La neuro-inflammation est caractérisée par l'activation des cellules gliales (microglie, astrocytes et macroglie) et la libération de médiateurs pro-inflammatoires, comme les cytokines pro-inflammatoires (le tumor necrosis factor α [TNF-α], les interleukines [IL] 1β et IL-6, etc.), les chimiokines et les radicaux libres ( reactive oxygen species [ROS] ou espèces réactives de l'oxygène) et l'oxide nitrique (NO). Ces molécules altèrent les barrières hématorétiniennes, conduisant à une infiltration de cellules inflammatoires et à une modification du micro-environnement. Elles exercent également des effets neurotoxiques directs sur les cellules neuronales. La neuro-inflammation est toujours présente dans la rétine ou le nerf optique à différents stades des dystrophies rétiniennes et des neuropathies optiques parce qu'elle est initialement déclenchée pour réparer les cellules malades et préserver le tissu; mais, devant la chronicité du processus, elle devient incontrôlée et pathogénique. Les cellules gliales activées par des protéines anormales ou par des cellules mortes libèrent des substances hautement toxiques qui aggravent la perte des cellules visuelles [1 , 2]. Des études récentes ont souligné le rôle majeur des interactions entre cellules gliales de Müller et cellules microgliales dans le contrôle du micro-environnement inflammatoire indispensable aux processus de réparation tissulaire [ 3].

Les glucocorticoïdes ne sont pas indiqués pour limiter la neuro-inflammation rétinienne au cours des dystrophies rétiniennes ou des neuropathies optiques héréditaires, mais ont été préconisés pour traiter les œdèmes maculaires secondaires aux dystrophies rétiniennes [4]. Les implants intraoculaires de dexaméthasone se sont avérés plus efficaces que les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale [5] ou par voie topique [6]. La prudence s'impose en raison des risques élevés de cataracte et de glaucome particulièrement redoutés dans ces yeux déjà fragiles.

Depuis plus de 10 ans, des travaux précliniques ont démontré le rôle neurotoxique des cellules microgliales activées dans des modèles animaux de rétinopathie pigmentaire et les propriétés des tétracyclines pour limiter cette activation [7]. Dans des modèles animaux de dystrophies rétiniennes tels que la souris rd10 (souris mutée dans le gène PDE6β ) ou invalidés pour la rhodopsine, la microcycline a non seulement agi sur l'activation des microglies, mais a également réduit l'apoptose des photorécepteurs [ 8] et favorisé leurs survie [ 9]. Des études plus récentes ont montré que la minocycline favorise également la protection des mitochondries chez la souris rd1 [ 10]. Une étude de phase I/II a évalué l'effet de la microcycline orale (100 mg × 2/jour) pendant un an chez des patients atteints d'œdème maculaire cystoïde secondaire à une dystrophie rétinienne. Le traitement a été bien toléré, mais aucune amélioration de l'acuité visuelle n'a été observée et un effet très modeste sur l'épaisseur centrale maculaire a été mesuré [ 11]. À ce jour, la minocycline n'est pas indiquée dans le traitement des dystrophies rétiniennes ou des neuropathies optiques.

Des anticorps bloquant l'IL-1 (Anakinra®) ont inhibé l'apoptose des photorécepteurs chez la souris rd1 (souris mutante naturelle mutée dans le gène PDE6β ). Plusieurs expériences réalisées sur des modèles de dystrophie chez la souris ou le porc ont montré que des anti-IL1 ont non seulement réduit la mort des photorécepteurs, mais également limité la gliose rétinienne [1]. Aucune étude n'a été réalisée chez l'homme.

En lien très étroit avec la neuro-inflammation, le stress oxydant joue un rôle important dans les mécanismes neurotoxiques et la mort cellulaire au cours des dystrophies rétiniennes et des neuropathies optiques héréditaires. Les bâtonnets, principaux consommateurs d'oxygène (O ₂), sont particulièrement exposés au stress oxydant et à la peroxydation des lipides. Au fur et à mesure que les batônnets meurent, une quantité excessive d'O ₂ provient de la choroïde par absence d'autorégulation, favorisant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote qui causeraient des dommages oxydatifs aux lipides, aux protéines et à l'ADN, exacerbant ainsi le processus de dégénérescence rétinienne [14]. Les réactions chimiques de production des ROS requièrent du fer, qui lui aussi s'accumule dans la rétine au cours de la dégénérescence, jouant un rôle central dans la mort des cellules visuelles par des mécanismes de ferroptose, directement liés à la peroxydation lipidique [ 15 , 16].

Les dommages causés par les réactions d'oxydation sont particulièrement importants dans la rétine, car les photorécepteurs sont riches en acides gras poly-insaturés qui sont sensibles à la peroxydation des lipides, qui déclenche la ferroptose. D'autres altérations sont observées comme la sulfonation (oxydation des cystéines), la nitrosylation (réaction qui fait intervenir le NO) ou le stress du réticulum endoplasmique.

