La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est la plus fréquente des maladies mitochondriales responsables de cécité. Si la première publication de cette neuropathie optique bilatérale familiale cécitante est celle d'Albrecht von Graefe en 1858, la publication princeps est due à Théodor Karl Gustav Leber en 1871, avec la description de 18 patients issus de 5 familles. Mais ce n'est qu'en 1988 que la première mutation de l'acide désoxyribonucléique mitochondrial (ADNmt) responsable de cette affection a été découverte par Wallace [1].

Il s'agit d'une maladie rare, caractérisée par une pénétrance très incomplète et une prédominance masculine. La prévalence de la maladie se situe entre 1 pour 30000 et 1 pour 50000 en Europe du Nord. Les données sur l'incidence de la NOHL sont plus rares et ne proviennent que de deux études d'enquête au Japon, où l'incidence annuelle a été calculée comme étant de 1 nouveau cas pour 1 à 2 millions de personnes [ 2]. La pénétrance (probabilité de développer des signes cliniques chez une personne porteuse d'un variant mitochondrial NOHL) est très variable entre les familles et entre les différentes branches d'une même famille; elle varie dans la littérature entre 4 % et 32 % pour les femmes et 18 % et 51 % pour les hommes.

La présentation clinique classique initiale est reproductible d'un patient à l'autre, permettant de suspecter la NOHL, puis d'en faire assez facilement le diagnostic [3].

La NOHL affecte préférentiellement les hommes (encadré 27-1 ). Ainsi, les études épidémiologiques retrouvent un sex-ratio homme-femme allant de 5:1 à 3:1 pour les plus récentes, probablement fonction de la population étudiée et de la plus large réalisation des tests génétiques chez des femmes ces dernières années. La maladie se déclenche préférentiellement chez des sujets jeunes, entre 15 et 35 ans, mais environ 10 % des baisses de la fonction visuelle surviennent avant 12 ans et de rares cas ont été décrits après 80 ans. De plus, avant 5 ans et après 45 ans, le sex-ratio homme-femme est voisin de 1:1 [ 4].

La pénétrance de la maladie est incomplète et certains facteurs environnementaux, comme un tabagisme et, à degré moindre, une surconsommation d'alcool, doivent être recherchés, car ils majorent le risque de survenue d'une baisse visuelle chez les porteurs d'une mutation pathogène de l'ADNmt. Ces facteurs doivent être pris en charge dès le diagnostic par un sevrage alcoolo-tabagique [5].

Le tableau clinique initial est celui d'une baisse visuelle isolée, rapidement progressive, indolore, avec atteinte de la vision centrale et préservant la vision périphérique. La baisse visuelle est le plus souvent unilatérale, l'atteinte du deuxième œil survenant dans un délai moyen de 6 à 8 semaines, en règle inférieur à un an, mais 25 % à 50 % des patients perçoivent leur baisse visuelle comme bilatérale et synchrone. Les cas d'atteinte unilatérale sont exceptionnels.

L'évolution visuelle de la NOHL a été définie en trois stades à partir de la baisse visuelle :

La majorité des patients gardent une cécité légale, mais des cas d'amélioration spontanée avec une récupération souvent incomplète de l'acuité visuelle sont décrits; ceux-ci surviennent dans un délai variable, le plus souvent supérieur à un an. Il peut s'agir d'un éclaircissement progressif du scotome ou de fenêtres qui permettent de mieux voir de petites zones au sein du champ central (fig. 27-6 ). La fréquence de ces récupérations varie selon la mutation causale. Ainsi, parmi les trois mutations dites primaires de l'ADNmt, la mutation m.14484T>C du gène ND6 présente le taux le plus élevé de guérison partielle spontanée, allant de 37 % à 71 % dans la littérature. L'amélioration est plus rare chez les patients porteurs de la mutation m.11778G>A du gène ND4 (rapportée chez 4 % à 23 %) et chez les patients avec la mutation m.3460G>A du gène ND1 (15 % à 25 %). Une récupération spontanée partielle a également été signalée pour d'autres variants génétiques, mais les taux de récupération spontanée sont difficiles à calculer en raison de la très petite taille des échantillons.

