
Fig. 24-9Fond d'œil droit d'une patiente atteinte du syndrome de Laurence-Moon (spectre lié au gène PNPLA6; ataxie et rétinopathie) montrant une atteinte précoce de la zone maculaire.
).
De manière remarquable, la dystrophie rétinienne est reproductible dans ses caractéristiques au sein du spectre des syndromes liés à PNPLA6 : BNS, OMCS et LMCS. En effet, les patients partagent un aspect ressemblant à une choroïdérémie liée à dystrophie choriorétinienne avec atrophie choroïdienne marquée qui commence dans l'enfance ou à l'adolescence, mais qui peut aussi débuter à l'âge adulte (en particulier pour le BNS) [18-19-20].
La rétine s'amincit progressivement, avec une atrophie de la choriocapillaire et des vaisseaux choroïdiens, alors que les vaisseaux rétiniens ont un calibre longtemps conservé. Le tableau est très ressemblant à la choroïdérémie, avec tout particulièrement un rétrécissement du champ visuel et l'évolution vers une atteinte maculaire qui peut être assez précoce, entraînant un impact majeur sur la fonction visuelle chez ses patients déjà lourdement handicapés au niveau neurologique. La démarcation avec la rétine saine est assez nette.
Le gène PNPLA6 code pour NTE ( neuropathy target esterase ) et des variations pathogènes faux-sens ont été décrites comme diminuant fortement cette activité NTE, favorisant notamment la présence d'une rétinopathie [17].
La prise en charge de la rétinopathie ne diffère pas des autres causes de dystrophies rétiniennes, notamment de la choroïdérémie.
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