Introduction : quand suspecter une neuropathie optique d'origine génétique?
R.K. Khanna, D. Miléa
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Âge d'apparition et circonstances de découverte
Les neuropathies optiques héréditaires (NOH) regroupent un ensemble de pathologies affectant le nerf optique, survenant le plus souvent de manière bilatérale, d'emblée ou à un intervalle variable. L'âge d'apparition varie selon l'étiologie : dès la naissance (par exemple neuropathies optiques autosomiques, neuropathies optiques syndromiques) ou plus tardivement (par exemple neuropathie optique héréditaire de Leber [NOHL], atrophie optique dominante [AOD]) ou certaines neuropathies optiques syndromiques).
Chez l'enfant, le diagnostic est évoqué le plus souvent indirectement en l'absence de plainte fonctionnelle, face à des difficultés scolaires ou dans la vie quotidienne, ou à l'occasion d'un dépistage ophtalmologique par la mise en évidence d'une baisse visuelle bilatérale.
Chez l'adulte, la NOHL ou l'AOD sont évoquées respectivement face à une atteinte aiguë rapidement bilatérale (trois quarts des cas), ou bilatérale d'emblée (un quart des cas); elles peuvent aussi être dues à une atteinte chronique bilatérale à évolution lente. Dans la majorité des cas, la réponse pupillaire à la lumière est habituellement préservée du fait d'une épargne des cellules ganglionnaires exprimant la mélanopsine.
Psychophysique et électrophysiologie typique
L'atteinte du champ visuel est centrale ou cæcocentrale avec un abaissement du seuil fovéal (fig. 26-1
Fig. 26-1Champs visuels des 30° centraux (Octopus®) d'un patient atteint de neuropathie optique héréditaire de Leber.Scotome central bilatéral, plus étendu sur l'œil droit.
). L'épargne périphérique du champ visuel est à rechercher même en cas d'acuité visuelle effondrée. La baisse d'acuité visuelle peut être plus ou moins sévère selon l'étiologie génétique en cause. Rarement au premier plan dans la plainte fonctionnelle, une dyschromatopsie d'axe rouge-vert est présente dans la majorité des cas, alors que l'axe bleu-jaune est altéré dans 10 % des cas d'AOD associée au gène OPA1 ; le plus souvent, la vision des couleurs est altérée sans axe spécifique (fig. 26-2
Fig. 26-2Test de discrimination chromatique Farnsworth 15-hue désaturé montrant une dyschromatopsie d'axe tritan, bleu-jaune, chez un patient ayant une atrophie optique dominante liée à une mutation du gène OPA1.
).
L'électrophysiologie (selon les standards de l'International Society for Clinical Electrophysiology of Vision [ISCEV]) montre une atteinte des potentiels évoqués visuels avec latence augmentée et/ou amplitude réduite, traduisant une atteinte axonale rétrobulbaire. L'électrorétinogramme est normal, ce qui permet de différencier les NOH d'une rétinopathie.
Aspect ophtalmoscopique et imagerie
L'examen du fond d'œil peut révéler un aspect normal, un pseudo-œdème papillaire (télangiectasies capillaires papillaires dans la NOHL) ou une pâleur papillaire (souvent temporale, parfois diffuse dans les formes tardives de NOHL et dans l'AOD). Le reste du fond d'œil est considéré comme normal dans la grande majorité des cas.
La tomographie par cohérence optique (OCT) a une place importante, puisqu'elle permet d'objectiver un amincissement de la couche des cellules ganglionnaires maculaires et de la couche des fibres nerveuses péripapillaires ( retinal nerve fiber layer [RNFL]), d'abord temporale puis diffuse. Dans le cadre de la NOHL, la dynamique des altérations de la couche RNFL suit une séquence temporelle bien définie [1]. Celle-ci débute par un épaississement des fibres temporales concomitant à la perte visuelle, suivi d'une atrophie progressive. Puis, un épaississement du quadrant inférieur est observé, se poursuivant jusqu'à 3 mois après le début des symptômes, avant d'évoluer vers une atrophie inférieure. Enfin, un épaississement simultané des quadrants inférieur et supérieur survient au-delà du troisième mois d'évolution, précédant à son tour une phase d'atrophie dans ces deux secteurs.
