À l'issue d'une phase III ayant permis de démontrer l'efficacité et la tolérance d'un candidat médicament, le laboratoire qui souhaite le commercialiser demande une autorisation de mise sur le marché (AMM) auprès de l'autorité sanitaire compétente (nationale – Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM] – ou européenne – European Medicines Agency [EMA]). Le processus pour obtenir une AMM en Europe prend en moyenne 210 jours pour une procédure centralisée [1], auxquels s'ajoutent a minima plusieurs mois pour la détermination du prix et du remboursement.

Pendant cette période d'évaluation, le laboratoire n'est pas autorisé à commercialiser son médicament selon le droit commun. En revanche, il peut demander une dérogation auprès de l'ANSM et de la Haute autorité de santé (HAS) par le biais du dispositif d'accès précoce (AP). Ainsi, en France, les patients peuvent bénéficier de médicaments innovants n'ayant pas encore obtenu leur AMM, et/ou de prix administré par les autorités compétentes.

Ce dispositif, prévu par l'article 78 de la loi de financement de la Sécurité sociale (LFSS) pour 2021 [2], permet d'accélérer l'accès aux traitements innovants dans le cas de maladies graves, rares ou invalidantes. Ainsi, les patients, pour la plupart en impasse thérapeutique et non inclus dans un essais clinique, peuvent accéder plus rapidement à des médicaments à forte présomption d'efficacité avant leur AMM ou en attente de prise en charge. Par ailleurs, ce dispositif permet de valider de façon plus précoce les bénéfices dudit traitement dans des conditions de vie réelle grâce au recueil des données imposé.

En résumé, ce dispositif consiste à autoriser et à financer ces médicaments à forte présomption d'efficacité à une phase précoce de leur développement (pré-AMM) ou dans l'attente de leur inscription au remboursement (post-AMM) [3]. La loi de 2021 a été précisée par le décret n° 2021-869 du 30 juin 2021 qui définit les modalités de demande, d'octroi, de modification, de renouvellement, de suspension et de retrait des médicaments en accès dérogatoire, ainsi que les modalités de leur prise en charge par l'Assurance maladie, modalités qui sont détaillées ci-après [ 4].

La demande d'AP pour un médicament est à l'initiative du laboratoire. Ce dernier dépose son dossier de demande d'AP sur la plateforme SESAME [ 5] pour instruction par l'ANSM et la HAS qui se répartissent l'évaluation du dossier comme suit. En premier lieu, l'ANSM évalue l'efficacité et la sécurité du médicament au vu des résultats des essais cliniques. Vient ensuite l'évaluation de la HAS sur quatre critères :

Toute demande d'autorisation d'AP doit être déposée de manière dématérialisée sur la plateforme SESAME, administrée par la HAS. Cette plateforme facilite le dépôt et l'instruction des dossiers, et permet ainsi une meilleure coordination entre les différents acteurs.

Le laboratoire qui fait la demande d'AP s'engage au dépôt d'une demande d'AMM dans l'indication considérée, et ce dans un délai fixé par la HAS, généralement un an renouvelable à compter de l'autorisation d'AP, soit 2 ans au total [ 7]. Par ailleurs, le laboratoire s'engage à déposer une demande de remboursement, dans l'indication considérée, au titre du droit commun, dans le mois qui suit l'octroi de l'AMM. Selon le stade de développement du médicament, on peut distinguer l'AP pré-AMM, c'est-à-dire avant l'obtention de l'AMM, et l'AP post-AMM, c'est-à-dire avant l'inscription du médicament sur la liste des médicaments remboursables.

En résumé, l'AP est autorisé par la HAS, après avis de l'ANSM si le médicament n'a pas encore d'AMM ou sur la base du dossier AMM si ce dernier est déjà autorisé par l'agence du médicament. Les comptes-rendus des commissions d'instruction des dossiers de demande d'AP sont disponibles sur le site de la HAS. Le référentiel des médicaments en accès dérogatoire est disponible sur le site de l'ANSM et sur le site du ministère de la Santé.

Les modalités d'utilisation du médicament en AP sont définies par un document appelé protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (PUT-RD) . Il s'agit d'un protocole standardisé qui encadre l'utilisation du médicament ainsi que le recueil des données de sécurité et d'efficacité. Il centralise toutes les informations pertinentes sur le médicament et son utilisation. Le PUT-RD est élaboré par le laboratoire qui commercialise le médicament. Il est ensuite soumis à l'approbation de la HAS. Le PUT-RD permet ainsi d'encadrer l'utilisation du médicament; il définit les conditions d'utilisation et de prescription du médicament complétées par le résumé des caractéristiques du produit (indication ou critères d'octroi , c'est-à-dire critères d'inclusion et d'exclusion, posologies, modalités de surveillance, etc.) [8]. Il permet également de recueillir les données relatives à la surveillance des patients, notamment via le recueil des effets indésirables. De la sorte, il définit les données à recueillir tout au long de l'utilisation du médicament (caractéristiques des patients traités, données de sécurité, d'efficacité, de qualité de vie, etc.), les modalités de recueil (questionnaires, examens, etc.) et les modalités de transmission des données (plateforme dématérialisée gérée par le laboratoire). Le PUT-RD permet ainsi d'harmoniser les pratiques des différents centres utilisateurs et de garantir la qualité et la reproductibilité des données recueillies.

