Chapitre 30
Modèles de dégénérescence rétinienne
Introduction
Les objectifs majeurs de la recherche sur la vision sont de comprendre non seulement la physiologie de la vision, mais aussi l'étiologie des pathologies visuelles afin de prévenir la perte de vision associée voire de restaurer la vue chez les patients déficients visuels. Les dégénérescences rétiniennes héréditaires qui conduisent souvent à la malvoyance et à l'extrême à la cécité ne bénéficient pas de traitement en pratique courante, à l'exception d'une thérapie génétique approuvée pour la dégénérescence rétinienne associée à des mutations du gène RPE65 .
Afin de développer des traitements pour empêcher le processus de dégénérescence lié aux maladies rétiniennes, il est indispensable de développer des modèles permettant d'approfondir la compréhension de la vision et les mécanismes des différentes maladies oculaires. La génération d'animaux transgéniques a transformé l'analyse des mécanismes physiologiques et pathologiques de la vision en fournissant des modèles vivants de maladies rétiniennes. Cela a également permis la production d'animaux contenant une protéine fluorescente verte ( green fluorescent protein [GFP]) dans différents types de cellules. Grâce au tri cellulaire activé par fluorescence ( fluorescence-activated cell sorting [FACS]), il a été possible de générer des cultures cellulaires purifiées et d'analyser les profils d'expression génétique dans des types de cellules spécifiques. Outre la culture de cellules rétiniennes purifiées, la culture de la rétine entière de rongeurs a également fourni des modèles pour évaluer les mécanismes moléculaires dans une structure restant entièrement structurée, avec la possibilité d'appliquer divers agents pharmacologiques dans le milieu, qu'ils soient toxiques ou thérapeutiques. Nous présenterons ici différents modèles de maladies oculaires, allant de cellules uniques en culture aux organismes vivants comme outils pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies dégénératives rétiniennes.
Cultures de cellules rétiniennes de rongeurs en monocouches
La culture de cellules rétiniennes de rongeurs a été obtenue à partir de divers types cellulaires : des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) aux neurones rétiniens en passant par les photorécepteurs et les cellules ganglionnaires rétiniennes. Plusieurs méthodes sont disponibles pour séparer les cellules de l'EPR et obtenir une préparation pure avant l'ensemencement dans des boîtes de culture. Ces cellules peuvent se diviser jusqu'à confluence, se reconstituant en une couche similaire à celle observée in vivo. Cependant, pour des études sur la toxicité de la lumière, nous avons privilégié des yeux de porc disponibles en grande quantité qui permettent d'obtenir plus de cellules [1-2-3-4]. Les études sur l'EPR sont également pertinentes pour les primates (y compris les yeux humains post-mortem dans des conditions de délai réduit). À partir d'yeux de macaque fraîchement prélevés, il est possible de récolter des cellules d'EPR qui ont survécu pendant plusieurs semaines. Avec la possibilité d'obtenir des yeux de donneurs humains, il a été établi qu'un délai post-mortem de moins de 10 heures est la clé du succès du protocole de purification. Des cellules gliales ont également été préparées et cultivées à partir d'œil de rat incubé pendant la nuit après une simple dissociation rétinienne [ 5 , 6], ou à partir de rétines porcines dissociées, puis centrifugées sur un gradient de densité [ 7].
Des cellules photoréceptrices peuvent aussi être purifiées à partir de la rétine de rongeurs en coupant le tissu dans son épaisseur au niveau de la couche plexiforme externe pour ensuite étudier la sensibilité des photorécepteurs à des facteurs tels que le facteur de croissance des fibroblastes ( fibroblast growth factor [FGF]) [ 8]. Cependant, ces photorécepteurs isolés, principalement des bâtonnets, ne survivent pas très longtemps en culture s'ils sont prélevés sur des animaux de plus de 10 jours. Au contraire, des photorécepteurs porcins adultes purifiés de la même manière survivent sur une couche gliale nourricière pendant des semaines [ 9]. Pour l'analyse de la survie des cônes, d'autres espèces telles que le poussin et le porc ont été utilisées pour tester le milieu et les facteurs de survie, en raison du très faible nombre de photorécepteurs cônes chez la souris [ 10 , 11]. Les cônes de porc ont été purifiés par un procédé dit de « lectin panning» avec un effet de survie favorisé par un milieu conditionné par les cellules gliales. Ces cônes purifiés nous ont permis d'identifier la lumière bleue-violette comme la plus toxique pour les cônes, même à des intensités auxquelles la rétine est exposée pendant l'été en France [12].
