Introduction générale sur le groupe de maladies concernées
L'ectoderme est l'une des trois couches embryonnaires à l'origine de la formation de la peau, des cheveux, des ongles, des dents, des glandes sudoripares et d'autres tissus. Les dysplasies ectodermiques forment un groupe hétérogène de plus de 200 affections cutanéomuqueuses, rares (environ 7/100000 naissances), associant de façon variable :
une peau fine, sèche et fragile;
des cheveux clairsemés ou absents;
des dents anormalement formées, manquantes ou mal alignées;
une transpiration réduite ou absente;
des ongles épais, cassants ou absents;
des problèmes de régulation de la température corporelle;
des infections fréquentes de la peau et des voies respiratoires.
Des atteintes ophtalmologiques sont fréquentes et à dépister précocement pour orienter le diagnostic, avec trois syndromes qui associent une atteinte rétinienne :
l'hypotrichose avec dystrophie maculaire (ORPHA : 1573);
la dysplasie ectodermique avec ectrodactylie et dystrophie maculaire (ORPHA : 1897);
le syndrome de Jalilli (ORPHA : 1873).
Hypotrichose avec dystrophie maculaire juvénile
Il s'agit d'une génodermatose ultra rare, responsable d'une hypotrichose et d'une dystrophie maculaire progressive, débutant dans l'enfance, au cours de la première décennie. Elle est de transmission autosomique récessive [1].
Signes cliniques
L'identification du syndrome est réalisée soit par l'ophtalmologiste devant une baisse d'acuité visuelle bilatérale, débutant au cours de la première décennie en raison d'une dystrophie maculaire, soit par un dermatologue ou un pédiatre, devant l'existence de cheveux courts, clairsemés, qui n'ont jamais été coupés auparavant et qui ne poussent pas.
Signes extraoculaires
Les cheveux sont fins au niveau du scalp depuis la petite enfance, mais les cils et les poils sont normaux. La chute des cheveux est chronique, leur repousse est souvent absente.
Signes oculaires
La baisse d'acuité visuelle est le premier signe clinique. Elle est bilatérale, pas toujours symétrique, avec une photophobie d'importance variable [ 2]. Il n'y a pas de nystagmus. Le fond d'œil met en évidence un remaniement maculaire, puis extensif allant au-delà de l'arcade des vaisseaux temporaux, avec modification de la pigmentation rétinienne [3]. Il s'agit d'une atrophie rétinienne, de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et/ou de la choroïde, qui donne un aspect grumeleux de EPR, avec parfois des trous et une atrophie qui peut aller jusqu'à visualiser la sclère. Les clichés en autofluorescence montrent une hypo-autofluorescence dans les zones atrophiques, qui peut être entourée d'un anneau hyperautofluorescent. L'OCT confirme à des degrés variables l'atrophie rétinienne dans l'aire maculaire, parfois compliquée de kystes intrarétiniens dans les couches externes (fig. 25-1
Fig. 25-1Chez une enfant âgée de 5 ans, découverte sur acuité visuelle basse d'une hypotrichose avec dystrophie maculaire juvénile. a, b. Remaniement maculaire et péripapillaire. c. IRAF, aspect hypodense et grumeleux, hypo-autofluorescent, du pigment maculaire. d. Aspect hypofluorescent en AF. e. OCT, aspect de kystes intrarétiniens; atrophie de la ligne des photorécepteurs. f. Cheveux clairsemés, courts, qui n'ont pas poussé.
Fig. 25-2Clichés en grand champ Optos® de la maculopathie isolée chez le même enfant qu'à la fig. 25-1 . a, b. Fond d'œil avec atrophie maculaire. c, d. Clichés en autofluorescence (Optos®) avec hypo-autofluorescence maculaire bilatérale.
Le plus souvent, les potentiels évoqués visuels (PEV) sont très altérés du fait de la dysfonction maculaire sévère. L'électrorétinogramme (ERG) flash peut être normal, notamment au stade initial si la surface rétinienne atteinte est faible. Plus tardivement, une dysfonction des cônes ou des bâtonnets peut être mise en évidence [ 3].
L'évolution se fait vers une baisse d'acuité visuelle progressive, qui peut aller jusqu'à la cécité vers la 3 e décennie [1].