Différents compléments alimentaires possédant des propriétés antioxydantes ont été testés pour retarder la progression des rétinopathies pigmentaires (RP), tels que les vitamines A et E, le bêta-carotène, les oméga-3, l'acide docosahexaénoïque (DHA), le zinc ou la lutéine. Plus d'une quinzaine d'essais ont été réalisés, mais, à ce jour, aucune étude n'a apporté de façon claire la preuve d'une efficacité de ces traitements [17].

Le DHA (présent dans les huiles de poissons) est le précurseur des acides gras poly-insaturés dont les segments externes des photorécepteurs sont fortement enrichis [18]. Des essais cliniques ont été conduits chez des patients atteints de RP liée au chromosome X. De fortes doses ont été administrées (30 mg/kg/j) chez 33 patients et comparées à un placebo pris par 27 patients pendant 4 ans. Cette supplémentation a été bien tolérée, en dehors de troubles gastro-intestinaux [19]. Cependant, ce traitement n'a pas été efficace pour ralentir la perte de la fonction électrique des cônes ou des bâtonnets [20], bien que l'analyse des critères d'évaluation secondaire ait montré que des taux circulants de DHA ≥ 17 % pourraient minimiser le déclin de la sensibilité du champ visuel (NCT00100230) [21].

Un rapport récent de l'American Academy of Ophthalmology (AAO) a fait l'état des études qui ont évalué l'effet des compléments alimentaires dans la prise en charge des RP. La recherche bibliographique a permis d'identifier 283 citations, dont 15 répondaient aux critères d'évaluation. Deux études ont été classées de niveau I, 11 études de niveau II, et 2 études de niveau III. Toutes les études étaient monocentriques et ont été publiées entre 1993 et 2022. Les produits évalués comprenaient la vitamine A, le DHA, la lutéine, la vitamine E, l'extrait de baie de goji ( Lycium barbarum ) et l'acide chlorogénique. Les mesures des résultats primaires étaient le plus souvent fondées sur l'électrorétinogramme ou ERG (n = 7) ou la périmétrie (n = 2). De nombreuses études ont mis en évidence des données suggérant une efficacité possible de la vitamine A, du DHA et de la lutéine, mais ces résultats provenaient généralement de critères d'évaluation secondaires, d'évaluations de sous-ensembles de participants, d'analyses post hoc , d'interprétations discutables des données, ou d'une combinaison de ces éléments. Ces résultats n'étaient pas cliniquement significatifs. Aucune étude n'a fait état de problèmes de sécurité importants. En conclusion, aucune preuve de haute qualité n'a été trouvée pour soutenir l'efficacité d'une quelconque forme de supplémentation alimentaire [17].

Un article publié en 2023 a par ailleurs souligné que les données des études ne soutiennent pas un effet neuroprotecteur généralisé de la vitamine A pour tous les types de dystrophies rétiniennes, et que la vitamine E pourrait de plus avoir un effet délétère sur la progression et devrait être évitée [ 22].

Dans la maladie de Stargardt , un apport élevé en vitamine A est soupçonné d'être un facteur de risque pour la progression de la maladie. Cependant, cet effet est pondéré par des études animales qui n'ont montré aucun effet des taux de rétinol sur l'ERG dans un modèle Stargardt chez la souris invalidé pour le gène Abca4 , ainsi que par des études chez l'homme qui ont montré des effets discordants. Un substitut de la vitamine A (C20-D[3]-vitamine A) a montré des effets prometteurs sur l'ERG dans un modèle de Stargardt chez la souris [23]. En l'absence d'études de haut niveau de preuve, il reste recommandé d'éviter la supplémentation en vitamine A chez les patients atteints de maladie de Stargardt.

L'antioxydant oral N-acétyl-cystéine (NAC) a fait l'objet d'un essai clinique de phase I chez des patients atteints de RP avec 3 doses testées (600, 1200 et 1800 mg × 2/j pendant 3 mois, puis × 3/j pendant 3 mois). Le traitement a été bien toléré et quelques signes encourageants ont été notés avec la plus forte dose sur la sensibilité rétinienne moyenne (NCT03063021) [24 , 25]. Mais un essai randomisé est requis pour confirmer ces résultats.