En cas de dystrophie rétinienne associée – ce qui est rare –, une imagerie en autofluorescence peut être contributive mais, en général, elle n'est pas indiquée dans le diagnostic des NOH. L'angiographie rétinienne est peu utile dans cette indication. En cas de pseudo-œdème papillaire, elle objective une absence de diffusion permettant ainsi de différencier la NOHL d'une neuropathie optique non héréditaire (par exemple inflammatoire, compressive) ou d'une papillite.
L'IRM cérébro-orbitaire peut également montrer des anomalies typiques, telles qu'un hypersignal en T2 dans la portion intracrânienne des nerfs optiques et au niveau du chiasma, parfois associé à une hypertrophie du chiasma et une prise de contraste [2]. Ces anomalies ne doivent pas orienter à tort vers une pathologie inflammatoire.
Pathologies non visuelles associées
Certaines NOH sont associées à des atteintes qui ne sont pas ophtalmiques, ce qui leur confère un caractère syndromique [3]. De nombreuses manifestations extraoculaires sont décrites dans la littérature dont un résumé non exhaustif est proposé dans le tableau 26-1
Tableau 26-1
Gènes nucléaires identifiés comme responsables de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL).
Nom
Gene
Locus
Protéine
Transmission mitochondriale ou autosomique (AD, AR ou XL)
MIM
Manifestations extra-ophtalmologiques
OPA1
OPA1
3q29
Dynamin-like GTPase OPA1
AD + (AR)
605290
Formes syndromiques rares mais possibles : surdité, ataxie, myopathie, neuropathie périphérique, syndrome de Behr
OPA2
WDR45
Xp11.4-p11.21
WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 4
Quand évoquer une neuropathie optique héréditaire?
Sur des arguments cliniques
Baisse visuelle inexpliquée : bilatérale, synchrone ou séquentielle, sans douleur oculaire; une acuité visuelle normale n'élimine pas le diagnostic.
Absence de déficit pupillaire afférent relatif.
Antécédents familiaux évocateurs : perte visuelle chez des apparentés, transmission mitochondriale maternelle (NOHL classique) ou autosomique dominante ou récessive ou liée à l'X.
Contexte syndromique : signes neurologiques ou systémiques associés (par exemple syndrome de Wolfram, syndrome de Leigh, surdité neurosensorielle).
Sur des arguments paracliniques
Champ visuel : scotome cæcocentral avec abaissement du seuil fovéal, épargne périphérique.
OCT : amincissement des fibres nerveuses péripapillaires temporales, puis diffuse et de la couche ganglionnaire maculaire, bilatéral et symétrique.
Potentiels évoqués visuels (PEV) anormaux en latence et amplitude, électrorétinogramme (ERG) normal.
Absence de signes inflammatoires ou compressifs à l'IRM; néanmoins, un hypersignal T2 des voies visuelles antérieures et du chiasma ainsi qu'une prise de contraste sur l'IRM cérébro-orbitaire sont possibles, pouvant à tort imiter une atteinte inflammatoire.
récapitule les arguments cliniques et paracliniques permettant d'évoquer une NOH.
Génétique
Les modes de transmission sont les suivants :
mitochondrial : il s'agit de la NOHL en règle générale. Le mode de transmission est classiquement maternel du fait de la transmission mitochondriale, mais certaines formes rares, phénotypiquement proches de la NOHL, peuvent suivre une transmission autosomique, notamment via le gène DNAJC30 , rompant avec le modèle strictement mitochondrial [4]. D'autres mutations hétérozygotes composites des gènes OPA15 et OPA16 ont été décrites comme également pourvoyeuses de phénotypes Leber- like ;
autosomique dominant;
autosomique récessif;
lié à l'X.
Bien que non exhaustive, la liste des mutations impliquées dans la survenue de NOH est détaillée dans le tableau 26-1
Tableau 26-1
Gènes nucléaires identifiés comme responsables de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL).
Nom
Gene
Locus
Protéine
Transmission mitochondriale ou autosomique (AD, AR ou XL)
MIM
Manifestations extra-ophtalmologiques
OPA1
OPA1
3q29
Dynamin-like GTPase OPA1
AD + (AR)
605290
Formes syndromiques rares mais possibles : surdité, ataxie, myopathie, neuropathie périphérique, syndrome de Behr
OPA2
WDR45
Xp11.4-p11.21
WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 4
AD : autosomique dominant; AR : autosomique récessif; LHON : neuropathie optique héréditaire de Leber; XL : lié à l'X.
avec leurs modes de transmissions.