Explants rétiniens
Afin de préserver l'architecture rétinienne et ses connexions synaptiques, la rétine entière peut être maintenue en culture à l'interface eau/air, d'abord sur de petits radeaux, puis sur des puits insérés permettant d'évaluer le développement des cellules rétiniennes tout en contrôlant le milieu extracellulaire. Ces cultures d'explants offrent l'avantage de contrôler très précisément le milieu extracellulaire pour l'application de molécules toxiques afin de modéliser la dégénérescence neuronale ou d'évaluer l'efficacité d'agents pharmacologiques pour la neuroprotection. En fonction de la cellule d'intérêt, l'EPR peut être maintenu en contact avec la rétine pour étudier la survie des photorécepteurs, alors que l'évaluation de la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes ne nécessite pas sa présence [ 13]. Par exemple, des inhibiteurs de la phosphodiestérase ont été appliqués pour modéliser la dégénérescence des photorécepteurs [ 14], tandis que la perte de cellules ganglionnaires rétiniennes a été induite par l'application d'un agoniste des récepteurs du glutamate, MK801 [ 13]. Des rétines provenant de divers modèles animaux de dégénérescence des photorécepteurs (par exemple rd1, rhodopsine P23H) ont également été utilisées dans ces études pour cribler des molécules neuroprotectrices [14-15-16]. La magnétofection inverse a même été appliquée pour délivrer des ARNsi ( small interfering ) dans des explants rétiniens de rongeurs [17]. Ces cultures d'explants rétiniens ex vivo constituent une modalité intéressante pour limiter l'expérimentation animale in vivo, tout en démontrant l'efficacité d'un médicament.
Organismes vivants
La fonction et la structure de la rétine, y compris les effets des processus dégénératifs ainsi que de divers traitements, peuvent être documentées chez les rongeurs vivants à l'aide d'une large gamme de technologies non invasives qui sont également appliquées chez l'homme. Il s'agit notamment de surveiller le comportement visuel et d'évaluer l'acuité grâce à la réponse optomotrice, de quantifier la fonction rétinienne dérivée des bâtonnets et des cônes par électrorétinographie, et de documenter la structure rétinienne par l'examen du fond d'œil par analyse de son autofluorescence, la tomographie par cohérence optique (OCT) et l'ophtalmoscopie laser à balayage. L'isolement de la rétine permet d'enregistrer l'activité des cellules ganglionnaires ex vivo à l'aide d'un réseau multi-électrodes pour bien caractériser le changement fonctionnel dans le tissu malade. Des vagues d'activité électrique peuvent ainsi être observées dans la rétine altérée avec des caractéristiques très proches de celles décrites au cours du développement [21 , 22]. L'histopathologie permet ensuite d'accéder au comptage cellulaire des cônes sur rétine à plat [23] tout en étudiant le degré de gliose réactive avec une expression accrue de la protéine acide fibrillaire gliale dans les cellules de Müller au niveau ou autour de la zone lésionnelle [ 24] ou la transformation et la migration des cellules microgliales de cellules stellaires vers une morphologie amiboïde [25].
Modèles naturels rongeurs
De nombreuses souris présentent des phénotypes spontanés de dégénérescence rétinienne dans la couche des photorécepteurs, et elles ont été nommées numériquement dans l'ordre dans lequel elles ont été identifiées : rd1, rd2, rd10, etc. La souris rd1 (Pde6brd1, également connue sous le nom de souris rd) a été décrite en 1924 par C. Keller comme « conduisant à l'absence des cellules visuelles (bâtonnets), de la couche nucléaire externe et de la couche moléculaire externe» [ 29]. Par la suite, on a découvert que ce phénotype résultait d'une mutation récessive spontanée dans la sous-unité β du gène de la phosphodiestérase des bâtonnets (PDE) Pde6brd1. Le modèle est associé à la mort massive des bâtonnets dans les premières semaines de la vie postnatale, suivie de la mort des cônes, imitant ainsi une dégénérescence rétinienne sévère à début précoce, comme chez les patients atteints de rétinopathie pigmentaire, qui peuvent dans certains cas présenter une mutation dans le gène humain homologue. Les souris rd10 portent une mutation récessive différente dans le même gène PDE des bâtonnets, conduisant à un profil de dégénérescence similaire mais plus lent, montrant une perte plus lente des bâtonnets (entre P20 et P25) et une dégénérescence secondaire plus lente des cônes. La souris rd1 a été utilisée dans le laboratoire de Jean Bennett (UPenn, États-Unis) pour démontrer le potentiel thérapeutique de l'injection sous-rétinienne d'un adénovirus recombinant défectueux en termes de réplication contenant l'ADN environnemental murin de la β PDE de type sauvage, Ad.CMV β PDE.
