Neuropathies optiques récessives ou atrophies optiques récessives
C. Vignal-Clermont, G. Lenaers, P. Amati-Bonneau
Introduction
Les atrophies optiques récessives (AOR) ont très longtemps été ignorées, voire réfutées, du fait de leur extrême rareté sous une présentation clinique non syndromique. En effet, la première preuve d'une transmission récessive d'atrophie optique isolée a été publiée en 2003 et le premier gène impliqué, TMEM126A , identifié en 2009 par l'équipe de Josseline Kaplan [1]. Avec l'avènement du séquençage nouvelle génération, d'autres gènes à transmission stricte récessive, ou combinée récessive et dominante (tableau 29-1
Tableau 29-1
Gènes identifiés comme responsables de neuropathies optiques (NO) récessives.
Nom/locus
Gène
Localisation
Transmission AR (± AD)
NO isolée possible
Autres manifestations cliniques
Syndrome de Behr
OPA1
3q29
AR (existe AD)
Non
Dystonie, neuropathie périphérique, myopathie, myoclonie, cardiomyopathie rythmique et de conduction, encéphalopathie
Atrophie optique, paraplégie spastique type 55, neuropathie périphérique
Paraplégie spastique autosomique récessive 43
C19orf12
19q12
AR
Non
Atrophie optique, paraplégie spastique héréditaire de type 43, neuropathie périphérique, troubles cognitifs, accumulation de fer intracérébrale
AD : autosomique dominant; AR : autosomique récessif.
) ont été identifiés comme responsable d'une AOR isolée, très souvent précoce et à évolution lente [2].
La plus fréquente de ces AOR, même si elle reste très rare, est le syndrome de Wolfram (DIDMOAD ou diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness ) de type 1, transmis dans la très grande majorité des cas selon un mode autosomique récessif, et qui est responsable d'une baisse visuelle associée à un diabète sucré insulinodépendant découverts dans la petite enfance (âge moyen de survenue 10-11 ans et 6 ans respectivement). Très fréquemment, les formes d'AOR sont associées à des symptômes cliniques extra-ophtalmologiques, essentiellement neurologiques. L'observation de patients polyneuropathiques sévères présentant une AOR peut résulter de variants graves dans les gènes d'AOR, pouvant entraîner le décès dans l'enfance. Le meilleur exemple pour illustrer ce gradient de sévérité est lié au gène RTN4IP1 , pour lequel les tableaux cliniques associés vont d'une AOR isolée à une encéphalopathie sévère avec décès dans la petite enfance [3].
OMIM : 535000.
ORPHA : 104.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Âge d'apparition, circonstances de découverte
Contrairement à l'atrophie optique dominante (AOD), la pénétrance des AOR est systématiquement complète.
Le tableau clinique initial est celui d'une baisse visuelle isolée, tôt dans l'enfance, lentement progressive, indolore, bilatérale, avec une atteinte de la vision centrale tout en préservant la vision périphérique; la neuropathie optique (NO) peut être inaugurale et ce sont alors l'enquête familiale et le bilan génétique qui permettent de faire le diagnostic d'AOR, les manifestations extraoculaires survenant plus tardivement. Dans d'autres cas, c'est la découverte d'une pâleur papillaire, une plainte visuelle ou un bilan ophtalmologique systématique chez un patient suivi pour un ou des symptômes neurologiques qui fait suspecter le diagnostic de NO génétique, affirmé ensuite par l'identification des mutations pathogènes bialléliques.
Un trouble de la vision des couleurs d'axe variable est souvent associé à la baisse d'acuité visuelle; le champ visuel retrouve une diminution du seuil fovéal avec atteinte centrale et l'OCT montre une perte en fibres ganglionnaires prédominant en temporal. L'IRM élimine une NO d'autre mécanisme, et met en évidence une diminution de calibre des voies visuelles.
Aspect ophtalmoscopique typique avec imagerie rétinienne
L'examen du fond d'œil (FO) oriente le diagnostic quand il retrouve un aspect de pâleur papillaire bilatérale prédominant en temporal ou plus diffuse, cet aspect étant non spécifique du mécanisme génétique (fig. 29-1
Fig. 29-1Arbre généalogique d'une famille dans laquelle trois des cinq enfants sont atteints d'atrophie optique récessive avec une mutation homozygote (c.308G>A) dans l'exon 2 du gène RTN4IP1.Les parents, qui sont cousins éloignés, sont porteurs sains d'un allèle muté et d'un allèle sauvage. Les deux aînés sont sains.
Fig. 29-2Aspect du fond d'œil et OCT papillaire des trois enfants atteints dont l'acuité visuelle est basse, avec atteinte de la vision centrale (W 1.2/10 OD et 0,8/10 OG; S : 1,6/10 ODG; T : 1/10 OD et 1/20 OG).L'examen des deux aînés est normal.
