V. Pelletier, C. Trouvé-Laeng, C. Andrieu, H. Dollfus
Introduction
Le conseil génétique est un maillon incontournable de la prise en charge des personnes, majeures ou mineures, atteintes de maladies rares génétiques. Il est réalisé par un médecin généticien et/ou, sous sa délégation, par un conseiller en génétique. Dans un premier temps, la consultation de conseil génétique consiste en un recueil d'informations cliniques et une recherche d'antécédents familiaux avec la réalisation d'un arbre généalogique. Cela a pour but d'aider à définir ou affiner un diagnostic clinique, de s'orienter vers un ou plusieurs modes de transmission probables et d'estimer un risque de récurrence de l'affection dans la famille. Au décours de la consultation, un prélèvement sanguin peut être proposé, après signature d'un consentement éclairé, pour demande d'analyse génétique de confirmation.
Le patient est revu dans un second temps par le généticien et/ou le conseiller en génétique pour restitution du résultat. Ce dernier, s'il est contributif, établit un diagnostic moléculaire et permet de valider ou de réorienter le diagnostic clinique initial ainsi que son mode de transmission. Il est également utile pour adapter les mesures de prévention et pour orienter au mieux le patient vers des thérapies existantes ou à venir (traitements et/ou essais cliniques). À noter qu'il n'est pas rare qu'un résultat génétique soit non concluant (aucun variant génétique causal identifié) voire d'interprétation incertaine, ce qui complexifie le conseil génétique.
La dimension familiale est très présente et il arrive fréquemment de recevoir en consultation de conseil génétique les apparentés (parents, fratrie, etc.) souhaitant connaître leur statut génétique ou voulant aider à l'interprétation du résultat du cas index. Le conseil génétique peut également concerner les conjoints lorsqu'il existe un risque de transmission de la pathologie à la descendance, pour une grossesse en cours ou en projet.
Les enjeux étant majeurs pour le patient et sa famille, un temps de réflexion est souvent essentiel, et plusieurs étapes avec des rendez-vous itératifs peuvent être nécessaires.
Les différents modes de transmission
Chez l'humain, chaque cellule est composée d'environ 23000 gènes différents principalement portés par 23 paires de chromosomes. Chaque individu possède deux copies/versions de chaque gène (appelées allèles), une copie héritée du père et l'autre de la mère.
Il existe quatre grands modes de transmission impliqués dans les pathologies ophtalmologiques : autosomique récessif, autosomique dominant, lié à l'X et mitochondrial. Les hérédités autosomiques se rapportent aux gènes situés sur les autosomes (22 premières paires de chromosomes dits « non sexuels») et touchent par conséquent les sujets des deux sexes de manière équivalente. Pour les hérédités dites liées au chromosome X, l'atteinte dépend principalement du sexe de l'individu (prédominance des affections chez les hommes).
Hérédité autosomique dominante
Concernant l'hérédité autosomique dominante, l'individu atteint est porteur d'une variation génétique à l'état hétérozygote dans un gène causal, c'est-à-dire qu'un seul de ses deux allèles est « muté». Le risque de transmission du variant à la descendance de l'individu atteint est de 50 % à chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant (fig. 34-1a
Fig. 34-1a. Transmission autosomique dominante avec 50 % de risque de transmission du variant génétique causal à la descendance à chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant. b. Cas particulier de l'apparition d'un variant de novo, non retrouvé chez les parents.
). Cette hérédité est dite « verticale» avec, classiquement, une transmission de l'affection sur plusieurs générations (fig. 34-2
Fig. 34-2Arbre généalogique d'une famille avec des individus atteints d'une affection autosomique dominante.Plusieurs générations sont généralement concernées (transmission verticale). La transmission père-fils est possible.
).
L'identification de l'anomalie génétique causale doit amener à tester les parents par une prise de sang. Si celle-ci est héritée, le dépistage familial doit se poursuivre aussi loin que nécessaire au sein de la branche familiale concernée afin d'identifier les apparentés à risque. Si aucun des parents n'est porteur, il s'agit alors d'un variant de novo (nouvellement apparu) chez leur enfant (fig. 34-1b
Fig. 34-1a. Transmission autosomique dominante avec 50 % de risque de transmission du variant génétique causal à la descendance à chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant. b. Cas particulier de l'apparition d'un variant de novo, non retrouvé chez les parents.