L'évaluation du mode de transmission repose en premier lieu sur la réalisation d'un arbre généalogique. L'absence d'antécédents familiaux n'élimine pas le diagnostic, car des mutations de novo survenues lors de la gamétogenèse sont possibles dans des cas sporadiques et les formes récessives n'ont pas d'expression clinique chez les ascendants. Cependant, les mutations de novo sont exceptionnelles dans la NOHL, avec une proportion de 1 cas parmi 82 individus affectés sur une population de 2173800 habitants en Angleterre selon Yu-Wai-Man et al. [5]. La fréquence des mutations de novo peut cependant varier selon le gène muté selon Rocatcher et al. [6] : 6/166 (4 %) pour OPA1 , 1/14 (7 %) pour AFG3L2 , et systématique (9/9, 100 %) pour NR2F1 .
Les mutations à l'origine d'une NOHL sont bien plus fréquentes qu'on ne le pensait dans la population générale selon une étude australienne (1/1000) [7], mais la plupart des porteurs restent asymptomatiques. La maladie ne se déclare pas systématiquement : la pénétrance est partielle, avec un risque de perte visuelle de 17,5 % chez les hommes porteurs et de 5,4 % chez les femmes. Ainsi, la découverte d'une mutation chez un patient présentant une atrophie optique ne doit pas remettre en cause la recherche de diagnostics différentiels le cas échéant.
Le déficit en biotinidase est une maladie métabolique héréditaire autosomique récessive rare, causée par des mutations dans le gène BTD (localisé sur le chromosome 3p25), qui code l'enzyme biotinidase (impliquée dans le métabolisme de la vitamine B8) [8]. La baisse d'activité de la biotinidase est responsable d'une atrophie optique indirecte à l'origine d'une baisse visuelle rapidement progressive survenant durant les deux premières décennies de la vie. Des atteintes extra-ophtalmologiques sont décrites : hypotonie, convulsions, retard du développement, alopécie, éruptions cutanées, troubles auditifs. Il s'agit d'une cause acquise mais traitable de neuropathie optique, pouvant imiter une atteinte héréditaire dont le diagnostic repose sur le dosage de l'activité enzymatique dans le sang ou sur l'identification de mutations bialléliques du gène BTD.
Neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL)
La NOHL doit être évoquée devant toute neuropathie optique inexpliquée à tout âge.
La transmission est classiquement mitochondriale (maternelle exclusivement), mais peut être autosomique récessive, bien que très rare.
Conclusion
Les neuropathies optiques héréditaires doivent être systématiquement évoquées devant toute baisse visuelle centrale inexpliquée, surtout en cas d'atteinte structurelle évocatrice sur l'OCT et en présence d'une épargne périphérique du champ visuel. Le diagnostic repose sur une approche multimodale : clinique, imagerie et génétique. L'émergence de formes atypiques (transmission paternelle ou autosomique pour la NOHL) impose une vigilance accrue.
Bibliographie
B
[1]
Barboni P, Carbonelli M, Savini G, et al. Natural history of Leber’s hereditary optic neuropathy : longitudinal analysis of the retinal nerve fiber layer by optical coherence tomography. Ophthalmology 2010 ; 117(3) : 623-7.
[2]
Xu X, Zhou H, Sun M, et al. Neuroimaging changes in the pregeniculate visual pathway and chiasmal enlargement in Leber hereditary optic neuropathy. Br J Ophthalmol 2024 ; 108(9) : 1313-7.
Lenaers G, Beaulieu C, Charif M, et al. Autosomal recessive Leber hereditary optic neuropathy, a new neuro-ophthalmo-genetic paradigm. Brain 2023 ; 146(8) : 3156-61.
[5]
Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Brown DT, et al. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet 2003 ; 72(2) : 333-9.
[6]
Rocatcher A, Desquiret-Dumas V, Charif M, et al. The top 10 most frequently involved genes in hereditary optic neuropathies in 2186 probands. Brain 2023 ; 146(2) : 455-60.
[7]
Mackey DA, Ong JS, McGregor S, et al. Is the disease risk and penetrance in Leber hereditary optic neuropathy actually low ? Am J Hum Genet 2023 ; 110(1) : 170-6.
[8]
Cao AA, Brown MM, Lee MS, et al. Biotinidase deficiency-induced optic neuropathy : a case report and literature review. Neuro-Ophthalmology 2025 ; 49(3) : 224-31.