D'autres modèles murins naturels de dégénérescence rétinienne incluent la souris rds (pour retinal degeneration slow ), en raison d'une mutation du gène Prph (rd2). Le phénotype rétinien de la souris Prph2 Rd2/Rd2 consiste en une incapacité totale de développer des segments externes de photorécepteurs et une perte apoptotique des photorécepteurs. Ce modèle a permis de démontrer la réversion du phénotype de la dégénérescence rétinienne par thérapie d'augmentation génique en utilisant un vecteur de virus adéno-associé (AAV) recombinant codant pour un transgène Prph2, montrant une génération stable de segments externes normaux. Il a été montré que la protéine RD3 modulait négativement l'activité de la guanylate cyclase [30]. La souris rd5 ou tubby (tub) présente non seulement une dégénérescence rétinienne, mais également une obésité à maturité, une résistance à l'insuline et des déficits auditifs. Le phénotype rd6 est dû à une mutation dans la protéine membranaire frizzled-related protein (MFRP), qui est normalement exprimée dans l'EPR et le corps ciliaire [31].
La dégénérescence rétinienne 7 (rd7) est liée à une mutation du facteur de transcription Nr2e3, dont la mutation entraîne la production de photorécepteurs avec un type de cellule hybride en bâtonnets et cônes responsable du phénotype accru du syndrome du cône S [32]. La mutation rd8 du gène CrB1 est souvent découverte dans différentes lignées de cellules souches C57BL/6N ou embryonnaires, de sorte qu'elle peut générer des phénotypes rétiniens déroutants chez les animaux transgéniques [33]. La souris rd9 porte une duplication de paires de bases dans un domaine appelé purine-rich (ORF) du régulateur de la GTPase de la rétinite pigmentaire (RPGR), fournissant ainsi un modèle approprié de la rétinopathie pigmentaire liée à l'X [34]. La souris rd11 est causée par une mutation du gène de la lyso-phosphatidylcholine acyltransférase-1 (LPCAT1) codant pour une enzyme de biosynthèse/remodelage des phospholipides. La souris rd12, qui représente un modèle pour l'amaurose congénitale de Leber, a été utilisée pour démontrer l'efficacité de la thérapie génique lors de la réintroduction de la séquence génétique correcte de RPE65 [35]. De même, la souris rd16, qui représente un modèle pour le défaut de ciliogenèse provoqué par CEP290, a été utilisée pour évaluer une éventuelle intervention thérapeutique [36].
Outre ces modèles murins, un modèle animal très courant dans de nombreux laboratoires de recherche est le rat Royal College of Surgeon (rat RCS), qui présente une accumulation de débris sous la rétine. La dégénérescence rétinienne dans ce modèle est causée par une mutation récessive du gène Mertk , qui est exprimé dans les cellules l'EPR et joue un rôle important dans la phagocytose des segments externes des photorécepteurs, dans le cadre de leur renouvellement naturel. L'échec de la phagocytose conduit à l'accumulation de débris sous la rétine, ce qui entraîne une dégénérescence secondaire des photorécepteurs. En tant que tel, il est souvent considéré comme un modèle de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), car la perte de photorécepteurs fait suite à un dysfonctionnement primaire de l'EPR. Il s'agit en réalité d'une maladie rétinienne héréditaire et, chez l'homme, les mutations du gène Mertk provoquent une forme précoce et grave de rétinopathie pigmentaire ou d'amaurose congénitale de Leber. Il a été montré que la thérapie par augmentation génique atténuait l'évolution de la maladie chez le rat RCS [ 37]. Plus tard, il a également été démontré que l'élimination des débris par chirurgie sous-rétinienne prolongeait la survie des photorécepteurs dans ce modèle [38].