La NOHL pédiatrique , survenant avant 12 ans, qui représente environ 10 % des cas, se présente chez les deux tiers des patients de manière identique à celle de l'adulte, avec une atteinte bilatérale et rapidement progressive. Mais son pronostic visuel est meilleur, avec un taux d'amélioration spontanée plus important. Ainsi, 40 % des enfants récupèrent au moins 5/10 ^es à un œil, mais 20 % n'arrivent pas à 1/20 ^e sur leur meilleur œil. Il existe dans cette classe d'âge des tableaux atypiques avec la possibilité d'une évolution lentement progressive sur plus de 6 mois. Dans 20 % des cas environ, il existe des formes insidieuses découvertes lors de la mise en évidence d'une atrophie optique bilatérale alors que l'acuité visuelle est subnormale et le restera, et de rares formes unilatérales avec apparition d'un strabisme [7].

La NOHL est le plus souvent monosymptomatique, limitée au nerf optique, mais d'autres atteintes comme des troubles du rythme cardiaque, des neuropathies périphériques ou des dystonies ont été rapportées associées à la NOHL. Ainsi, la coexistence de troubles du rythme cardiaque est rapportée dans 10 % à 15 % des séries de la littérature et justifie la réalisation systématique d'un électrocardiogramme chez tout patient atteint de NOHL.

D'autres déficits plus graves, notamment la dystonie spastique, l'ataxie et l'encéphalopathie, peuvent être observés dans un petit nombre de pedigrees dits « Leber plus» , la plupart du temps associés à des variants rares sous-jacents de l'ADNmt.

Certains patients présentent également le chevauchement d'une NOHL et de caractéristiques cliniques d'une encéphalomyopathie mitochondriale associée à une acidose lactique et des épisodes de type accidents vasculaire cérébral (MELAS) ou à une encéphalopathie de type Leigh.

La co-occurrence de la sclérose en plaques (SEP) et de la NOHL est connue sous le nom de maladie de Harding et est le plus souvent associée à la mutation m.11778G>A du gène ND4 . Les patients présentent des symptômes récurrents typiques de la SEP, notamment des symptômes neurologiques, avec des bandes oligoclonales dans le liquide cérébrospinal et de multiples lésions de la substance blanche à l'IRM cérébrale. La perte de vision ressemble souvent aux symptômes de la névrite optique, peut être douloureuse et épisodique, avec une récupération partielle temporaire et souvent des intervalles exceptionnellement longs entre l'atteinte des deux yeux. Comme pour la SEP, les femmes sont plus nombreuses que les hommes et plusieurs études suggèrent que les patients atteints de NOHL ont un risque plus élevé de 5 % environ de développer une SEP.

Les études histologiques réalisées sur des nerfs optiques sains ont montré qu'il existe une forte densité de mitochondries dans la portion prélaminaire du nerf optique. Il existe une diminution brutale de leur nombre après le passage de la lame criblée, coïncidant avec le début de la myélinisation et de la conduction saltatoire des potentiels d'action, moins demandeuse en énergie.

Les études anatomopathologiques de nerfs optiques sains et leur comparaison avec des nerfs optiques de patients atteints de NOHL ont montré qu'il existe un gradient de taille des axones dans les nerfs optiques des contrôles, avec un diamètre axonal moyen augmentant progressivement depuis les limites temporales jusqu'aux limites nasales. Les nerfs optiques de patients atteints de NOHL décédés présentent une perte ordonnée d'axones commençant en inférotemporal, progressant vers le centre et épargnant la région supranasale. Ainsi, le déficit énergétique identifié dans des échantillons biologiques provenant de patients atteints de NOHL entraîne une atteinte préférentielle des axones de petit calibre des cellules ganglionnaires, situés au niveau du faisceau inter-papillo-maculaire, et de potentiel énergétique relativement faible, alors que le diamètre moyen des axones résiduels augmente avec la sévérité de la maladie.