). Dans ce dernier cas, le risque pour les parents d'avoir un autre enfant atteint est très faible, relatif au risque estimé global de mosaïque germinale (1-3 %); c'est-à-dire de la présence du variant uniquement dans certaines cellules gonadiques d'un des parents (ovocytes ou spermatozoïdes).
Hérédité autosomique récessive
Concernant l'hérédité autosomique récessive, les personnes atteintes sont porteuses de variations génétiques sur les deux allèles d'un même gène, héritées de chacun des parents. Si les variants sont identiques sur les deux allèles, ils sont dits homozygotes. S'ils sont différents (variant paternel différent du variant maternel), ils sont dits hétérozygotes composites. Une analyse génétique familiale (notamment chez les parents lorsque cela est possible) est primordiale pour valider l'interprétation du résultat du cas index (biallélisme, délétion non détectable à l'analyse du cas index, etc.) et ainsi assurer un conseil génétique le plus adapté possible.
Les parents d'un individu atteint sont, dans la quasi-totalité des cas, « porteurs sains» (hétérozygotes) et le risque pour leur couple de transmettre la pathologie à leur descendance est de l'ordre de 25 % à chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant. Le couple a également 50 % de chance d'avoir un enfant « porteur sain» (hétérozygote) et 25 % de chance de ne transmettre aucune de leur variation génétique à l'enfant (fig. 34-3
Fig. 34-3Cas particulier de l'apparition d'un variant de novo non retrouvé chez les parents.
).
Le risque pour un individu atteint, ou porteur hétérozygote sain, de transmettre l'affection à sa descendance est, quant à lui, relativement faible, car dépendant du statut génétique du conjoint. Le test moléculaire chez les conjoints n'est pas automatique et doit tenir compte de la fréquence de « porteurs sains» (hétérozygotes) pour le gène causal dans la population générale, des possibilités d'analyse exhaustive du gène chez les conjoints, de l'inquiétude des couples (en projet parental par exemple) et de la sévérité de l'affection, justifiant ou non un potentiel diagnostic prénatal ou préimplantatoire.
L'hérédité autosomique récessive est dite « horizontale» puisque, dans la plupart des cas, les individus atteints se trouvent sur une seule génération, une fratrie (fig. 34-4
Fig. 34-4Arbre généalogique d'une famille avec des individus atteints d'une affection autosomique récessive.La transmission est horizontale, avec généralement une génération concernée, une fratrie.
). Les cas rares d'atteintes sur plusieurs générations sont décrits chez des familles à fort taux de consanguinité, ou lorsque la fréquence d'hétérozygotie (et donc de la prévalence de la maladie liée au gène causal) est relativement élevée dans la population générale (exemple du gène ABCA4 ,avec une fréquence d'hétérozygotie estimée à 1/50 [1]).
La consanguinité au sein du couple augmente le risque de transmission autosomique récessive de la pathologie à la descendance, le conjoint apparenté ayant un risque plus important d'avoir hérité de la variation génétique familiale d'un ancêtre commun. Dans ce contexte, la recherche de la variation familiale doit systématiquement être proposée aux conjoints afin de préciser le risque pour le couple, qui est parfois beaucoup plus élevé que celui de la population générale.
Hérédité liée au chromosome X
Les chromosomes sexuels X et Y ont un rôle majeur, notamment dans le déterminisme sexuel. Une femme possède deux chromosomes X, tandis qu'un homme a un chromosome X et un chromosome Y. Certains gènes exprimés dans l'œil se trouvent sur le chromosome X, contrairement au chromosome Y qui n'en porte aucun.
Un homme est systématiquement atteint d'une pathologie liée à l'X s'il porte une variation génétique, dite à l'état hémizygote (un seul chromosome X) sur un des gènes de son unique chromosome X. Une femme ayant un de ses deux chromosomes X « muté» est dite conductrice, mais pas nécessairement atteinte. En effet, l'expression de la maladie chez une femme « conductrice» est très variable et non prévisible du fait de l'inactivation aléatoire d'un de ses deux chromosomes X dès sa conception (phénomène de lyonisation). Dans la majorité des cas, une femme « conductrice» est paucisymptomatique voire asymptomatique, mais peut présenter des signatures phénotypiques spécifiques.