Enfin, la souris DBA2/2J sert de modèle courant pour le glaucome, car la dispersion des pigments dans la chambre antérieure et le réseau trabéculaire induit une augmentation majeure de la pression intraoculaire. Malgré sa grande variabilité, ce modèle a été utilisé pour démontrer l'efficacité de différentes molécules pour la prévention du glaucome telles que la mémantine, le timolol ou la taurine [13 , 39].
Modèles naturels canins et félins
Les chiens et les chats peuvent constituer également des modèles de dégénérescence rétinienne utiles pour aider l'innovation thérapeutique. Le chien mutant sur le gène RPE65 a ainsi permis le développement de la première thérapie génique en ophtalmologie : le Luxturna® [40]. Ces animaux diurnes ont des rétines présentant des caractéristiques anatomophysiologiques proches de celles de l'homme. Ces espèces domestiques qui vivent en contact étroit avec l'homme voient leur espérance de vie augmenter. Elles sont affectées par les mêmes maladies qui posent des problèmes de santé publique : les rétinopathies dégénératives héréditaires pour le chien, l'obésité et le diabète de type 2 pour le chat. Ces animaux domestiques considérés comme de véritables patients bénéficient des mêmes techniques de diagnostic et d'explorations fonctionnelles que celles utilisées chez l'homme.
Au cours de l'évolution, la fonction visuelle s'est adaptée au mode de vie (nocturne, crépusculaire, diurne). Comme chez tous les mammifères, l'œil du chien et du chat est de type camérulaire, avec un segment antérieur et un segment postérieur. Une particularité de la rétine du chien et du chat est d'avoir une macula différente de celle des primates, avec une zone appelée area centralis (AC) où la densité des cônes est plus forte. L'optique adaptative (OA) permet d'en effectuer la visualisation et le comptage [41]. Cette AC est entourée de bâtonnets dont la densité chez le chat (460000/mm 2) est plus importante qu'autour de la macula des primates (184000/mm 2). Chez le chien et le chat, il existe aussi une structure choroïdienne spécifique, le tapetum lucidum (TL), qui couvre environ les deux tiers de la surface rétinienne. Le TL est responsable du reflet pupillaire coloré (bleu-vert, orangé) des chiens et des chats [ 42]. Les explorations anatomiques utilisées chez le chien et le chat sont les mêmes que celles développées chez l'homme : ophtalmoscopie, OCT [ 43] ainsi que les explorations fonctionnelles (électrorétinogrammes, angiographies, etc.) [44].
Rétinopathies pigmentaires « naturelles» chez le chien
Espèce animale issue du loup gris d'Asie et domestiquée depuis le paléolithique supérieur, le chien a subi les pratiques d'élevage et de sélection qui ont abouti à la création de plus de 400 races différentes par leur phénotype, mais possédant le même génome [45]. Une fois le phénotype fixé, les pratiques d'élevage ont entraîné, grâce au respect des standards de race, une forte homogénéité des allèles sélectionnés. Chaque race subissant une forte consanguinité se comporte comme un véritable isolat génétique associé à une forte homozygotie. Se développent aussi des affections spontanées, homologues de celles rencontrées chez l'homme, parmi lesquelles les dystrophies rétiniennes, dont l'origine génétique concerne parfois les mêmes gènes que ceux impliqués chez l'homme.
Chez l'homme, différentes mutations ont été identifiées dans le gène RPGR qui concerne plus de 70 % des cas de rétinopathie pigmentaire (RP) familiales liées à l'X. Elles se trouvent en majorité dans l'exon ORF15 [ 46]. Chez le chien, il existe deux formes de RP homologues autosomiques récessives liées à l'X appelées XLPRA1 et XLPRA2 : elles sont causées par deux mutations du même exon (ORF15) dans le même gène ( RPGR ) [47]. Ces deux formes se différencient cliniquement par leur âge d'apparition et leur décours temporel d'évolution. Pour la forme XLPRA1, la dégénérescence des photorécepteurs est décrite vers l'âge de 11 mois [48] et se déroule sur plusieurs années, alors que pour la forme XLPRA2, elle apparaît vers 4-5 semaines et son évolution est très rapide [49]. Dans l'espèce humaine, les hommes affectés par des formes de RPGR lié à l'X développent une héméralopie dans la première décennie de leur vie suivie d'une réduction du champ visuel et d'une perte de l'acuité visuelle centrale. Il semble donc que la forme XLPRA1 canine soit plus proche de la forme humaine.