).
Pathologies associées
Si les AOR sont bien plus rares que les AOD, les atteintes syndromiques ou associées à une pathologie non visuelle y sont plus fréquentes et plus sévères (voir tableau 29-1
Tableau 29-1
Gènes identifiés comme responsables de neuropathies optiques (NO) récessives.
Nom/locus
Gène
Localisation
Transmission AR (± AD)
NO isolée possible
Autres manifestations cliniques
Syndrome de Behr
OPA1
3q29
AR (existe AD)
Non
Dystonie, neuropathie périphérique, myopathie, myoclonie, cardiomyopathie rythmique et de conduction, encéphalopathie
Atrophie optique, paraplégie spastique type 55, neuropathie périphérique
Paraplégie spastique autosomique récessive 43
C19orf12
19q12
AR
Non
Atrophie optique, paraplégie spastique héréditaire de type 43, neuropathie périphérique, troubles cognitifs, accumulation de fer intracérébrale
AD : autosomique dominant; AR : autosomique récessif.
). En 2021, l'équipe d'Angers a rapporté les résultats d'un panel de 22 gènes nucléaires testés sur une cohorte de 1102 individus avec une neuropathie optique héréditaire (NOH) autosomique [4]. Le diagnostic moléculaire a été fait chez 22 % des patients, et seulement 5 %, soit 59 patients avaient une NOH de transmission récessive.
WFS1 est le premier gène responsable d'AOR et représente 39 % des individus porteurs de variants bialléliques pathogènes, suivi d' ACO2 , avec une combinaison de variants récessifs dans 22 % des cas. Les autres gènes responsables d'AOR impliquent les gènes RTN4IP1 identifiés dans 9 familles (15 %), TMEM126A et SPG7 identifiés dans 5 familles chacun (8 %), et enfin OPA1 avec 3 familles porteuses de variants bialléliques (5 %).
La même équipe a publié en 2023 une étude portant sur 2496 échantillons de sang de patients avec une suspicion de NOH et la réalisation d'un panel de 87 gènes nucléaires et/ou mitochondrial. Des mutations hétérozygotes ou homozygotes composites ont été retrouvées dans 27 % des cas; WFS1 était le second gène causal, les mutations étant majoritairement homozygotes dans ce gène WFS1 [5]. Les présentations syndromiques ont été signalées chez 21 % des individus de cette étude, toutes mutations confondues. Les principaux symptômes extraoculaires survenaient majoritairement pour les AOR; la surdité (n = 56) et le diabète (n = 21) étant principalement liés aux mutations de WFS1 , la neuropathie périphérique (n = 17), principalement due à des variants de MFN2 , avec sporadiquement aussi une épilepsie, une ataxie et une déficience intellectuelle.
D'autres publications d'équipes européennes et chinoises portant sur quelque 2000 diagnostics moléculaires de patients présentant une NO génétique rapportent de la même façon que les mutations de WFS1 , majoritairement homozygotes, figurent en deuxième ou troisième position des anomalies génétiques chez les patients atteints d'AOR [6 , 7]. Les atteintes extraoculaires neurologiques ou non neurologiques rapportées dans l'étude chinoise sont aussi principalement la surdité neurosensorielle, les neuropathies périphériques, l'ataxie, l'épilepsie, le retard neurodéveloppemental, les troubles endocriniens et cardiaques [7].
Le syndrome de Wolfram de type 1 (ou DIDMOAD), lié à des mutations bialléliques dans WFS1 (4p16.1, MIM 606201), qui se déclare dans la première décennie combine ainsi une atrophie optique et un diabète sucré juvénile de type I avec l'apparition fréquente, plus tardive, d'une surdité neurosensorielle, de troubles urinaires ou neurologiques réalisant des phénotypes différents.
Diagnostics différentiels
La découverte d'une atrophie optique bilatérale impose la réalisation d'un bilan étiologique avec un OCT et un bilan électrophysiologique, pour éliminer une pathologie rétinienne. Le diagnostic d'AOR est un diagnostic d'élimination qui nécessite d'abord d'exclure les autres mécanismes de NO progressive, en particulier carentiel et compressif, et aussi inflammatoire ou infectieux. Il repose ensuite sur le résultat de l'enquête génétique.
Génétique
La liste des gènes impliqués dans les AOR est longue, tout particulièrement si l'on prend en considération que la plupart des maladies génétiques mitochondriales syndromiques peuvent inclure une composante ophtalmique affectant les cellules ganglionnaires de la rétine. Il convient donc de séparer les pathologies syndromiques incluant une NO secondaire, des formes syndromiques primaires d'AOR dont le diagnostic initial est l'atteinte visuelle et des AOR non syndromiques. Ces deux dernières classes d'AOR syndromiques et non-syndromiques sont décrites dans le tableau 29-1
Tableau 29-1
Gènes identifiés comme responsables de neuropathies optiques (NO) récessives.