Le NGF est l'un des premiers facteurs neurotrophiques identifiés. Il joue un rôle crucial dans la survie des neurones sensoriels et sympathiques stimulant la croissance et la différenciation des axones ainsi que la formation de connexions neuronales. Le NGF contribue à la protection des photorécepteurs par des mécanismes indirects, notamment via la modulation de l'inflammation, la réduction de l'apoptose, et le soutien des cellules gliales et ganglionnaires dans la rétine [26], l'identifiant plutôt comme un facteur prometteur dans le traitement du glaucome [ 27]. Des essais cliniques ont cependant été menés chez des patients atteints de dystrophies rétiniennes montrant que, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, le NGF induit des effets secondaires à type de douleurs liées à l'action du NGF sur les nerfs sensoriels et sympathiques [28]. Un essai de phase I par instillation topique de NGF murin a confirmé l'innocuité de son utilisation et des signaux encourageant chez 3 patients sur 8, comme le montrent le champ visuel de Goldmann et l'ERG multifocal (EudraCT 2008-004561-26) [ 29]. Ces essais n'ont pas été poursuivis.

Le CNTF ou facteur neurotrophique ciliaire favorise la survie des neurones en activant des voies de signalisation spécifiques qui protègent les cellules contre l'apoptose (mort cellulaire programmée); il favorise aussi la survie des batônnets dans plusieurs espèces et l'axogenèse des cellules ganglionnaires de la rétine [ 30]. Il exerce ses effets via la liaison au récepteur spécifique CNTFRα ( CNTF receptor alpha ) qui forme un complexe avec les récepteurs gp130 et LIFRβ (récepteur du facteur inhibiteur de la leucémie) qui active des voies intracellulaires comme la voie JAK/STAT et la voie PI3K/Akt. Le CNTF peut protéger les photorécepteurs et prolonger leur survie dans la rétine, mais il ne restaure pas leur fonction normale, ce qui explique pourquoi l'activité de l'ERG reste souvent inchangée, voire diminuée, malgré la survie des cellules [31]. En effet, aux stades précoces du développement rétinien, le CNTF, en fonction de la dose et de l'expression de ses récepteurs, peut réduire l'expression de protéines spécifiques de la phototransduction dans les batônnets (comme la rhodopsine) [32], favorisant la survie de photorécepteurs dans un état de maturation partielle, résistant au stress, plutôt qu'un phénotype pleinement fonctionnel. Des études ont montré que le CNTF améliore cependant le statut métabolique des rétines en dégénérescence en favorisant la glycolyse aérobie et en augmentant les activités anaboliques [33]. Le CNTF, en combinaison avec le FGF-2, semble orienter les progéniteurs vers une différenciation de type glial des cellules de Müller, qui assurent un soutien structurel et trophique dans la rétine [ 34].

Un dispositif implantable constitué d'un réservoir contenant des cellules de l'épithélium pigmentaire humain immortalisées et transfectées avec le gène codant le CNTF, et maintenu dans une chambre de culture, initialement développé par la société Neurotech, a permis de mener des essais chez l'homme. Ces essais ont confirmé que l'implant produit du CNTF pendant au moins 2 ans et que le CNTF peut augmenter l'épaisseur de la couche nucléaire externe sans bénéfice fonctionnel.

Deux études contrôlées multicentriques ont été menées sur des patients atteints de dystrophie rétinienne tardive (CNTF3; n = 65) ou précoce (CNTF4; n = 68). Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir un implant à forte ou faible dose dans un œil et une chirurgie fictive dans l'autre œil. Les principaux critères d'évaluation étaient la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée à 12 mois pour le CNTF3 et la variation de la sensibilité du champ visuel à 12 mois pour le CNTF4. Les patients avaient le choix de conserver ou de retirer l'implant à 12 mois pour le CNTF3 et à 24 mois pour le CNTF4. Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves liés à l'implant cellulaire encapsulé ou à la procédure chirurgicale. Dans l'étude CNTF3, il n'y a pas eu de changement d'acuité dans les yeux traités par le facteur neurotrophique ciliaire ou par l'étude sham (placebo) à 1 an. Dans l'étude CNTF4, les yeux traités avec l'implant à forte dose ont montré une diminution significative de la sensibilité rétinienne, alors qu'aucun changement n'a été observé dans les yeux traités par sham ou par faible dose à 12 mois. La diminution de la sensibilité était réversible lors du retrait de l'implant. Dans les deux études, le traitement par le CNTF a entraîné une augmentation dose-dépendante de l'épaisseur de la rétine [35]. Une analyse plus précise des résultats de l'étude CNTF4 a montré qu'à court terme (24 mois), le CNTF a induit une perte de champ visuel supérieure à la progression naturelle dans l'œil traité par placebo. Cette perte supplémentaire de sensibilité liée à l'implant actif était réversible lorsque l'implant était retiré. À long terme (60-96 mois), aucune preuve d'efficacité n'a été apportée en ce qui concerne l'acuité visuelle, la sensibilité du champ visuel ou les mesures OCT de la structure rétinienne [36].