Un bilan ophtalmologique est ainsi recommandé chez les femmes susceptibles d'être conductrices et de présenter des signes cliniques a minima parfois très caractéristiques de ce statut. Citons ici l'exemple de l'albinisme oculaire pur (gène GPR143 ), pour lequel les femmes conductrices peuvent présenter un iris partiellement transilluminable et des zones dépigmentées du fond d'œil. Un autre exemple est les rétinopathies pigmentaires liées à l'X, pour lesquelles l'examen ophtalmologique des conductrices peut objectiver un effet particulier « mordoré» de la rétine, des irrégularités pigmentaires, des zones d'atrophie de l'épithélium pigmentaire sectorielles et/ou un aspect radiaire de l'autofluorescence du pôle postérieur [2]. Des atteintes sévères chez les femmes conductrices sont relativement rares voire, pour certains gènes, quasi inexistantes (par exemple gène RS1 pour le rétinoschisis lié à l'X, le gène NDP pour la maladie de Norrie).
Pour cette hérédité, il n'y a jamais de transmission d'un père atteint à ses fils. Ses filles sont, quant à elles, obligatoirement « conductrices» (fig. 34-5b
Fig. 34-5Transmission récessive liée à l'X.a. Lorsque la mère est conductrice (porteuse de la variation génétique causale, généralement asymptomatique ou paucisymptomatique). Les fils de cette dernière auront 50 % de risque d'être atteints et ses filles 50 % de risque d'être conductrices. b. Lorsque le père est atteint, toutes les filles de ce dernier sont conductrices et aucun de ses fils ne sera atteint.
). Une variation causale identifiée chez un homme atteint doit être recherchée chez sa mère. Si celle-ci n'est pas porteuse, le risque de récurrence à la fratrie est très faible, correspondant au risque de mosaïque germinale. Si la mère porte la variation génétique à l'état hétérozygote, elle a un risque de 50 % de transmettre l'affection à ses fils, et ses filles ont 50 % de risque d'être conductrices (fig. 34-5a
Fig. 34-5Transmission récessive liée à l'X.a. Lorsque la mère est conductrice (porteuse de la variation génétique causale, généralement asymptomatique ou paucisymptomatique). Les fils de cette dernière auront 50 % de risque d'être atteints et ses filles 50 % de risque d'être conductrices. b. Lorsque le père est atteint, toutes les filles de ce dernier sont conductrices et aucun de ses fils ne sera atteint.
). Dans ce cas, l'enquête familiale peut être étendue au sein de la branche maternelle (fig. 34-6
Fig. 34-6Arbre généalogique d'une famille avec des individus atteints d'une affection liée à l'X.Hommes atteints, plusieurs générations concernées avec des « sauts de génération» possibles (passant par des femmes). Pas de transmission père-fils.
).
Hérédité mitochondriale
L'hérédité mitochondriale n'est plus mendélienne, puisqu'elle est due à des variations génétiques (réarrangements de grandes tailles ou variations ponctuelles) de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Chaque cellule renferme une centaine à plusieurs milliers de mitochondries selon le type cellulaire. Les mitochondries sont des organites cytoplasmiques; chacune possède jusqu'à dix molécules d'ADNmt, représentant environ 1 % de l'ADN total, indépendant de l'ADN nucléaire.
La transmission mitochondriale est uniquement maternelle. En effet, lors de la fécondation, le noyau présent dans la tête du spermatozoïde va fusionner avec celui de l'ovocyte. Le reste du spermatozoïde (pièce intermédiaire contenant les mitochondries paternelles et le flagelle) est dégradé. Il a récemment été démontré que les rares mitochondries paternelles passant dans l'ovocyte n'avaient, à ce stade, plus d'ADNmt fonctionnel et étaient éliminées [3]. Ainsi, un homme atteint d'une maladie mitochondriale n'a aucun risque de la transmettre à sa descendance (fig. 34-7b
Fig. 34-7Transmission mitochondriale.a. Lorsque l'ADNmt de la mère est muté avec transmission systématique à la descendance. b. Lorsque l'ADNmt du père est muté, aucune transmission à la descendance.
