Avicenne, un des plus grands médecins de l'Antiquité, a posé les principes de l'évaluation des traitements dans son ouvrage Le Canon de la médecine , publié il y a plus de 1000 ans [1]. Il fut le premier à suggérer de tester tout nouveau traitement sur un groupe de patients tout en observant un groupe contrôle. Avec Hippocrate, médecin grec du V ^e siècle avant J.-C., et le principe du primum non nocere , tous deux sont considérés comme les fondateurs de l'évaluation clinique.

Depuis, de nombreux chercheurs et cliniciens ont défini au mieux le cadre et la méthodologie de ces évaluations. Quant à leur encadrement réglementaire, il a été mis en place durant les 70 dernières années.

La notion de phase clinique d'un essai [2] ne peut pas être abordée sans un rappel sur le médicament et les modalités d'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM). La définition du médicament est commune à l'ensemble des pays de l'Union européenne. Nous la trouvons dans l'article article L.5111-1 du Code de la santé publique [3] : « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. ». Un produit de thérapie génique est donc un médicament.

Le médicament se présente sous une forme pharmaceutique composée d'un principe actif, caractérisé par un mécanisme d'action curatif ou préventif précis dans l'organisme et par des excipients qui facilitent l'utilisation du médicament, mais ne présentent pas d'effet curatif, ni préventif.

Il existe plusieurs catégories de médicaments. En thérapie génique, ce sont des spécialités pharmaceutiques fabriquées et commercialisées par les entreprises pharmaceutiques. Elles doivent au préalable avoir obtenu une AMM. La dénomination commune internationale (DCI) permet de désigner de manière unique la substance active que le médicament contient. Il n'y a pas de préparations magistrales, hospitalières ou officinales dans le cas de la thérapie génique.

Ces définitions nous conduisent à aborder le contenu d'un dossier de demande d'AMM d'une spécialité pharmaceutique. Ces dossiers sont soumis essentiellement à deux grandes autorités de santé : la Food and Drug Administration (FDA) pour le marché américain et l'European Medicines Agency (EMA) pour l'Europe (nous n'évoquerons pas les agences nationales européennes, car les produits de thérapie génique passent obligatoirement par la procédure centralisée en Europe et les pays n'interviennent qu'en tant qu'États membres rapporteurs).

Les trois mots clés d'un dossier d'AMM sont qualité pharmaceutique, sécurité d'emploi et efficacité. La qualité pharmaceutique vise à monter que le produit final commercialisé est bien conforme aux spécifications contenues dans le processus de synthèse.

Ce sont les essais cliniques [2] qui vont documenter la tolérance et l'efficacité du médicament dans des populations de patients choisies en fonction des indications promues par le fabricant (revendication ou claim ). La réalisation des essais cliniques en France se fait en conformité avec la loi Jardé, le règlement européen des essais cliniques, le règlement général sur la protection des données, et sous l'autorité et le contrôle de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Tout essai clinique est une recherche impliquant la personne humaine (RIPH) de catégorie 1. À noter que le terme d'investigation est réservé à l'évaluation d'un dispositif médical.

Les essais cliniques sont indispensables à l'évaluation d'un nouveau produit par les autorités de santé, qu'il s'agisse de l'AMM ou de l'obtention d'un remboursement, le cas échéant, mais également pour éclairer les utilisateurs.

La FDA a édité en janvier 2020 un document donnant des recommandations pour conduire les essais cliniques de thérapie génique pour les maladies rétiniennes [4]. Il s'agit de recommandations qui ne s'imposent pas aux promoteurs, mais il est fortement conseillé de les suivre. Ce document s'ajoute à la recommandation sur les études des maladies rares fondées sur des thérapies géniques [5]. Il fournit des considérations sur les études de préclinique qui devraient être réalisées avant la mise en place de ces essais. Les recommandations insistent sur l'utilité des études d'histoire naturelle pour la maladie à traiter, permettant une compréhension en profondeur de l'évolution naturelle de la maladie afin de mettre en place les programmes cliniques les plus adaptés, notamment en ce qui concerne le choix des critères d'évaluation et la durée du suivi de patients. En effet, beaucoup de maladies rétiniennes dégénératives sont rares et leur histoire naturelle est parfois pauvrement documentée.

En ce qui concerne les spécificités demandées aux études, il faut signaler la demande d'études de biodistribution permettant d'évaluer la distribution, la persistance et l'élimination du vecteur et, si possible, du transgène exprimé dans les tissus in vivo. Ces analyses doivent se faire depuis le site d'administration jusqu'à la cible oculaire ou les tissus non oculaires qui peuvent contenir le vecteur viral (tels que le liquide intraoculaire et le sang). Ces données permettent de déterminer l'extension de la transduction tissulaire et de l'expression du transgène, et de guider le plan méthodologique des études toxicologiques précliniques avant que les premières phases des essais cliniques ne démarrent.