Cependant, les effets trophiques sur les cellules gliales de Müller ont motivé le repositionnement de l'implant qui produit le CNTF (NT-501) dans le traitement des télangiectasies maculaires de type 2 (MacTel2), une pathologie liée à une perturbation métabolique des cellules gliales de Müller. Dans un essai contrôlé, multicentrique, 99 yeux de 67 patients ont été inclus. Le principal critère de jugement était la différence entre le groupe traité et le groupe non traité en ce qui concerne la neurodégénérescence, mesurée dans la zone de rupture de la zone ellipsoïde (ou la perte de photorécepteurs) sur les images OCT, 24 mois après le début de l'étude. Les résultats secondaires comprenaient une comparaison des changements de la fonction visuelle entre les groupes de traitement. La progression de la neurodégénérescence était 31 % plus importante dans les yeux traités par sham que dans les yeux traités par CNTF. La différence de surface moyenne de perte de photorécepteurs était de 0,05 ± 0,03 mm ² ( p = 0,04) à 24 mois. Les changements de la sensibilité rétinienne, mesurés à l'aide de la microperimétrie, étaient fortement corrélés aux changements de la zone de perte des photorécepteurs (r = 0,86; p < 0,0001). La perte moyenne de sensibilité rétinienne du groupe sham était 45 % plus importante que celle du groupe traité (diminution, 15,81 ± 8,93 dB; p = 0,07). La vitesse de lecture s'est détériorée dans le groupe sham (–13,9 mots par minute), sans perte dans le groupe traité ( p = 0,02) (NCT01949324) [37]. Ces résultats encourageants démontrent que la méthode de délivrance, l'indication et les critères de jugement [38] sont des éléments cruciaux à la démonstration d'un effet de ces biomédicaments. Des essais complémentaires doivent venir valider ces résultats avant l'autorisation de mise sur le marché. La FDA a approuvé un tel traitement (revakinagene taroretcel-lwey, Encelto™) pour MacTel2 en 2025 avec un système de délivrance implantable.

Le GDNF appartient à la superfamille des TGF-β. Il agit principalement par sa liaison à un complexe composé du récepteur tyrosine kinase (RET) et d'un certain nombre de protéines de surface cellulaire ancrées au glycosylphosphatidylinositol (GPI), telles que GFRα1-4. Lorsqu'il se lie à son récepteur RET, le GDNF est un puissant facteur de survie pour différentes populations neuronales, y compris les neurones moteurs et sensoriels et les photorécepteurs. À l'instar du CNTF, le GDNF n'exerce pas d'effet négatif sur la différenciation et l'activité fonctionnelle des photorécepteurs [31]. Cependant, la production prolongée de GDNF par la transfection du plasmide codant pour la protéine murine chez le rat RCS, dans le muscle ciliaire, grâce à un système d'électroporation du muscle in vivo, a montré qu'à faible dose le GDNF améliore la morphologie et la fonction de la rétine, mais à forte dose, il peut également avoir des effets délétères [ 39]. Cela souligne ici encore l'importance du contrôle de la dose et de la cinétique d'administration de ces neurotrophines.

Le GDNF a été utilisé dans de nombreux modèles de dystrophies rétiniennes, encapsulé dans des microsphères polymériques, produit par des vecteurs viraux ou des cellules progénitrices [40-41-42]. Il a démontré des effets sur la survie des photorécepteurs et sur leur fonction, mais aucun essai clinique n'a été initié avec ce facteur neurotrophique.

Le BDNF ou facteur neurotrophique dérivé du cerveau intervient dans le développement neuronal, la synaptogenèse et la neuroprotection. Il est produit par les cellules ganglionnaires de la rétine, les photorécepteurs, les cellules amacrines, les astrocytes et les cellules gliales de Müller. Synthétisé dans les corps cellulaires, puis transporté vers les terminaux présynaptiques et les dendrites postsynaptiques, il peut également être transporté entre le cerveau et la rétine par le nerf optique. La liaison du BDNF au récepteur complet (TrkB-FL) induit la dimérisation du récepteur, qui est suivie de l'autophosphorylation de résidus tyrosine spécifiques sur le domaine cytoplasmique du récepteur [43].

Les taux de BDNF diminuent au cours des dégénérescences rétiniennes. L'apport exogène de BDNF favorise la survie et la fonction des cellules ganglionnaires et des photorécepteurs dans de nombreux modèles animaux. In vitro, les cellules gliales de Müller traitées au BDNF induisent la production du BDNF, du CNTF et du GDNF, entraînant ainsi des effets neuroprotecteurs [44]. Mais la demi-vie du BDNF est très courte, nécessitant des méthodes de libération prolongée ou de thérapie génique; le contrôle de la dose est aussi un facteur crucial. En effet, le BDNF se lie au récepteur p75 (p75NTR) avec une faible affinité, ce qui entraîne l'activation du NF-κB et de la kinase c-Jun N-terminale, pouvant induire une neuro-inflammation à forte dose [ 43]. La manipulation complexe de ce facteur et les risques d'inflammation ont limité les essais chez l'homme.