Génétique
Il s'agit d'une affection autosomique récessive, liée à des mutations bialléliques hétérozygotes composites ou homozygotes, dans le gène CDH3 qui code pour la P-cadhérine 3, une glycoprotéine membranaire essentiellement responsable de l'adhésion cellulaire dépendante au calcium dans les tissus [ 4]. La P-cadhérine régule le développement des cheveux, des membres et de l'EPR, expliquant la perte des photorécepteurs maculaires [ 1]. L'atteinte de l'EPR précède la perte des photorécepteurs.
Dysplasie ectodermique avec ectrodactylie et dystrophie maculaire
Il s'agit d'un syndrome rare du spectre des dysplasies ectodermiques caractérisé par l'association :
d'une dysplasie ectodermique;
de cheveux rares, secs, cassants, ne poussant pas;
d'une dystrophie maculaire;
d'une ectrodactylie.
D'autres anomalies variables des membres (y compris l'absence ou des malformations, la polydactylie, la syndactylie ou la camptodactylie) ont également été décrites, les mains étant souvent plus sévèrement touchées que les pieds (fig. 25-3
Fig. 25-3Photographies des extrémités à type d'ectodactylie (mains et pieds « fendus») dans le cadre d'une dysplasie ectodermique associée à une dystrophie maculaire.
Ce syndrome est transmis de façon autosomique récessive et est due à des variations pathogènes du gène CDH3 qui est essentiel pour l'adhésion intercellulaire de l'EPR ainsi qu'au niveau du follicule pileux [6].
Signes cliniques
Non ophtalmologiques
Anomalies des doigts ou des orteils : ectrodactylie définie par l'absence d'un ou de plusieurs doigts ou orteils à la naissance; syndactylie (fusion de doigts ou d'orteils); polydactylie; camptodactylie. Les mains sont souvent plus sévèrement touchées que les pieds.
Dysplasie ectodermique : hypotrichose affectant les cheveux, les sourcils et les cils, et anodontie partielle (absence congénitale de dents).
Anomalies variables des membres : absence ou malformations.
Ophtalmologiques
Il s'agit d'une dystrophie maculaire débutant au cours de la première décennie, identique à celle de l'hypotrichose avec dystrophie maculaire juvénile (voir plus haut) : atrophie géographique centrale de l'EPR et de la couche choriocapillaire de la zone maculaire avec des hyperpigmentations, épargnant les plus gros vaisseaux choroïdiens.
Diagnostic
Le diagnostic est confirmé par l'existence de variations bialléliques dans le gène CDH3 .
Prise en charge
Traitement chirurgical des syndactylies ou des anomalies des membres [7 , 8].
Il n'y a pas de traitement actuellement pour freiner l'évolution de la maculopathie; prise en charge de la basse vision pour la scolarité et la vie professionnelle.
Il n'y a pas de traitement pour l'hypotrichose [7].
Syndrome de Jalili
Il s'agit d'un syndrome ultra-rare, de transmission autosomique récessive, associant une amélogenèse imparfaite et une dystrophie cônes-bâtonnets, décrit initialement sur une très grande famille de Gaza en 1988 (29 personnes atteintes au sein de la même famille). Il est lié à la présence de variations pathogènes dans le gène CNNM4 .
Signes cliniques
Il existe une grande variabilité des signes cliniques, y compris intrafamiliale. Les signes oculaires apparaissent dès les premières années de vie.
Non ophtalmologiques
Constamment, il existe une amélogenèse imparfaite, pathologie affectant la structure de l'émail des dents, que ce soit les dents de lait ou les dents définitives, et qui peut être de deux types différents [9] (fig. 25-4a-c
Fig. 25-4Phénotype orodentaire dans le syndrome de Jalili. La formation de l'émail (amélogenèse) est altérée et les défauts de l'émail sont décrits comme une amélogenèse imparfaite hypominéralisée. Les dentitions primaires (a) et permanentes (b, c) sont touchées. L'émail est rugueux, poreux et coloré. L'émail s'écaille progressivement de la surface des dents, ce qui est décrit comme une dégradation post-éruptive de l'émail. Les dents sont très sensibles. Le brossage est difficile et le tartre s'accumule sur les dents (c). Une malocclusion en béance est clairement visible sur les photos (b, c). Une désensibilisation progressive des dents, une prévention, une hygiène buccodentaire, une intervention précoce (avec la pose de couronnes en acier inoxydable sur les molaires primaires, a) et une prise en charge à long terme de la cavité buccale en vue d'une réhabilitation buccodentaire complète sont nécessaires.