Nom/locus
Gène
Localisation
Transmission AR (± AD)
NO isolée possible
Autres manifestations cliniques
Syndrome de Behr
OPA1
3q29
AR (existe AD)
Non
Dystonie, neuropathie périphérique, myopathie, myoclonie, cardiomyopathie rythmique et de conduction, encéphalopathie
Atrophie optique, paraplégie spastique type 55, neuropathie périphérique
Paraplégie spastique autosomique récessive 43
C19orf12
19q12
AR
Non
Atrophie optique, paraplégie spastique héréditaire de type 43, neuropathie périphérique, troubles cognitifs, accumulation de fer intracérébrale
AD : autosomique dominant; AR : autosomique récessif.
avec les gènes associés. Il ne serait pas surprenant que des formes frustes de pathologies syndromiques (avec atteinte clinique limitée au nerf optique), secondaires à des mutations bialléliques ou dominantes, soient identifiées dans l'avenir. Cette situation est clairement illustrée par les gènes WFS1 et ACO2 , pour lesquels les premières mutations identifiées étaient associées à un syndrome sévère, avec par la suite l'identification de mutations moins sévères responsables d'AOR ou d'AOD isolées.
Confirmation génétique du diagnostic d'AOR
La confirmation génétique du diagnostic d'AOR demande de réaliser un interrogatoire à la recherche de symptômes associés, en particulier auditifs et neurologiques, et un bilan clinique complet avec des explorations complémentaires à la recherche d'une atteinte non visuelle associée (IRM, ECG, audiogramme, biologie à la recherche d'un diabète etc.), qui seront fonction des mutations causales dans le gène identifié (voir tableau 29-1
Tableau 29-1
Gènes identifiés comme responsables de neuropathies optiques (NO) récessives.
Nom/locus
Gène
Localisation
Transmission AR (± AD)
NO isolée possible
Autres manifestations cliniques
Syndrome de Behr
OPA1
3q29
AR (existe AD)
Non
Dystonie, neuropathie périphérique, myopathie, myoclonie, cardiomyopathie rythmique et de conduction, encéphalopathie
Atrophie optique, paraplégie spastique type 55, neuropathie périphérique
Paraplégie spastique autosomique récessive 43
C19orf12
19q12
AR
Non
Atrophie optique, paraplégie spastique héréditaire de type 43, neuropathie périphérique, troubles cognitifs, accumulation de fer intracérébrale
AD : autosomique dominant; AR : autosomique récessif.
).
Prise en charge clinique
Il n'existe actuellement pas de traitement médicamenteux spécifique pour les patients atteints de NO génétique dans le cadre d'une affection autosomique récessive. Une fois le diagnostic posé, l'annonce diagnostique au patient doit être faite par le médecin ou le généticien en présentiel. Sa prise en charge doit comporter un soutien psychologique, un volet social dépendant de l'âge et, surtout, une adaptation progressive à la situation visuelle (aides optiques, rééducation, basse vision).
Bibliographie
[1]
Hanein S, Perrault I, Roche O, et al. TMEM126A, encoding a mitochondrial protein, is mutated in autosomal-recessive non-syndromic optic atrophy. Am J Hum Genet 2009 ; 84(4) : 493-8.
[2]
Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Biousse V, Carelli V. Understanding the molecular basis and pathogenesis of hereditary optic neuropathies : towards improved diagnosis and management. Lancet Neurol 2023 ; 22(2) : 172-88.
[3]
Charif M, Nasca A, Thompson K, et al. Neurologic phenotypes associated with mutations in RTN4IP1 (OPA10) in children and young adults. JAMA Neurol 2018 ; 75(1) : 105-13.
[4]
Charif M, Bris C, Goudenège D, et al. Use of next-generation sequencing for the molecular diagnosis of 1102 patients with autosomal optic neuropathy. Front Neurol 2021 ; 12 : 602979.
[5]
Rocatcher A, Desquiret-Dumas V, Charif M, et al. The top 10 most frequently involved genes in hereditary optic neuropathies in 2186 probands. Brain 2023 ; 146(2) : 455-60.
[6]
Fiorini C, Ormanbekova D, Palombo F, et al. The Italian reappraisal of the most frequent genetic defects in hereditary optic neuropathies and the global top 10. Brain 2023 ; 146(9) : e67-70.
[7]
Zheng Y, Wang P, Li S, et al. Clinical and genetic landscape of optic atrophy in 826 families : insights from 50 nuclear genes. Brain 2025 ; 148(5) : 1604-20.