Pour assurer la phototransduction, les photorécepteurs utilisent la glycolyse aérobie, très efficace pour produire de l'adénosine triphosphate (ATP), mais également génératrice de ROS, capables de produire des dommages oxydatifs. Les cônes, plus riches que les bâtonnets en mitochondries, génèrent plus de ROS endogènes via la production d'énergie, ce qui les rend plus sensibles au stress oxydatif. En cas de réduction du nombre de cellules de la rétine externe, l'oxygène qui provient de la choroïde reste élevé et expose les cellules résiduelles à un risque oxydatif accru.

Il existe de très nombreux systèmes endogènes de lutte contre les effets délétères de l'oxydation et de nombreuses stratégies thérapeutiques s'appuient sur ce concept, comme la reprogrammation métabolique visant à réduire l'apport de glucose, ou la neutralisation du fer qui est associé à la peroxydation lipidique et à ses conséquences néfastes. Parmi les systèmes antioxydants endogènes, les systèmes de la thiorédoxine (TXN) et de la glutarédoxine (GLRX) neutralisent le stress oxydatif et agissent sur des voies de signalisation d'aval. La nucléorédoxine (NXN) est une enzyme oxydoréductase qui appartient à la famille des TNX. À partir de l'observation que les cônes meurent quand le nombre des bâtonnets a considérablement diminué, l'équipe du Pr Sahel (Institut de la Vision, Paris) a émis l'hypothèse qu'un facteur dérivé des bâtonnets assure la survie des cônes [45]. Ce facteur, RdCVF, variant d'épissage du gène NXN-like-1 (Nxnl1), code pour une nucléorédoxine [46]. Nxnl1 participe à la restauration de la fonction des enzymes glycolytiques grâce à la réduction des groupes thiols oxydés des cystéines. La perturbation de la signalisation métabolique et redox entre les bâtonnets et les cônes par la perte de l'expression de RdCVF réduit la vision des cônes en raison du raccourcissement de leurs segments externes. RdCVF interagit spécifiquement avec un complexe formé par la protéine basigine (CD147) et le transporteur de glucose 1 (GLUT-1) à la surface des cônes. RdCVF stimule ainsi la glycolyse aérobie et fournit les triglycérides nécessaires au renouvellement des segments externes des cônes [47].

Les études sur des modèles transgéniques de dystrophies rétiniennes, rd1 et rd10, ont montré que la régulation à la baisse du RdCVF entraîne une dégénérescence secondaire des cônes. L'injection de la protéine recombinante RdCVF protège les cônes de la souris rd1 de la dégénérescence [48]. Des résultats similaires ont été obtenus par la production de RdCVF chez la souris rd10, injectée avec un AVV en sous-rétinien [49]. Le gène NXNL1 code pour une autre protéine issue d'un épissage alternatif, RdCVFL (L pour long ) et les souris dépourvues du gène Nxnl1 sont plus sensibles aux dommages photo-oxydatifs. La production de RdCVF et de RdCVFL par un vecteur viral a protégé les photorécepteurs de la dégénérescence rétinienne causée par des mutations ou par exposition à la lumière [50 , 51]. Dans cette signalisation métabolique et redox, le pouvoir réducteur de RdCVFL repose sur le métabolisme du glucose par les cônes dont l'absorption est stimulée par RdCVF. Ce concept fait l'objet d'un essai clinique (NCT05748873).

Des essais récents réalisés chez l'animal ont montré que des systèmes polymériques à libération prolongée de plusieurs neurotrophines auraient des effets synergiques, tels que BDNF/GDNF [52] ou GDNF/NGF [ 53]. Il est probable que ces différentes neurotrophines devraient être administrées à des moments spécifiques dans le cours des dégénérescences, à des doses contrôlées afin de tenter d'imiter leurs actions physiologiques. Une orchestration complexe faisant intervenir les différents facteurs à des doses précises serait souhaitable, mais des études fondamentales, l'identification de biomarqueurs ainsi que des études galéniques et de drug delivery sont encore nécessaires avant que des essais chez l'homme soient possibles.