La FDA est consciente des risques associés aux injections intravitréennes, sous-rétiniennes, aux procédures d'injection et aux véhicules employés. Pour certains produits de thérapie génique (PTG), notamment ceux utilisant des vecteurs viraux permettant d'introduire le transgène thérapeutique in vivo, les réactions immunes peuvent aussi diminuer l'efficacité de la transduction et, de fait, diminuer l'efficacité du traitement. La biomicroscopie et l'OCT sont recommandés pour détecter les réactions inflammatoires au sein du globe oculaire. La surveillance des réactions immunes systémiques est possible grâce à des dosages par immuno-essai afin de mesurer les réponses immunes humorales et cellulaires au vecteur et à la protéine encodée par le transgène. Afin de minimiser ces réponses immunes, des immunosuppresseurs tels que des corticoïdes peuvent être envisagés avant et après l'administration du produit [ 5 , 6]. La justification de traitements immunosuppresseurs doit être fondée sur les données cliniques déjà disponibles soit sur le produit injecté, soit sur des produits assimilés. À noter que les immunosuppresseurs peuvent causer une augmentation de la pression intraoculaire, une cataracte et d'autres effets secondaires.

Pour les essais qui sont conçus pour former le socle d'une demande d'AMM (essais pivots), la conception de l'essai avec des groupes parallèles doit comprendre un groupe contrôle [7]. Il peut s'agir soit d'un placebo, soit d'un produit actif. Afin de diminuer les potentiels biais, les promoteurs doivent aussi inclure des procédures de masquage qui diminueront les biais lors des évaluations des critères d'efficacité, particulièrement quand ces évaluations incluent une part importante de subjectivité.

La FDA [4 , 5] recommande de multiples mesures pour réduire les biais et d'inclure au moins deux bras de traitement utilisant différentes doses du même produit avec la même procédure d'administration. Une séparation doit être organisée entre les personnes de l'équipe clinique impliquées dans l'évaluation clinique des résultats [8] et les médecins impliqués dans l'administration du produit. Bien que l'œil controlatéral à celui dans lequel le PTG a été administré puisse être considéré pour l'évaluation, il est généralement non recommandé de l'employer pour les raisons suivantes. Dans la majorité des indications pour lesquelles des PTG pourraient être utilisés, l'œil traité et l'œil controlatéral sont souvent à des stades différents d'évolution de la maladie au moment de l'entrée du sujet dans l'étude. De plus, l'évolution de la maladie dans les deux yeux ne sera pas systématiquement identique pendant la durée relativement courte de l'essai clinique.

Pour les essais de phase précoce, des schémas de recherche de dose ( dose ranging ) sont fortement recommandés. Le choix de la dose initiale et des paliers successifs doit être étayé par les études précliniques.

Les essais de phase I correspondent le plus souvent à la première administration d'un médicament à l'homme [2 , 7]. L'objectif est d'évaluer la tolérance et la sécurité d'emploi du médicament expérimental. Dans le cas des produits de thérapie génique pour l'œil, l'évaluation englobe aussi les risques inhérents à la procédure d'administration du candidat médicament. Ces essais de phase I sont souvent réalisés chez des volontaires sains pour des médicaments classiques. L'objectif est de déterminer une dose maximale tolérée (DMT, pour une voie d'administration définie et des modalités précisées) chez l'homme avec une tolérance considérée comme acceptable. Les patients sont donc inclus par cohortes successives de petite taille, la dose allouée aux patients dépendant des toxicités observées chez les patients précédents. À la phase d'escalade de dose succède généralement une cohorte d'expansion.

Pour certaines familles de médicaments, il n'est pas envisageable de conduire ces essais chez des volontaires sains ; les produits de chimiothérapie pour le traitement du cancer et la thérapie génique entrent dans ce cas de figure. Dans le cas de l'ophtalmologie et pour des raisons éthiques évidentes, les études de thérapie génique ne peuvent pas être conduites chez des volontaires sains ; elles sont donc réalisées chez des patients volontaires. Ces études sont soigneusement encadrées, soumises à autorisations et ne doivent pas engendrer de perte de chance pour les patients.

Il faut rappeler que les essais avec une première administration d'un produit expérimental à l'homme (dénommés first in man studies [FIM]) sont particulièrement surveillés par les autorités de santé et ne peuvent être menés que dans des centres possédant une autorisation de lieu de RIPH délivrée par l'agence régionale de santé (ARS). Dans le cas d'un essai FIM, il est notamment interdit d'inclure plusieurs sujets en même temps lors des premiers paliers de dose ; un délai minimal d'observation de la tolérance et de la sécurité d'emploi doit être respecté entre l'inclusion de deux sujets consécutifs (typiquement de l'ordre de 3 semaines).

Les essais de phase I/II sont une variante des essais de phase I. Ils permettent une évaluation préliminaire de l'efficacité à la dose sélectionnée, ou bien de tester des combinaisons de médicaments.