Un autre exemple concerne, chez l'homme, des mutations du gène RHO qui sont à l'origine de RP autosomiques dominantes dont l'évolution peut être accélérée par l'exposition à la lumière [50]. Il en est de même chez le chien où la seule forme de RP homologue autosomique dominante décrite concerne une mutation du même gène RHO provoquant une RP localisée en région centrale [51]. Il est intéressant de constater que l'exposition à la lumière provoque, en quelques semaines, comme chez l'homme, une accélération du processus dégénératif [52]. Ces deux exemples montrent la pertinence de l'utilisation des modèles canins de RP « naturelles» qui expriment cliniquement la même maladie humaine et l'impact des mêmes facteurs environnementaux.
Électroporation pour le transfert de gènes
L'Institut de la vision à Paris a été pionnier dans le développement préclinique et clinique de la thérapie génique pour la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) [53]. Pour étudier le contexte pathologique de cette maladie cécitante, un modèle animal a été créé par l'introduction du gène humain ND4 dans des yeux de rats par électroporation in vivo [ 54]. Ce gène ND4 porteur de la mutation G11778A est responsable de 60 % des cas de NOHL. Ce modèle a montré des caractéristiques morphologiques et fonctionnelles de la NOHL humaine avec dégénérescence des cellules ganglionnaires rétiniennes, un effet délétère qui a également été confirmé en culture cellulaire primaire. L'électroporation ultérieure avec le ND4 de type sauvage a empêché à la fois la perte de cellules ganglionnaires rétiniennes et l'altération de la fonction visuelle, fournissant la preuve de principe que l'expression allotopique optimisée peut être un traitement efficace pour la NOHL [54]. Suite à ces découvertes, la société de biotechnologie GenSight Biologics a initié les essais cliniques de thérapie génique GS010 pour la NOHL associée à la mutation de ND4 (NCT02652780, NCT03406104). L'étude a confirmé le bénéfice clinique de LUMEVOQ® (lenadogene nolparvovec) pour la préservation des cellules ganglionnaires rétiniennes et l'amélioration bilatérale de l'acuité visuelle après injection unilatérale chez les patients atteints de NOHL [55]. Un suivi à long terme a démontré que la thérapie génique est bien tolérée à court et à long terme (actuellement pendant au moins 5 ans) [ 53 , 56-57-58].
Modèles murins génétiquement modifiés
Pour augmenter la fréquence de la mutagenèse dans les colonies de souris, la mutagenèse induite par la N-éthyl-N-nitrosourée (ENU) a été appliquée, suivie d'un criblage de modèles murins de maladies. Cette approche a été appliquée avec grand succès pour générer des animaux avec des phénotypes oculaires, y compris la dégénérescence rétinienne [ 59]. Cependant, les progrès récents des techniques de génétique moléculaire permettent de manipuler le génome avec une grande précision et donc de générer des modèles spécifiques de maladies rétiniennes, en particulier des modèles de maladies rares. Il s'agit notamment de modèles knock-out de gènes, mais aussi knock-in dans lesquels des mutations peuvent être introduites dans des gènes spécifiques.
Un exemple majeur est le rat et la souris P23H, qui reproduisent une mutation humaine très répandue dans le gène de la rhodopsine [22 , 60-61-62-63]. Le modèle rat a été utilisé pour évaluer différentes stratégies thérapeutiques telles que l'effet du facteur de viabilité des cônes dérivé des bâtonnets RdCVF sur la survie des cônes [ 64]. Dans la continuité de ces modèles rongeurs, un porc P23H a été développé; il permet d'évaluer des approches thérapeutiques dans une démarche translationnelle sur un animal de plus grande taille [65 , 66]. Parallèlement, un modèle de souris Abca4-KO a été largement utilisé pour comprendre l'étiologie de la maladie de Stargardt ou de la DMLA [ 67]. Pour le grand gène ABCA4 qui dépasse la capacité de charge des vecteurs AAV, une approche à base de nanoparticules lipidiques a démontré son efficacité au cours d'une administration in vivo chez des souris Abca4 -/- [68 , 69]. Le développement de thérapies pour le syndrome d'Usher de type 1 (USH1) a été retardé car les souris développent la surdité, mais pas de dégénérescence rétinienne [70], comme c'est le cas chez les souris knock-out pour l'harmonine ( Ush1c -/-) ou pour la sans ( Ush1g -/-) [71]. En fait, la dégénérescence des cônes n'a été observée que lors du transfert de transgène dans un contexte albinos, suggérant un rôle de la lumière et du stress oxydatif dans la dégénérescence rétinienne présente dans le syndrome d'Usher. Ce résultat est cohérent avec une étude précédente montrant la vulnérabilité des photorécepteurs chez la souris shaker 1 (mutant Ush1b ) à une exposition lumineuse modérée [ 72].