Les mécanismes de mort des cellules de la rétine activés à différents moments au cours des dystrophies rétiniennes ou des neuropathies héréditaires, en conséquence des mutations génétiques causales de la maladie, ne sont pas complètement élucidés. La mort résulte du stress oxydatif, de la neuro-inflammation, du déséquilibre calcique, du stress du réticulum endoplasmique, mais également d'altérations du métabolisme énergétique des cellules visuelles. Selon le facteur dominant et l'environnement spatiotemporel, les voies de mort peuvent varier, se succéder, se cumuler et s'amplifier. Les principaux types de mort cellulaire qui touchent les photorécepteurs au cours des dystrophies sont l'apoptose, la nécroptose, l'autophagie, ainsi que la ferroptose, reconnue plus récemment, qui semble fortement impliquée dans la mort des photorécepteurs et des cellules de l'épithélium pigmentaire [ 54 , 55], ou la parthanatose [56].

La mort des cellules ganglionnaires est en général liée à une dysfonction de l'activité, du métabolisme ou de la dynamique mitochondriale conduisant à l'apoptose et à l'inflammation [58 , 59], mais également à toutes les formes de mort directement liée au stress oxydatif, comme la nécroptose et la ferroptose.

Les mitochondries jouent un rôle essentiel pour assurer les besoins métaboliques des cellules rétiniennes, car elles assurent une production optimale d'ATP grâce à la phosphorylation oxydative et à la dynamique mitochondriale [ 77]. Après la glycolyse, au cours de laquelle deux molécules d'ATP sont produites pour chaque molécule de glucose oxydée en pyruvate, le pyruvate peut soit être converti en lactate dans le cytoplasme sans production d'ATP en condition d'anaérobie, soit entrer dans la mitochondrie pour le cycle de l'acide tricarboxylique et la phosphorylation oxydative, ce qui est la situation dominante quand les taux d'oxygène sont élevés.

La dynamique mitochondriale, qui comprend la fusion, la fission, le transport, la biogenèse et la mitophagie, permet aux cellules de s'adapter aux changements métaboliques physiologiques ou induits par le stress. La fission implique la division des mitochondries pour éliminer les composants endommagés, tandis que la fusion de plusieurs mitochondries leur permet de partager des composants essentiels pour compléter ceux qui sont déficients. Le transport des mitochondries est un phénomène hautement régulé qui facilite la distribution des mitochondries dans les régions de la cellule qui ont des besoins énergétiques plus importants. La mitobiogenèse désigne la génération de nouvelles mitochondries à partir de mitochondries préexistantes, ce qui augmente leur nombre ou leur taille. La mitophagie, le processus d'élimination des mitochondries endommagées, joue un rôle essentiel dans le maintien de la qualité des mitochondries dans des conditions normales et de stress. Les mitochondries régulent aussi le niveau de calcium intracellulaire et de ROS.

Les photorécepteurs et les cellules ganglionnaires ont une forte activité mitochondriale; mais les cellules ganglionnaires sont plus sensibles au dysfonctionnement mitochondrial pour plusieurs raisons. Le besoin en oxygène des cellules ganglionnaires est parmi les plus élevés de l'organisme; les dendrites des cellules ganglionnaires dépendent principalement de la phosphorylation oxydative des mitochondries; et les taux de superoxyde dismutase mitochondriale sont faibles, sensibilisant les cellules ganglionnaires au stress oxydatif. Les neuropathies optiques héréditaires constituent un groupe de maladies monogéniques génétiquement diverses, caractérisées par la dégénérescence des axones des cellules ganglionnaires du fait de mutations dans l'ADNmt ou l'ADN génomique qui codent pour des protéines impliquées dans la fonction mitochondriale. Les protéines codées par les gènes associés aux neuropathies optiques héréditaires ont des rôles dans la fission/fusion, la respiration cellulaire, la réplication de l'ADNmt, le métabolisme des lipides et phosphorylation oxydative.

Plusieurs molécules ciblant le métabolisme mitochondrial ont été évaluées dans la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) et dans les neuropathies optiques dominantes.

La coenzyme Q10 est un transporteur d'électrons essentiel dans la chaîne respiratoire mitochondriale rétablissant la production d'énergie et un puissant antioxydant. Elle améliore la production d'ATP et réduit les ROS. Le principal obstacle à son effet est son incapacité de traverser les membranes cellulaires, la membrane mitochondriale et la barrière hémato-encéphalique en raison de sa lipophilie.

Des analogues synthétiques solubles tels que l'idébénone , dont la biodisponibilité est améliorée, ont été conçus afin de faciliter le transfert d'électrons entre les complexes de la chaîne respiratoire, ce qui permet d'améliorer la production d'ATP tout en minimisant les effets indésirables. L'idébénone est activée dans le cytoplasme sous sa forme oxydée par la NAD(P)H quinone oxydoréductase (NQO1), mais si la forme oxydée est essentielle à l'efficacité thérapeutique, elle peut aussi avoir des effets inhibiteurs et indésirables potentiels sur le complexe I, expliquant que certains cas de neuropathie optique soient résistants à l'idébénone. Des études précliniques ont confirmé une augmentation spécifique de la production d'ATP et une réduction des niveaux de ROS dans les fibroblastes de patients atteints de NOHL et la prévention de la perte des cellules ganglionnaires dans les modèles de souris NOHL [78].

