Chapitre 37
Rétinopathies traitables par interventions métaboliques
Un petit nombre de dégénérescences rétiniennes héréditaires, surtout celles liées aux erreurs de métabolisme, peuvent bénéficier d'un traitement nutritionnel et/ou d'un traitement par les petites molécules.
Atrophie gyrée
L'atrophie gyrée (OMIM 258870) est liée aux déficits d'ornithine-aminotransférase, codée par le gène OAT (OMIM 613349). Il s'agit d'une enzyme mitochondriale qui transforme l'ornithine et l'α-kétoglutarate en glutamate et glutamate-5-sémialdéhide. OAT est une enzyme dépendant de la présence de vitamine B6 (pyridoxine). Les variants pathogènes bialléliques diminuent l'activité de l'OAT, ce qui entraîne l'augmentation plasmatique d'ornithine. Le mécanisme exact de dégénérescence rétinienne est méconnu.
Le traitement nutritionnel est un régime pauvre en protéines totales et surtout pauvre en arginine, un précurseur d'ornithine. Une méta-analyse récente des données disponibles de la littérature a retrouvé la restriction aux alentours de 0,6 g/kg/jour avec variation de 10 à 35 g de protéines totales par jour [1]. La majorité des patients ont été supplémentés en créatine, en lysine et parfois en acides aminés essentiels. Tous les degrés de restriction en protéines entraînent une diminution de l'ornithinémie. Ce traitement semble bénéfique sur la maculopathie kystique (œdème maculaire) fréquemment associée à la maladie [2 , 3], mais cet effet n'a pas été retrouvé dans certaines études [4]. Globalement, la restriction a permis un ralentissement de la progression de l'atrophie choriorétinienne [5], ce qui a été démontré notamment dans les fratries atteintes d'atrophie gyrée avec un âge différent de début de traitement [6 , 7].
La supplémentation en vitamine B6 est utilisée dans le but de stimuler l'activité résiduelle d'OAT, étant donné qu'il s'agit de son cofacteur. La dose moyenne était de 400 mg/jour (100–1000 mg/j) dans la méta-analyse [1]. Environ 30 % de patients sont sensibles à la pyridoxine en monothérapie. La sensibilité dépend des variants pathogènes d' OAT : la majorité des patients sensibles portent au moins un variant faux-sens [8-9-10]; les patients porteurs des allèles nuls homozygotes ou hétérozygotes composites sont probablement insensibles à la supplémentation du fait de l'absence totale de synthèse de l'OAT.
D'autres supplémentations (L-lysine, proline) ont été utilisées, mais les données sont plus éparses. La majorité des patients suivent une thérapie mixte (régime, supplémentation en créatine, en acides aminés essentiels et en vitamine B6).
Maladie de Refsum classique ou adulte
Le gène majeur de la maladie de Refsum classique ou adulte (OMIM 266500) est PHYH (OMIM 602026). Il code la phytanoyl-CoA-hydroxylase qui transforme l'acide phytanique en acide pristanique. L'acide phytanique est un acide gras à très longue chaîne d'origine exogène qui est inaccessible au catabolisme direct par β-oxydation peroxysomale. L'acide pristanique peut être catabolisé directement.
Le deuxième gène associé à la maladie de Refsum est PEX7 (OMIM 601757). Il code une protéine qui participe au transport et à l'intégration de la phytanoyl-CoA-hydroxylase dans le peroxysome. En cas de défauts dans PEX7 et PHYH , l'activité de la phytanoyl-CoA-hydroxylase est réduite, ce qui résulte en une accumulation de l'acide phytanique dans les tissus et dans le sang. L'accumulation de l'acide phytanique peut être toxique pour les tissus à haute contenance de lipides, notamment le tissu neural [11].
L'acide phytanique est un produit de métabolisme de la chlorophylle par les animaux ruminants. L'homme n'a pas d'équipement enzymatique pour métaboliser la chlorophylle; tout l'acide phytanique est d'origine exogène. Les produits laitiers et la viande des ruminants sont une source majeure d'acide phytanique (50–100 mg/jour).
Le traitement nutritionnel est un régime pauvre en produits laitiers, en viande et en graisse animale provenant des ruminants. Certains poissons (notamment le thon, le cabillaud) doivent aussi être évités. Les fruits et les légumes ne sont pas restreints. Les détails de régime peuvent être trouvés sur le site https://www.defeatadultrefsumeverywhere.org/refsum-diet . Ce régime fait complètement régresser la neuropathie périphérique. Concernant l'œil, le régime ralentit la progression de la rétinopathie sans pour autant la bloquer complètement [12-13-14]. C'est identique pour la perte de l'audition et l'anosmie.