Fig. 34-8Arbre généalogique d'une famille avec des individus atteints d'une affection mitochondriale.Hommes et femmes sont atteints dans des proportions identiques, plusieurs générations concernées, transmission père-fils possible. Une femme transmet à chacun de ses enfants et un homme ne transmet jamais.
), alors qu'une femme, symptomatique ou non, porteuse d'une variation génétique mitochondriale la transmettra systématiquement à chacun de ses enfants, quel que soit son sexe (fig. 34-7a
Fig. 34-7Transmission mitochondriale.a. Lorsque l'ADNmt de la mère est muté avec transmission systématique à la descendance. b. Lorsque l'ADNmt du père est muté, aucune transmission à la descendance.
).
Lorsque toutes les copies d'ADNmt sont mutées dans chacune des cellules analysées, on parle d'homoplasmie. Il y a hétéroplasmie lorsqu'il y a coexistence de mitochondries contenant la variation génétique causale et celles n'en contenant pas (fig. 34-9
Fig. 34-9Homoplasmie et hétéroplasmie mitochondriales.
). Le taux d'hétéroplasmie d'un patient correspond donc à la proportion d'ADNmt muté dans ses cellules. Il est variable d'un tissu ou d'un organe à l'autre; c'est pourquoi, lorsqu'il existe une hétéroplasmie sur prélèvement plasmatique, il est important d'effectuer une analyse génétique complémentaire sur un tissu dont le taux d'hétéroplasmie se rapprocherait le plus possible de celui des cellules de l'œil, comme les cellules épithéliales urinaires. L'hétéroplasmie expliquerait en partie l'expression clinique variable inter- et intrafamiliale ainsi que le fait que certains individus porteurs ne déclarent jamais la pathologie de toute leur vie (pénétrance incomplète).
Hérédité non déterminée
Même face à un tableau clinique fortement évocateur d'une maladie génétique (par exemple en présence de plusieurs antécédents familiaux), un diagnostic moléculaire n'est pas toujours possible (test génétique non contributif ou non réalisable). Le diagnostic clinique et l'estimation du risque de récurrence dans la famille (mode de transmission) dépendent de l'anamnèse familiale ainsi que des connaissances précises sur l'hétérogénéité clinique et génétique de la pathologie. Cependant, aucune analyse génétique à visée diagnostique, présymptomatique ou prénatale ne peut être proposée aux apparentés faute de gêne causal identifié chez le cas index. Un prélèvement sanguin est toutefois possible chez les apparentés atteints ou non atteints pour analyse génétique à visée de recherche afin de tenter de découvrir le gène causal en fonction de l'évolution des connaissances scientifiques et technologiques.
Expressivité variable et pénétrance incomplète
Quelle que soit l'hérédité retrouvée, les maladies rares peuvent avoir une expressivité variable voire une pénétrance incomplète (absence d'expression de la pathologie chez certains individus porteurs du variant causal familial). Cela peut s'illustrer par des âges d'apparition et des sévérités variables et/ou des phénotypes distincts, et ce même pour une variation génétique identique, et au sein d'une même famille.
En effet, il est important de souligner qu'une pathologie bien étiquetée peut être causée par des variants génétiques sur de multiples gènes différents (rétinopathies pigmentaires, atrophies optiques, etc.). Au contraire, selon le variant génétique, un même gène peut être associé à plusieurs phénotypes différents. C'est le cas par exemple pour les dystrophies rétiniennes liées au gène PRPH2 pouvant causer des maculopathies pures faisant partie du spectre des dystrophies réticulées, des dystrophies rétiniennes de type cônes-bâtonnets ou de type bâtonnets-cônes. Un même gène peut également être associé à des atteintes ophtalmologiques isolées ou syndromiques (exemple du gène BBS1 lié à une rétinopathie pigmentaire isolée ou à un syndrome de Bardet-Biedl, et du gène CLN3 associé à une rétinopathie pigmentaire isolée et la céroïde lipofuscinose neuronale de type 3). Certains gènes peuvent aussi être associés à plusieurs modes de transmission différents (par exemple LRP5 pour les vitréorétinopathies exsudatives familiales [VREF] autosomiques dominantes ou récessives; les gènes RPE65, RP1, BEST1 pour les dystrophies rétiniennes autosomiques dominantes ou récessives; le gène WFS1 pour les atrophies optiques isolées et le syndrome de Wolfram).