Les caractéristiques cliniques de la dyschromatopsie et du scotome central, avec une préservation des réflexes pupillaires, suggèrent une perte sélective de la population de cellules P connues pour assurer ces fonctions, et non celles des mouvements des pupilles, avec une préservation relative des cellules M dans le nerf optique [8].

Aucun élément anamnestique ou clinique n'est pathognomonique de la NOHL, et ces données doivent être confrontées aux résultats de l'imagerie multimodale et de l'électrophysiologie pour éliminer une autre pathologie rétinienne ou du nerf optique, qui pourrait imiter cette neuropathie optique. Le diagnostic de NOHL doit toujours rester un diagnostic confirmé par la biologie moléculaire et, si la preuve n'en est pas faite, la recherche de diagnostics différentiels s'impose toujours, quels que soient l'âge ou les antécédents généraux ou familiaux du patient.

Une fois confirmée la baisse d'acuité visuelle centrale bilatérale, on éliminera les diagnostics suivants.

La NOHL est historiquement la pathologie mitochondriale emblématique, car liée à des mutations du génome mitochondrial. Trois mutations prédominantes de l'ADNmt sont responsables de la très grande majorité des cas (90 %) ayant un diagnostic moléculaire : m.11778G>A dans le gène MTND4 (516003.0001) responsable de 60 % des cas; m.3460G>A dans le gène MTND1 (516000.0001) de 15 % des cas; et m.14484T> C dans le gène MTND6 (516006.0001) de 15 % des cas. Plus de 30 autres mutations du génome mitochondrial ont été rapportées, contribuant au diagnostic de la NOHL. De fait, la transmission génétique de ces mutations et de la NOHL était considérée comme strictement maternelle, même si la mère pouvait être fréquemment asymptomatique au sein des pédigrées établis.

Une révolution conceptuelle a été publiée en 2023 avec l'identification d'une trentaine de familles d'origine nord-européenne, avec des variants bialléliques du gène DNAJC30 , établissant un mode de transmission autosomique récessif de la NOHL [9]. Depuis, des mutations bialléliques d'autres gènes nucléaires ont été identifiées avec toujours la même symptomatologie, dérivant parfois vers un syndrome de Leigh . Cliniquement, les patients atteints d'une NHOL autosomique récessive (AR) présentent une atteinte du nerf optique indissociable de la forme mitochondriale, avec néanmoins un âge moyen de déclenchement plus précoce de quelques années. De manière importante, les patients atteints de NHOL AR répondent très positivement au traitement par l'idébénone.

Une fois le diagnostic posé, l'annonce diagnostique doit être faite au patient par le médecin en duo avec le conseiller en génétique en présentiel. La prise en charge comporte plusieurs volets [10]. Dans tous les cas, une prise en charge psychologique est nécessaire et peut être élargie aux autres membres de la famille. Une adaptation de l'environnement et une prise en charge rapide sociale sont indispensables.

Aucun traitement médicamenteux n'est actuellement capable d'empêcher l'atteinte du deuxième œil et la rééducation du handicap visuel est indispensable; elle doit être adaptée au patient et à la profondeur du déficit, et sera souvent multidisciplinaire.

Les facteurs environnementaux nécessitent également une prise en charge. Il faut conseiller au patient d'avoir une alimentation équilibrée et de supprimer toute addiction, en particulier au tabac et à l'alcool, dont le sevrage peut nécessiter une prise en charge médicale en addictologie.

Il n'y a actuellement aucune preuve de l'efficacité des supplémentations vitaminiques.