Pour initier le traitement et diminuer rapidement les taux plasmatiques d'acide phytanique, des plasmaphérèses sont également efficaces. Les taux acceptables d'acide phytanique pour les patients traités sont inférieurs à 10 mg/dl (< 320 μmol/l). Les plasmaphérèses sont surtout indiquées au début du régime (augmentation transitoire d'acide phytanique) et en cas de taux de base très élevés (> 100 mg/dl), car ils sont liés au surrisque cardiovasculaire (arythmies, thromboses).
Rétinopathie liée au gène RBP4
Cette rétinopathie (OMIM 615147) correspond à une authentique rétinopathie par carence en vitamine A du fait de l'incompétence du transporteur sanguin de rétinol, retinol-binding protein 4 . Habituellement, les malades présentent une dystrophie bâtonnet-cône relativement sévère, parfois associée à un colobome choriorétinien et à une acné comédogène [15-16-17]. Plus rarement, des cas de rétinopathie atténuée, s'apparentant à une rétinopathie de carence à vitamine A, peuvent se voir [18 , 19].
Dans ces derniers cas, le traitement par rétinol peut s'avérer efficace. Une fraction de rétinoïdes est transportée à l'état libre, non liée à la protéine RBP4 dans les lipoprotéines (avec chylomicrons et VLDL) plasmatiques. Le traitement vise à 'augmenter durablement cette fraction libre. Cette supplémentation (50000 UI 2 fois/semaine) a amélioré la fonction rétinienne (amélioration subjective d'héméralopie, amélioration du full-field stimulus threshold [FST]) chez un patient [19].
Abêtalipoprotéinémie et ataxie par déficit en vitamine E
L'abêtalipoprotéinémie (ABL; OMIM 200100) est une maladie autosomique récessive rare causée par des variants pathogènes bialléliques du gène MTTP (OMIM 157147). Le déficit en protéine de transfert des triglycérides microsomale (MTTP) altère l'assemblage des lipoprotéines contenant l'apolipoprotéine B (Apo B) dans l'intestin et le foie, ce qui entraîne une malabsorption des graisses et des vitamines liposolubles ainsi qu'une hypolipidémie sévère.
Les patients atteints d'ABL présentent généralement une stéatorrhée, des vomissements et un retard de croissance dans la petite enfance. Le déficit en vitamines liposolubles évolue progressivement vers divers symptômes plus tard dans la vie, notamment des symptômes hématologiques (acanthocytose, anémie, tendance au saignement, etc.), neuromusculaires (ataxie spinocérébelleuse, neuropathie périphérique, myopathie, etc.) et ophtalmologiques (dystrophie rétinienne et parfois ophtalmoplégie verticale) [20]. L'absence de VLDL et de LDL dans le plasma ainsi que le dosage effondré des vitamines liposolubles (A, E et K) confirment le diagnostic.
Le traitement consiste en un apport en fortes doses de vitamine E (5000 à 10000 mg/jour), qui a une bonne efficacité sur les symptômes neurologiques, de vitamine A (300 UI/kg/jour) [21], qui améliore l'héméralopie, et de vitamine K afin d'éviter les troubles d'hémostase.
L'ataxie par déficit en vitamine E (AVED; OMIM 277460) est liée aux variants du gène TTPA (OMIM 600415) codant un transporteur de la vitamine E ( α-tocopherol transfert protein ). La maladie se manifeste par une ataxie cérébelleuse et proprioceptive. Dans de rares cas, une rétinopathie a été décrite. Il peut s'agir d'une rétinite pigmentaire classique [22], d'une maculopathie [23], ou d'une rétinopathie atypique [24].
Le traitement par la vitamine E (5 à 10 mg/kg/j) améliore les symptômes neurologiques. Le traitement précoce peut probablement limiter les dégâts rétiniens [24].
Conclusion
Les régimes et la supplémentation permettent d'améliorer partiellement certaines rétinopathies métaboliques, sans pour autant les guérir, ni stopper leur progression. Cela met en évidence les fortes exigences métaboliques locales, les voies du métabolisme propres et une faible accessibilité du tissu rétinien aux interventions métaboliques générales.
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