Les pénétrances incomplètes sont décrites chez les patients atteints de rétinopathies pigmentaires liées aux gènes PRPF31, et possiblement PRPF3 et PRPF8 [4], ou d'atrophies optiques liées aux gènes OPA1 et ACO2 [5]. Cependant, le phénotype des apparentés porteurs, supposés asymptomatiques, nécessiterait d'être plus étudié, car des formes infracliniques pourraient réduire voire faire disparaître les défauts de pénétrance de certaines pathologies. Dans le cas des neuropathies optiques héréditaires de Leber (NOHL), la pénétrance est incomplète et en grande partie liée au sexe. Les hommes « mutés» ont quatre à cinq fois plus de risque de déclencher une NOHL que les femmes « mutées», et ce à un plus jeune âge. Ils ont également 50 % de risque de déclarer la pathologie dans leur vie versus 10 % à 15 % pour une femme porteuse du même variant [6]. Une récupération visuelle spontanée peut même être observée, notamment lorsque le variant m.14484T>C du gène MT-ND6 est impliqué.
Tous ces éléments soulignent l'importance de recueillir en amont un maximum d'éléments cliniques et familiaux pour assurer une bonne corrélation génotype/phénotype à réception des résultats génétiques. La plupart des explications d'expressivité variable et de pénétrance incomplète restent actuellement incertaines voire inconnues (études de facteurs génétiques additionnels, épigénétiques, environnementaux, etc.). L'incapacité de prédire l'apparition, la précocité et la sévérité du tableau clinique associées à une variation génétique identifiée rend le conseil génétique très délicat, celui-ci ne pouvant se reposer que sur des suppositions et probabilités.
Interprétation des résultats génétiques
Types d'analyses génétiques
De nombreux types d'analyses génétiques peuvent être proposés pour déterminer un diagnostic moléculaire. Le taux de détection de variations causales dépend de la sensibilité et de la couverture de la technique utilisée. Pour les pathologies ophtalmologiques, il est classiquement proposé des panels NGS ( next generation sequencing ) incluant de nombreux gènes spécifiques à un groupe de pathologies oculaires (dystrophies rétiniennes, atrophies optiques, anomalies du développement oculaire, albinismes, etc.), interprétables par de rares biologistes en France. L'analyse de l'ADNmt est utilisée pour les pathologies mitochondriales. L'analyse Sanger est proposée pour tester un gène spécifique à une maladie, pour un test ciblé familial, pour validation du variant identifié en NGS, ou encore pour des séquences génétiques mal capturées ou couvertes par le NGS (exemple de la portion ORF15 du gène RPGR , dont la séquence de nucléotide répétitive n'est pas toujours bien analysée en séquençage haut débit).
L'exome (analyse de l'ensemble des parties codantes des gènes, exons) est parfois utilisé, notamment lorsque le gène recherché n'est pas présent dans le panel NGS ou dans le cadre de la recherche.
Depuis quelques années, le Plan France Médecine Génomique 2025 donne accès au génome à visée diagnostique à un grand nombre de patients en fonction d'indications bien définies, en ophtalmologie par exemple (dystrophies rétiniennes, anomalies du développement oculaire et neuropathies optiques génétiques), et selon des critères d'accès stricts.
Types de résultats
À l'issue des analyses génétiques, il peut résulter trois grands types de résultats :
les résultats contributifs , avec confirmation d'un diagnostic clinique par l'identification de variants de pathogènes (classe 5) ou de probablement pathogènes (classe 4) selon la classification ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) en date. Une analyse familiale peut cependant être nécessaire, par exemple dans les formes autosomiques récessives, pour valider totalement l'interprétation du résultat (confirmation du biallélisme, présence de délétions, etc.);
les résultats d'interprétation incertaine , avec la mise en évidence de variants de signification inconnue (classe 3 selon les critères de l'ACMG). Leur implication dans l'apparition de la pathologie n'est pas avérée. Ils ne peuvent pas être utilisés dans les prises en charge médicale et thérapeutique du patient, ni pour un diagnostic prénatal ou préimplantatoire. Des investigations complémentaires sont nécessaires pour avancer dans leur interprétation (analyses de ségrégation familiale, études fonctionnelles sur ARNm, etc.);
les résultats non concluants , en l'absence de détection de variants de classe 3, 4 ou 5, dans la limite des techniques utilisées et des connaissances scientifiques actuelles.