Ciblage avec le système Cre/Lox
Le système Cre/lox est un outil génétique permettant un contrôle efficace et précis de la localisation et du moment de l'expression du gène. Il permet la génération de souches de souris dans lesquelles un transgène est soit inductible, soit exprimé uniquement dans certains tissus. Un travail pionnier du groupe de Botond Roska (IOB, Bâle, Suisse) a décrit environ 100 lignées de souris avec expression de la GFP dans différents types cellulaires ou dans des strates des neuropiles [73]. Cette stratégie a non seulement permis de trier des types de cellules spécifiques pour l'analyse génétique, mais également de cibler optiquement les cellules pour leur enregistrement fonctionnel. Pour l'analyse anatomique du circuit, l'approche peut être combinée avec la technologie Brainbow [74]. Ce système transgénique permet l'expression stochastique de plusieurs gènes de protéines fluorescentes par recombinaison Cre/Lox [74-75-76].
Le ciblage cellulaire sélectif pour l'ablation de l'expression d'un gène dans ce type cellulaire spécifique a été appliqué pour démontrer l'expression du gène nucleoredoxin-like-1 ( Nxnl1 ) dans les photorécepteurs de type cônes [77]. En effet, lors de l'utilisation d'une lignée transgénique exprimant la recombinase Cre sous le contrôle d'un promoteur d'opsine à cône, les cônes de ces souris étaient dysfonctionnels et ils dégénéraient à l'âge de 8 mois. De même, la suppression de l'expression de la forme longue du facteur de survie des cônes, RdCVFL, entraîne une réduction de la viabilité cellulaire des cônes. Ces expériences ont montré que le gène Nxnl1 protège les cônes par deux voies distinctes, l'une dépendant du RdCVFL produit par les cônes eux-mêmes et l'autre par le facteur RdCVF libéré par les bâtonnets [ 10 , 79-80-81-82-83-84]. Ces résultats ont fourni la justification d'une future thérapie combinant à la fois l'expression de RdCVF et de RdCVFL par thérapie génique.
Poisson-zèbre
Avec environ 70 % de ses gènes conservés avec les humains, y compris de nombreux gènes impliqués dans le développement et les maladies de la rétine, le poisson-zèbre s'est avéré être un excellent modèle pour l'étude de la dégénérescence rétinienne en raison de plusieurs avantages uniques [85]. La transparence des embryons de poisson-zèbre permet l'observation directe du développement et de la dégénérescence de la rétine in vivo et de manière non invasive. De plus, les embryons de poisson-zèbre se développent rapidement, avec la structure de base de l'œil formée en moins de 24 heures après la fécondation, une maturité du tissu atteinte en 72 heures et une fonctionnalité complète du système visuel à 5-6 jours post-fécondation, facilitant ainsi les études expérimentales [86]. Enfin, contrairement aux mammifères, le poisson-zèbre possède une capacité remarquable à régénérer les cellules rétiniennes, en faisant un modèle puissant pour étudier à la fois la dégénérescence et la régénération des cellules [87]. Par ailleurs, les techniques émergentes d'édition du génome fondées sur le système du CRISPR/Cas9 permettent d'insérer des modifications précises dans le génome du poisson-zèbre, favorisant l'introduction de mutations qui imitent les maladies humaines [88]. Ces caractéristiques font du poisson-zèbre un outil puissant et économique pour les études génétiques et les tests pharmacologiques à grande échelle tout en permettant des études mécanistiques à l'échelle moléculaire des voies pathologiques des maladies rétiniennes.