Le terme de comité de surveillance et de suivi est souvent employé pour désigner l'équivalent d'un data safety and monitoring board (DSMB) anglo-saxon. Ces comités, obligatoires pour de nombreux essais, sont constitués de plusieurs experts, dont l'indépendance vis-à-vis des investigateurs et du promoteur doit être garantie. Ils sont chargés d'assurer le suivi des essais cliniques, notamment la sécurité des sujets qui acceptent d'y participer. Ils sont créés et mis en place lors de grands essais multicentriques menés sur des populations à haut risque de mortalité ou d'événements indésirables graves (EIG), mais aussi lors d'essais sur des faibles effectifs évaluant des produits présentant des risques plus élevés. Ils ont donc la charge de l'intégrité scientifique des résultats de l'essai clinique.

Un règlement intérieur précise les rôles de chacun au décours de l'essai. Les membres de ces comités auront accès à l'ensemble des effets indésirables répertoriés et des données de suivi, pour s'assurer que le rapport bénéfice/risque pour les participants reste favorable pendant toute la durée de l'essai. Ces comités peuvent donc, en toute indépendance, proposer au promoteur des décisions d'arrêt prématuré de l'essai, que ce soit en raison d'une mauvaise tolérance avec des EIG, d'une efficacité démontrée avant la fin de l'essai selon le plan prévu, ou de l'absence de possibilité raisonnable de conclure (résultant d'analyses de futilité).

Les essais de phase II ont pour objectif de confirmer l'activité clinique préliminaire et/ou pharmacologique du médicament à la dose recommandée [2] à l'issue de la phase I. Le choix de la dose est déterminé à partir des résultats de la phase I. Un nombre limité de malades est inclus dans ces essais (40 à 80 en moyenne). Certains essais de phase II comparent deux traitements. Le choix de la population de patients à inclure dans ces essais est crucial.

Pour prouver l'efficacité, il est nécessaire de comparer le bras du produit expérimental à un bras contrôle. Le bras contrôle devrait être systématiquement le standard of care (SoC), c'est-à-dire le soin administré en pratique courante selon les recommandations établies par les sociétés savantes où les organismes publics. C'est le traitement reconnu par les experts médicaux comme le plus approprié pour un certain type de maladie dans un contexte particulier et largement utilisé par les professionnels de la santé. Le SoC est aussi dénommé meilleures pratiques, soins médicaux standard, meilleure thérapie disponible ou thérapie standard.

La durée d'une phase II est généralement de 2 à 3 ans, dépendant de la pathologie sélectionnée et de la prévalence de la maladie au sein de la zone géographique où est réalisée l'essai clinique.

Les essais de phase III visent à confirmer, sur un large échantillon de patients, les résultats prometteurs obtenus lors des phases I et II [2 , 9]. Ils permettent d'évaluer :

Pour les maladies à prévalence élevée, les essais de phase III vont inclure entre une centaine et plusieurs milliers de malades. Ils durent d'ordinaire au moins 4 à 5 ans, selon la pathologie et l'effet attendu. En ophtalmologie, les effectifs dépassent rarement la centaine de sujets pour les maladies rares.

Les défis majeurs incluent la spécificité – comment cibler précisément les cellules rétiniennes sans endommager les tissus sains ? – et la durabilité – comment maintenir l'expression du gène thérapeutique sur le long terme ?

Les essais cliniques de phase III en thérapie génique oculaire soulèvent plusieurs questions méthodologiques spécifiques, liées à la fois à la nature des maladies oculaires, aux particularités de la thérapie génique et aux exigences réglementaires. Nous citerons les principales questions que le promoteur doit se poser.

Les essais de phase III en thérapie génique oculaire doivent surmonter des défis méthodologiques complexes, alliant rigueur scientifique, éthique et faisabilité pratique. Leur succès dépendra de la capacité à répondre à ces questions de manière innovante et collaborative, tout en garantissant la sécurité et l'efficacité pour les patients. La communication des résultats est aussi un sujet délicat, car il faut une parfaite transparence, donc réfléchir aux modalités de publication des résultats (qu'ils soient positifs ou négatifs) et au contenu de l'information pour les patients et les cliniciens afin de leur permettre d'appréhender les bénéfices et limites réels des produits évalués.

Pour la recherche clinique traitant de maladies rares, la génération de données artificielles permettrait d'aider à construire des protocoles optimisés d'essais cliniques, de constituer des cohortes de patients artificiels qui pourraient renforcer les bras contrôles d'études de phase III et/ou les patients inclus dans les phases II. Ainsi, les données artificielles [10 , 11] pourraient contribuer à faciliter le développement de modèles permettant de mettre en œuvre des essais cliniques avec des patients artificiels pour évaluer l'efficacité et la sécurité de nouvelles molécules ou de nouveaux dispositifs médicaux. Cependant, il n'existe pas actuellement de recommandations émanant d'agences ou d'autorités de régulation définissant les critères d'acceptabilité de cohortes de patients artificiels pour l'évaluation des produits de santé ou des dispositifs médicaux, le concept même de recours à des cohortes de patients artificiels dans cet objectif ne faisant pas consensus. D'ici là, les travaux sur des schémas innovants d'essais sur des petites populations doivent se poursuivre [12].