À noter qu'un résultat incertain (classe 3) ou non contributif n'exclut pas pour autant une forme d'origine génétique. Il peut être amené à être réévalué quelques années plus tard en fonction de l'évolution des connaissances scientifiques. Les variants bénins (classe 1) et probablement bénins (classe 2) ne sont réglementairement pas mentionnés dans les résultats génétiques.
Transmission de l'information à la parentèle
Le patient et/ou les parents ayant consenti à l'analyse génétique ont été informés au préalable de leur obligation d'information à la parentèle [7]. Au regard de l'arbre généalogique détaillé, les apparentés à risque d'être atteints ou bien de transmettre l'affection familiale à leur descendance doivent être identifiés et informés. Il appartient au médecin généticien et au conseiller en génétique d'accompagner le patient dans la transmission de cette information au sein de la famille. Soit celle-ci se fait facilement, soit le patient peut solliciter l'intervention du généticien selon les modalités prévues dans la loi [8]. L'impossibilité d'information de la parentèle ou d'une partie de celle-ci doit être notifiée dans le dossier du patient.
Analyse génétique présymptomatique
Le test présymptomatique a pour objectif de déterminer si un apparenté d'une personne atteinte, qui n'exprime aucun symptôme spécifique, est à risque de développer la maladie et/ou de la transmettre à sa descendance. Une telle analyse est proposée uniquement lorsqu'une anomalie génétique causale a été identifiée chez le membre atteint de la famille. Un examen clinique en amont est fortement recommandé pour exclure toute atteinte a minima. Cette démarche diagnostique suit des recommandations nationales [7] dans le respect des principes d'autonomie, de choix éclairé, de confidentialité et du droit de ne pas savoir.
L'apparenté rencontre une équipe pluridisciplinaire (généticien, conseiller en génétique, ophtalmologiste, autre spécialiste d'organe et psychologue) à différents intervalles de temps afin de laisser place à l'information, la réflexion sur les tenants et aboutissants de l'analyse moléculaire ciblée et la prise de décision éclairée. La démarche peut être interrompue à tout moment si l'apparenté le souhaite. Le résultat devra être validé sur deux prélèvements sanguins indépendants pour éviter tout manquement d'identitovigilance.
La question des tests prédictifs chez les mineurs ou majeurs sous tutelle asymptomatiques est très réglementée en France. Ils ne sont prescrits qu'en cas de bénéfice de mesures préventives ou curatives immédiates pour eux-mêmes ou leur famille. Si tel n'est pas le cas pour un patient mineur, l'analyse génétique pourra être proposée à sa majorité s'il le souhaite. Le statut d'asymptomatique sera évoqué après un bilan clinique complet. La mise en évidence de signes cliniques frustes ou débutants chez un mineur ou un majeur sous tutelle doit inciter à la vigilance dans le cadre de l'annonce et permettre un temps de réflexion avant l'accès au test génétique. La prise en charge multidisciplinaire, y compris psychologique, reste la même que pour un patient majeur.
Diagnostics prénatal (DPN), préimplantatoire (DPI) et prénatal non invasif (DPNI) d'exclusion
En cas de projet de grossesse ou d'une grossesse en cours, le conseil génétique aide, si cela est possible, à établir un risque que l'enfant à naître soit atteint d'une maladie génétique rare.
Les procédures de diagnostic prénatal (DPN), de diagnostic préimplantatoire (DPI) et/ou de diagnostic prénatal non invasif (DPNI) d'exclusion ne sont possibles qu'après identification d'un diagnostic moléculaire de certitude chez le cas index. Chaque demande est soumise à l'avis d'un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN). Il devra statuer de l'existence ou non d'une « forte probabilité de transmission d'une maladie génétique d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic» [9], et tenir compte également de l'histoire personnelle, du contexte familial et de la dimension psychosociale du patient.