L'idébénone , antioxydant qui stimule la production d'adénosine triphosphate (ATP) en contournant le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, est aujourd'hui le seul traitement médicamenteux de la NOHL. Il a été approuvé par l'Agence européenne du médicament en septembre 2015 et commercialisé sous le nom de Raxone®. La dose conseillée, utilisée chez l'adulte dans les études cliniques, est de 900 mg par jour soit 6 cps à 150 mg répartis en 3 prises sous surveillance du bilan hépatique et de la numération formule sanguine, devant être réalisée avant le début du traitement, au bout d'un mois, de 3 mois, puis tous les 6 mois. Ce médicament doit être prescrit en milieu hospitalier. Il est délivré en officine de ville, remboursé à 30 %, et en totalité si le patient est pris en charge à 100 % pour soins longs et coûteux (ALD 31).

L'efficacité de ce traitement prescrit pendant au moins un an chez l'adulte, qui a été étudié chez les porteurs d'une des trois mutations primaires, est représentée par l'augmentation du pourcentage d'yeux traités avec un « bénéfice cliniquement pertinent». Celui-ci est défini par une « amélioration cliniquement pertinente» de l'acuité visuelle après le nadir – soit la possibilité de lire 5 lettres ETDRS en cas de nadir dit « off chart» , c'est-à-dire lorsque le patient ne peut lire aucune lettre de l'échelle ETDRS), ou une amélioration de 10 lettres ou plus si l'œil pouvait lire l'échelle ETDRS –, ou une « stabilisation cliniquement pertinente» de la vision à plus de 1/10 ^e , l'ensemble conduisant à une évolution visuelle meilleure que l'histoire naturelle de la maladie. Cet effet a été principalement mis en évidence quel que soit le stade de la maladie chez les patients porteurs de la mutation m.11778G>A dans le gène ND4 et au stade chronique chez les porteurs de la mutation m.14484T>C dans le gène ND6 . L'effet négatif inexpliqué de ce traitement au stade subaigu dynamique chez les porteurs de la mutation m.3460G>A dans le gène ND1 est actuellement inexpliqué et doit inciter à la prudence chez ces patients [11].

La thérapie génique est une stratégie pour compenser la mutation pathogène de l'ADNmt et améliorer la fonction mitochondriale. Les essais cliniques ont porté sur la mutation m.11778G>A du gène ND4 qui est la plus fréquente. La technique est celle de l'expression allotopique optimisée qui utilise la version nucléaire du gène associée à une séquence d'adressage mitochondrial (MT) empaquetée dans un vecteur viral inactivé. L'injection intravitréenne est bien tolérée mais, comme avec l'idébénone, elle n'empêche pas la survenue de la baisse visuelle et l'atteinte du deuxième œil. L'acuité visuelle après traitement est cependant meilleure que celle rapportée dans l'histoire naturelle de la maladie.

Deux observations issues des essais de thérapie génique méritent d'être soulignées. Tout d'abord, les études avec injection unilatérale, l'œil adelphe servant de témoin, ont été négatives, avec un effet visuel bilatéral, et un passage dans le nerf optique controlatéral du transgène qui a été confirmé chez le primate. Ensuite, les patients traités plus tardivement (6 mois après l'apparition de la maladie) semblent obtenir un meilleur résultat visuel final que ceux qui ont reçu l'injection du vecteur de thérapie génique plus tôt, dans les 6 mois suivant l'apparition de la maladie. Un accès compassionnel a été autorisé entre 2018 et 2020, et de nouvelles études comportant une injection intravitréenne bilatérale et contre placebo devraient intervenir dans un futur proche [12].

Les premières études de thérapie génique pour la mutation m.3460G>A ont démarré en 2023 et reposent sur le principe similaire d'expression allotopique d'une version recodée du gène MT-ND1 inséré dans le génome nucléaire, l'ARNmt résultant étant doté d'une séquence de ciblage mitochondrial (MTS) pour diriger la protéine naissante vers le compartiment mitochondrial. Les résultats de ces dernières études ne sont pas encore disponibles.