Modèles de dystrophies rétiniennes héréditaires
Depuis son établissement en tant que modèle animal pour la génétique du développement dans les années 1970, le poisson-zèbre est devenu de plus en plus populaire comme modèle de maladie, y compris pour les dystrophies rétiniennes héréditaires, notamment la rétinopathie pigmentaire (RP) [ 86 , 89]. Comme avec les modèles murins, les chercheurs ont initialement utilisé des criblages génétiques de poissons mutagénisés par ENU pour identifier des dizaines de mutants présentant des défauts de structure et de fonction rétiniennes. Des méthodes histologiques simples et des comportements visuels, comme la réponse optocinétique, ont permis d'identifier avec succès de nouveaux phénotypes mutants chez les larves de poisson-zèbre et notamment de découvrir des facteurs importants pour le développement rétinien, presque toutes ces mutations affectant les cônes ou les cônes et les bâtonnets. Les technologies d'édition génomique, telles que le TALEN et plus récemment le CRISPR/Cas9, permettent désormais aux chercheurs de cibler des mutations dans des gènes orthologues des gènes de maladies humaines [88 , 90-91-92]. La production de ces modèles a permis non seulement le criblage de médicaments pour la neuroprotection des maladies rétiniennes humaines [ 93], mais aussi l'évaluation de thérapies géniques [ 94 , 95]. Ces travaux sont rendus possibles par la production de plusieurs modèles de dégénérescences rétiniennes héréditaires chez le poisson-zèbre ciblant des gènes spécifiques associés aux maladies rétiniennes humaines.
Comme mentionné précédemment, la RP est un groupe de maladies héréditaires causant la mort progressive des photorécepteurs, en particulier à bâtonnets, entraînant la cécité nocturne. Plusieurs modèles de poisson-zèbre ont été créés pour étudier la RP et utilisés pour comprendre les voies moléculaires derrière la dégénérescence des photorécepteurs [ 96]. Parmi les plus étudiés, on retrouve les mutants pour les gènes rhodopsine ( rho ) et phosphodiestérase 6 ( pde6 ), impliqués tous deux dans la RP humaine avec une apoptose des photorécepteurs à bâtonnets et des défauts de couches rétiniennes [97-98-99]. Les mutants rho chez le poisson-zèbre montrent une dégénérescence des photorécepteurs similaire à la RP humaine, avec une perte des bâtonnets précédant la dégénérescence des cônes. Les mutants pde6 , quant à eux, présentent une dégénérescence progressive des photorécepteurs, fournissant des informations sur la signalisation des nucléotides cycliques et le rôle de la GMPc dans la survie des cellules rétiniennes.
L'amaurose congénitale de Leber (ACL) est une dystrophie rétinienne sévère à début précoce, causée par des mutations dans des gènes impliqués dans la fonction et le développement des photorécepteurs. Les modèles d'ACL chez le poisson-zèbre, tels que les mutants cep290 et crb1 , ont permis d'identifier les voies cellulaires perturbées par ces mutations [100-101-102]. Ces modèles ont également été essentiels pour tester des approches de thérapie génique, telles que les vecteurs viraux adéno-associés (AAV), qui se sont révélées prometteuses pour restaurer la fonction des photorécepteurs.
Enfin, à ces exemples s'ajoutent plusieurs autres modèles génétiques développés chez le poisson-zèbre pour étudier diverses maladies rétiniennes telles que la choroïdérémie, une maladie liée au chromosome X, causée par des mutations dans le gène REP1 , modélisée chez le poisson-zèbre par des mutations dans le gène rep1 . Ces poissons-zèbres présentent des désordres rétiniens similaires à la pathologie humaine, aidant ainsi les chercheurs à comprendre le rôle des protéines Rab GTPases dans la santé rétinienne. La rétinopathie punctata albescens modélisée par des mutations dans le gène rlbp1 (impliqué dans le cycle visuel) chez le poisson-zèbre ont montré des défauts dans le recyclage des chromophores, entraînant une réduction de l'acuité visuelle et de la sensibilité rétinienne [103]. Des modèles de poisson-zèbre pour la dégénérescence des cônes, tels que ceux portant des mutations dans GUCY2D et PDE6C , aident à étudier les mécanismes de la mort des cônes dans les dystrophies des cônes et cônes-bâtonnets. Ces modèles ont révélé des cibles thérapeutiques, comme les voies impliquant la kinase 3 (Rip3), qui régule la mort cellulaire [104]. Enfin, dans le contexte des ciliopathies, le poisson-zèbre a été utilisé pour modéliser des syndromes comme Bardet-Biedl et Usher, qui impliquent tous deux une dégénérescence rétinienne. Les mutations dans des gènes tels que CEP290 et USH2A entraînent des défauts rétiniens, fournissant des informations sur le rôle de la dysfonction ciliaire dans ces maladies [ 94 , 100 , 102 , 105].