DPN
Le DPN s'inscrit dans le cadre d'une grossesse en cours. Il consiste en l'analyse de l'ADN fœtal en vue de déterminer son statut génétique. Cette procédure repose sur un geste invasif : soit une biopsie de villosités choriales dès 13 semaines d'aménorrhée (SA), soit une amniocentèse à partir de 16 SA. Le couple doit être informé du risque de fausse couche, de l'ordre de 0,5 % à 1 % lié au prélèvement. Le CPDPN autorise le couple à recourir à une interruption médicale de grossesse (IMG) en cas de détection de la maladie chez le fœtus si le couple en fait la demande.
Dans la situation d'une hérédité liée à l'X, une détermination du sexe fœtal dans le sang maternel dès 10 SA est possible, avec conservation des grossesses de fœtus de sexe féminin (statut de conductrice). Un geste invasif peut être effectué dans un second temps en cas de fœtus de sexe masculin.
DPNI
Le DPNI consiste en l'analyse de l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel. La prise de sang chez la mère est possible dès la 10 e SA. Cette technique est proposée uniquement pour établir le statut du fœtus vis-à-vis d'un variant pathogène paternel (père atteint d'une pathologie autosomique dominante, ou récessive dans le cas de mutations hétérozygotes composites chez le cas index), ou en cas de suspicion de mosaïque germinale (variant de novo chez le cas index).
L'évolution de ces techniques étant rapide, il convient de vérifier systématiquement l'accès au DPNI en fonction des cas. À noter qu'en cas de pathologie autosomique récessive, si le DPNI d'exclusion met en évidence la présence de l'allèle paternel pathogène, il est nécessaire de recourir secondairement à un geste invasif pour déterminer si le fœtus a également hérité de l'allèle pathogène maternel.
DPI
Le DPI est une procédure qui se déroule en amont d'une grossesse. Il consiste en une fécondation in vitro (FIV), puis en la réalisation d'une analyse génétique ciblée sur une ou plusieurs cellules prélevées sur un embryon de 3 à 5 jours. Seuls les embryons indemnes seront implantés. Les couples doivent réunir les conditions réglementaires d'accès à l'aide médicale à la procréation (AMP). La procédure de DPI est longue (1 à 2 ans) et aboutit à une grossesse dans environ 30 % des cas [10].
Discussion et perspectives
Le conseil génétique s'exerce dans un contexte aux enjeux grandissants, tant au niveau clinique, moléculaire, humain qu'éthique. Les connaissances médicales et scientifiques, les techniques d'investigations moléculaires, notamment avec l'émergence du génome humain, génèrent des données dont la pertinence doit continuellement être évaluée. Les hétérogénéités génétiques, phénotypiques, les diagnostics moléculaires incertains ainsi que les données incidentes ou secondaires (non recherchées initialement ou sans lien avec la maladie étudiée) amènent à des échanges pluridisciplinaires souvent soutenus dans le but de délivrer un conseil génétique le plus assuré et éclairé possible.
Thomas MG, Zippin J, Brooks BP. Oculocutaneous albinism and ocular albinism overview.
[3]
Lee W, et al. Molecular basis for maternal inheritance of human mitochondrial DNA. Nat Genet 2023 ; 55(10) : 1632-9.
[4]
Rose AM, Bhattacharya SS. Variant haploinsufficiency and phenotypic non-penetrance in PRPF31-associated retinitis pigmentosa. Clin Genet 2016 ; 90(2) : 118-26.
[5]
Xu X, et al. Pathogenicity evaluation and the genotype–phenotype analysis of OPA1 variants. Mol Genet Genomics MGG 2021 ; 296(4) : 845-62.
[6]
Lopez-Sanchez MIG, et al. Establishing risk of vision loss in Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet 2021 ; 108(11) : 2159-170.
[7]
Décret n° 2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une personne et de son identification par empreintes génétiques à des fins médicales et modifiant le code de la santé publique (deuxième partie : Décrets en Conseil d’État) - Légifrance. Disponible sur : https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/JORFTEXT000000216521.
[8]
Décret n° 2013-527 du 20 juin 2013 relatif aux conditions de mise en œuvre de l’information de la parentèle dans le cadre d’un examen des caractéristiques génétiques à finalité médicale. 2013.
[9]
Loi n° 2021-1017 du 2 août 2021 relative à la bioéthique (1). 2021.