Source : avec l'aimable autorisation du Pr Agnès Bloch-Zupan, CRMR O-Rares, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Base de données sur le diagnostic des anomalies dentaires D4/phenodent, https://www.o-rares.com.
) :
soit une hypoplasie primitive qui est un défaut qualitatif de l'émail, qui se traduit par des zones d'absence de l'émail sur des dents de structure normale;
soit une atteinte qualitative de l'émail se traduisant par des dents hypomatures ou hypostructurées.
Ophtalmologiques
Une dystrophie cônes-bâtonnets, découverte précocement, apparaît en général avant l'âge de 5 ans.
Sur le plan clinique, on retrouve : baisse d'acuité visuelle centrale, nystagmus, photophobie, atteinte de la vision des couleurs, modifications du fond d'œil qui peut paraître normal au début, puis prendre un aspect de maculopathie en œil de bœuf lentement progressive évoluant vers l'atrophie. Plus rarement, il existe une atteinte de la rétine périphérique avec des pigments et une héméralopie.
L'ERG, classiquement, met en évidence l'atteinte des cônes : l'enregistrement photopique et les flashs sont très diminués voire plats, puis, au cours de l'évolution, l'atteinte des bâtonnets peut apparaître et l'ensemble de l'ERG diminue vers l'extinction.
L'imagerie rétinienne met en évidence l'autofluorescence en cocarde périfovéolaire caractéristique de la dystrophie des cônes, qui va persister et s'étendre en surface au cours de la pathologie. L'OCT retrouve une atteinte des couches externes de la rétine, qui va s'aggraver et s'étendre avec l'évolution (fig. 25-5
Fig. 25-5 a, b. Images du fond d'œil droit et gauche d'une enfant atteinte du syndrome de Jalili montrant une maculopathie et une hétérogénéité globale de l'épithélium rétinien.
Source : CARGO, CHU de Strasbourg.
).
Gène impliqué
Le gène impliqué est CNNM4 , codant pour la production d'une protéine impliquée dans le transfert des ions métalliques, en particulier le magnésium. Cette protéine joue un rôle essentiel pour l'homéostasie de la rétine [ 10].
Prise en charge
Oculaire : prise en charge de la basse vision qui est évolutive.
Dentaire : interventions et appareillages dentaires pour préserver les dents.
Conclusion
Dans chacune de ces pathologies, l'atteinte rétinienne prédomine sur la macula et génère une déficience visuelle centrale progressive et profonde.
Carnovale-Scalzo G, et al. Multimodal imaging of hypotrichosis with juvenile macular dystrophy : a case report. BMC Ophthalmol 2021 ; 21(1) : 284.
[3]
Hull S, et al. Characterization of CDH3-related congenital hypotrichosis with juvenile macular dystrophy. JAMA Ophthalmol 2016 ; 134(9) : 992.
[4]
Al Zubi K, Mwafi N, Alrawashdeh HM, et al. The first reported case of CDH3-related hypotrichosis with juvenile macular dystrophy from Jordan : a case report. Ophthalmic Genet 2022 ; 43(3) : 420-4.
[5]
Ohdo S, Hirayama K, Terawaki T. Association of ectodermal dysplasia, ectrodactyly, and macular dystrophy : the EEM syndrome. J Med Genet 1983 ; 20(1) : 52-7.
[6]
Filières de Santé Maladies Rares FILNEMUS, G2M. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) – Glycogénose de type III. Décembre 2020.
[7]
Dollfus H, Olivier-Faivre L, Centre de Référence pour les Affections Rares en Génétique Ophtalmologique (CARGO), Centre de Référence anomalies du développement et syndromes malformatifs. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) – Syndrome de Bardet-Biedl. Filières de santé SENSGENE, AnDDI-Rares. 2019.
[8]
Matos AG, Gurgel VP, Yugar PJ, Yugar AS. Achados oftalmológicos na displasia ectodérmica, ectrodactilia e síndrome da distrofia macular : relato de caso. Arq Bras Oftalmol 2018 ; 81(5) : 440-2.
[9]
Hirji N, et al. Jalili syndrome : cross-sectional and longitudinal features of seven patients with cone-rod dystrophy and amelogenesis imperfecta. Am J Ophthalmol 2018 ; 188 : 123-30.
[10]
Hyde RA, Kratunova E, Park JC, McAnany JJ. Cone pathway dysfunction in Jalili syndrome due to a novel familial variant of CNNM4 revealed by pupillometry and electrophysiologic investigations. Ophthalmic Genet 2022 ; 43(2) : 268-76.