Régénération de la rétine chez le poisson-zèbre
Un des aspects les plus fascinants de la recherche sur le poisson-zèbre est sa capacité à régénérer les tissus rétiniens, un processus qui n'existe pas ou peu naturellement chez les mammifères. Lorsque les cellules rétiniennes sont endommagées ou perdues chez le poisson-zèbre, les cellules gliales de Müller peuvent se dédifférencier en un état de progéniteur, proliférer et régénérer de nouveaux neurones rétiniens, y compris les photorécepteurs. Bien que les humains ne possèdent pas la capacité innée de régénérer les cellules rétiniennes, les voies moléculaires découvertes chez le poisson-zèbre pourraient être exploitées pour améliorer la neuroprotection et la réparation dans les rétines humaines. Par exemple, des inhibiteurs pharmacologiques de la voie Notch sont en cours d'exploration comme thérapies potentielles pour stimuler la prolifération des cellules gliales de Müller dans des maladies dégénératives telles que la RP. Les approches de thérapie génique ciblant les voies Wnt et de l'acide rétinoïque sont également prometteuses pour promouvoir la régénération rétinienne chez les patients humains.
Primates non humains
L'examen de très grandes colonies de primates non humains a parfois permis de trouver des animaux présentant des phénotypes soit de de RP [ 79], soit de DMLA [80]. La possibilité de manipuler le génome a également permis de produire des marmousets transgéniques [81]. Cependant, la nécessité d'attendre de longues années pour visualiser le phénotype neurodégénératif a amené différents laboratoires à induire des lésions spécifiques soit mécaniquement [82], soit avec des injections neurotoxiques par le sodium nitroprusside [ 83]. Un modèle d'achromatopsie a également été produit par l'utilisation de vecteurs viraux AAV porteurs de la technologie CRISPR-Cas9 [ 84].
Conclusion
La démonstration d'une « preuve de principe» dans un ou plusieurs modèles animaux ouvre la voie à l'avancement d'une thérapie candidate vers des essais cliniques sur l'homme. Considérant qu'aujourd'hui le potentiel de traduction de nouvelles thérapies pour les maladies oculaires en clinique augmente, il existe un fort besoin de modèles animaux pertinents capables de fournir des informations sur l'histoire naturelle de la maladie, ses voies pathogéniques et son contexte génétique. Parmi les mammifères, les grands modèles animaux, en particulier les primates non humains dotés d'une macula, peuvent reproduire le plus fidèlement les affections humaines pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'un traitement. De plus, la taille des cellules rétiniennes, leurs types cellulaires, la taille des yeux, l'architecture des yeux, les réponses immunitaires sont différents paramètres différenciant les rongeurs et les primates. Les isoformes et la redondance des gènes peuvent aussi facilement différer selon les espèces. Toutes ces différences justifient le recours au primate pour évaluer la sécurité et l'efficacité des stratégies thérapeutiques avant les essais cliniques afin d'augmenter leur taux de succès final, comme nous l'avons envisagé pour les prothèses rétiniennes [106], la thérapie optogénétique [107 , 108] ou la thérapie cellulaire [ 109].
L'adaptation des technologies d'examen clinique de l'œil humain pour l'évaluation de la fonction et de la structure de la rétine également dans les yeux des rongeurs a contribué à améliorer les recherches translationnelles sur de nouvelles approches thérapeutiques dans des modèles pertinents. Aujourd'hui, le principe des 3R – remplacement (éviter/remplacer l'utilisation d'animaux), réduction (minimiser le nombre d'animaux utilisés) et raffinement (minimiser la souffrance animale et améliorer le bien-être) – est largement pris en compte et, chaque fois que cela est possible au début de la recherche translationnelle, une réduction significative des études animales est obtenue par des méthodes cellulaires et organotypiques alternatives in vitro, in vivo et des modèles mathématiques in silico pour la modélisation des maladies et la prédiction des résultats.
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