En 2011, un essai clinique randomisé, intitulé « Rescue of hereditary optic disease outpatient hereditary optic disease outpatient study» (RHODOS), a montré que l'idébénone peut être bénéfique pour préserver la vision [79]. Il s'agissait d'une étude prospective, en double insu, contrôlée par placebo et randomisée, évaluant l'efficacité et l'innocuité d'un traitement de 6 mois à base de 900 mg/jour d'idébénone chez 85 patients atteints de neuropathie optique de Leber et porteurs d'une des trois mutations primaires dans les 5 ans suivant l'apparition de la maladie. Les patients dont la perte de vision était plus récente étaient plus susceptibles d'avoir un effet bénéfique du traitement [80]. Les patients traités par l'idébénone dans l'année qui suit la perte visuelle dans le deuxième œil, à des doses variables, présentaient une amélioration cliniquement significative par rapport aux patients non traités [52]. Ces résultats ont permis l'autorisation par l'Union européenne et en Israël de l'utilisation de l'idébénone dans le traitement de la neuropathie optique de Leber en 2015. Cet événement a été suivi par la conférence de consensus de 2017 [81]. La déclaration de consensus et la recommandation la plus récente sont que l'idébénone devrait être commencée dès que possible chez les patients adultes dont la maladie s'est déclarée il y a moins d'un an. De plus, chez ces patients subaigus/dynamiques, le traitement, mis en place en milieu hospitalier, doit être poursuivi pendant au moins un an afin d'évaluer le début de la réponse thérapeutique, ou jusqu'à ce qu'un plateau en termes d'amélioration soit atteint [ 81].

Depuis, l'effet bénéfique de l'idébénone sur la préservation de la vision a été confirmé par de nombreuses études importantes, y compris une étude japonaise prospective et interventionnelle [82], et une étude de cohorte nationale néerlandaise [83], ainsi que l'étude LEROS (NCT02774005) dont les résultats ont été publiés en 2024 [84]. Cette étude internationale, multicentrique et contrôlée sur l'histoire naturelle, a évalué l'efficacité et l'innocuité du traitement par l'idébénone (900 mg/jour) chez des patients atteints de neuropathie optique de Leber jusqu'à 5 ans après l'apparition des symptômes (N = 199) et sur une période de traitement de 24 mois, en comparaison avec une cohorte externe de contrôle de l'histoire naturelle (N = 372), appariée en fonction du temps écoulé depuis l'apparition des symptômes. L'étude LEROS a mis en évidence un effet cliniquement pertinent quel que soit le stade de la maladie chez les patients adultes et adolescents porteurs de la mutation m.11778G>A dans le gène ND4 et au stade chronique chez les porteurs de la mutation m.14484T>C dans le gène ND6 . Mais elle a également retrouvé un effet négatif inexpliqué de ce traitement au stade subaigu dynamique chez les porteurs de la mutation m.3460G>A dans ND1 qui doit inciter à la prudence chez ces patients [84].

Dans l'atrophie optique dominante, une étude de phase II menée sur 17 patients pendant un an a montré des résultats encourageants, reflétant une stabilisation des paramètres visuels et même une légère restauration de l'acuité visuelle [85].

Une étude récente a montré que, chez la souris rd1, l'altération des mitochondries précéderait la mort des photorécepteurs, et que l'administration orale d'idébénone par voie orale préserverait les photorécepteurs et favoriserait la synaptogenèse de la rétine interne [86].

L'idébénone pourrait donc être efficace dans d'autres types de neuropathie optique et dans des dystrophies rétiniennes, mais des études sont requises pour le démontrer. Par ailleurs, d'autres études pharmacologiques devraient porter sur les avantages d'une administration ciblée de l'idébénone dans le vitré, car ce médicament présente une faible biodisponibilité rétinienne, ce qui compromet son administration par voie orale ou topique [ 87].

Le niveau de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD ⁺) cellulaire et, par conséquent, le rapport NAD ⁺ /NADH influent sur la synthèse de l'ATP et sur la génération de ROS par les mitochondries. L'augmentation de NAD ⁺ /NADH entraîne une réduction du potentiel de la membrane mitochondriale et l'activation des protéines impliquées dans le contrôle de la qualité des mitochondries, leur renouvellement et la mitophagie. Le NAD ⁺ joue également des rôles importants dans la réparation de l'ADN et la modification épigénétique de l'expression des gènes dans l'homéostasie du calcium. Le NR, ou vitamine B3, est un précurseur de NAD ⁺ qui, par ses propriétés antioxydantes et protectrices des mitochondries, joue un rôle essentiel dans la protection des neurones. Des études ont montré que le niveau de NAD ⁺ diminue avec l'âge et que la supplémentation de NR par voie orale permet d'augmenter ses taux circulants. Le NR est un complément proposé pour réduire les effets du vieillissement.

La plupart des études précliniques sur la rétine ont porté sur la neuropathie glaucomateuse [88 , 89], et un essai clinique multicentrique est en cours aux États-Unis [90]. Mais le NR pourrait être efficace dans des neuropathies optiques héréditaires et dans des dystrophies rétiniennes héréditaires [91-92-93]. Un des intérêts de cette molécule est que l'administration systémique a permis d'augmenter les taux de NAD dans la rétine, prévenant la dégénérescence rétinienne dans un modèle de dégénérescence induite par la lumière [91].

Depuis plus de 15 ans, de nombreuses études ont fait état des effets neuroprotecteurs de l'UDCA et du TUDCA dans divers modèles de maladies neurodégénératives [95], notamment la maladie d'Alzheimer [96], la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique. Dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives, UDCA et TUDCA ont démontré des effets anti-apoptotiques et anti-inflammatoires (réduction de l'expression du NF-κB, de la voie Junk et du TNFα), ont amélioré le fonctionnement mitochondrial, ont réduit la production de ROS et favorisé la régénération neuronale.

Les études de phase II sur le TUDCA ont laissé entrevoir des perspectives de sécurité et d'efficacité pour les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique, une maladie actuellement incurable et dévastatrice. Deux études indépendantes de phase II (utilisant TUDCA seul ou en association avec le phénylbutyrate de sodium) ont montré une efficacité similaire dans le ralentissement de la progression de la maladie mesurée par des échelles fonctionnelles. Une étude de suivi ouverte portant sur TUDCA + phénylbutyrate de sodium a suggéré un bénéfice en termes de survie. Deux autres études de phase III avec TUDCA (seul ou associé au phénylbutyrate de sodium) sont en cours. L'efficacité démontrée dans les études de phase II a été jugée suffisante pour accorder l'autorisation dans certains pays [ 97].

La médecine traditionnelle asiatique recommandait déjà l'utilisation de la bile de vertébrés et d'invertébrés pour les patients souffrant de troubles visuels. De nombreuses études précliniques ont montré des effets neuroprotecteurs d'UDCA et de TUDCA dans plusieurs modèles de maladies rétiniennes : dégénérescence des photorécepteurs, dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine, rétinopathie diabétique et néovascularisation choroïdienne induite par le laser, à des doses et des voies d'administration variables [ 98 , 99]. Des effets anti-apoptotiques par la suppression des voies dépendantes et indépendantes de la caspase (libération du facteur d'induction de l'apoptose [AIF]) ou par la réduction du stress du réticulum, des effets antinécrotiques, anti-inflammatoires et antioxydants ont également été rapportés, ainsi que la préservation des barrières oculaires [ 98]. Il est intéressant de noter que la taurine, l'acide aminé constitutif de la molécule TUDCA, est l'acide aminé le plus abondant dans la rétine et lui-même neuroprotecteur [100]. Seul UDCA est actuellement commercialisé en France, sous la forme d'Ursolvan®, indiqué et approuvé dans le traitement des calculs biliaires.

Nous avons montré que TUDCA et UDCA protègent les photorécepteurs humains de type cône et les rétines de rat en organoculture de l'apoptose, de la nécroptose et de l'activation de la microglie, mais que les mécanismes transcriptionnels diffèrent pour les deux molécules [101]. Le décollement de la rétine est une pathologie humaine au cours de laquelle les photorécepteurs meurent en quelques heures à quelques jours par tous les mécanismes de mort décrits dans les autres maladies rétiniennes neurodégénératives, représentant un « modèle idéal» rapide pour tester l'efficacité de molécules neuroprotectrices [ 102 , 103]. Nous avons montré qu'après administration orale, UDCA est retrouvé dans les liquides oculaires des patients qui présentent un décollement de rétine, à des taux efficaces, puisque le liquide sous-rétinien des patients traités a protégé les photorécepteurs de la mort cellulaire. Dans cette étude, les patients dont les taux oculaires d'UDCA étaient les plus élevés sont ceux dont la récupération visuelle a été la plus améliorée après chirurgie du décollement [ 104]. Une étude clinique de phase III, contre placebo, est en cours à l'hôpital Cochin et à l'hôpital Foch, visant à évaluer l'effet d'un traitement par UDCA par voie orale, en adjuvant de la chirurgie du décollement, sur la récupération fonctionnelle à 6 mois (NCT06294847). Si les résultats de cette étude sont concluants, UDCA (Ursolvan®) pourrait être approuvé dans cette indication et essayé également dans les dystrophies rétiniennes héréditaires.