Enfin, le PUT-RD comporte également des documents d'information que le prescripteur doit remettre au patient décrivant le médicament, les bénéfices et risques associés ainsi que le traitement des données personnelles. L'analyse de ces données pourra par ailleurs alimenter le dossier d'évaluation du médicament par la commission de la transparence en vue de sa prise en charge pérenne par l'Assurance maladie. Les PUT-RD sont disponibles et téléchargeables sur le site de l'ANSM en libre accès.

Les cartographies du processus d'AP sont illustrées par les fig. 54-1, fig. 54-2 .

De façon pratique, une fois l'AP octroyé pour un médicament donné dans une indiction donnée, le laboratoire est autonome sur la délivrance des autorisations d'accès précoce (AAP; anciennement appelé numéro de cohorte) aux patients ainsi que sur leur gestion (c'est-à-dire le recueil des résultats). Ces demandes d'autorisations sont généralement gérées grâce à des plateformes en ligne (par exemple Plage de l'Agence technique de l'information sur l'hospitalisation [ATIH], ou plateforme administrée par le laboratoire). En pratique, la demande est adressée par le médecin au laboratoire de façon anonyme, mais non ambiguë (initiale du patient, date de naissance a minima). Ce dernier reçoit la demande et l'instruit. En cas d'avis favorable, un numéro d'AAP est attribué; ce numéro suivra le patient tant que l'AP restera actif. À ce stade, le pharmacien de l'établissement est informé de l'autorisation et peut ainsi commander le médicament au fournisseur ou distributeur. Les dispensations de médicaments en AP se font sur prescription hospitalière, en hospitalisation ou en rétrocession.

La surveillance des médicaments en accès dérogatoire relève de la pharmacovigilance. Toute suspicion d'effets indésirables doit être déclarée au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) dont relève l'établissement.

Le prix du médicament en AP est librement fixé par le laboratoire et est pris en charge automatiquement à 100 % par l'Assurance maladie dès l'octroi de l'autorisation. Aussi, le financement se fait, pour les produits utilisés dans le cadre d'un séjour hospitalier, en sus du groupe homogène de séjour (GHS) ou, pour le cas des médicaments rétrocédés par une pharmacie hospitalière, en facturation directe à la caisse primaire de l'Assurance maladie (majorée de la marge forfaitaire en vigueur). Le montant remboursé correspond au prix d'achat, toutes taxes comprises, majoré de la marge forfaitaire de rétrocession, le cas échéant. Ainsi, pour le patient, il n'y a pas de reste à charge.

Cependant, pour pouvoir prétendre à la prise en charge, le médicament doit être utilisé dans l'indication de l'AP. Aussi, lorsque le médecin prescrit un tel médicament, il renseigne, en plus de la posologie et des éventuelles consignes, l'indication explicite dans son logiciel de prescription. Cette indication est par la suite codée par le logiciel d'aide à la prescription en code indication, lequel alimentera le fichier complémentaire accès précoce-accès compassionnel (FICHCOMP-AP-AC) du programme de médicalisation des systèmes d'information ou PMSI (fichier recueil des séjours faisant l'objet d'utilisations de tels médicaments). Les référentiels indications sont disponibles sur le site Internet du ministère de la Santé [9]. Il s'agit de fichiers qui listent les codes d'unités communes de dispensation (UCD) des médicaments et les indications dans lesquelles ils bénéficient d'un AP autorisé par la HAS ou l'ANSM, ainsi que les codes indication. Ils peuvent être consultables librement par les médecins, les agents du département d'information médicale (DIM) et les pharmaciens, mais ne sont pas opposables; en effet, seuls les textes juridiques publiés au Journal Officiel ( JO ) font foi.

Par ailleurs, afin de réguler le coût des médicaments en AP pour l'Assurance maladie, un mécanisme de remises obligatoires applicables a été instauré. Ce dernier est encadré par l'article L. 162-16-5-1-1 du Code de la sécurité sociale [10], complété de plusieurs arrêtés qui précisent les taux de remises et les seuils [11-12-13-14]. Le laboratoire doit en effet verser des remises chaque année à l'Assurance maladie, leur montant étant fixé par arrêté des ministres chargés de la Santé et de la Sécurité sociale. Ce montant tient compte notamment du chiffre d'affaires réalisé et des quantités vendues. Ces remises ont pour objectif de maîtriser les dépenses de l'Assurance maladie liées aux médicaments en AP, en attendant leur éventuel remboursement de droit commun. Par ailleurs, depuis avril 2022, le recueil des données par le personnel soignant des établissements prescripteurs peut faire l'objet d'un dédommagement par le laboratoire [ 15]. À cet effet, une convention doit être signée entre les laboratoires et les établissements de santé afin de régler les modalités pratiques de dédommagement. Un modèle de convention est disponible sur le site Internet du ministère de la Santé [ 16].

Un autre cas particulier d'AC existe : les cadres de prescription compassionnelle (CPC). Il s'agit de médicaments commercialisés en France, mais utilisés en dehors de leur indication AMM. Le CPC permet donc d'encadrer et de sécuriser une pratique de prescription non conforme à l'AMM, toujours dans le but de répondre à des besoins thérapeutiques non couverts. Le décret n° 2022-164 du 11 février 2022 encadre ce dispositif [19]. Le CPC est à l'initiative de l'ANSM, à partir de signalements émanant de l'Institut national du cancer (INCa), des conseils nationaux professionnels, de filières de santé maladies rares ou d'associations de patients. Son évaluation relève de l'ANSM, qui le délivre pour une durée de 3 ans renouvelable. Un CPC peut être demandé pour un médicament qui n'a pas vocation à être commercialisé dans l'indication d'intérêt.

Le dispositif d'AP est en réalité une réponse à la simplification des dispositifs d'accès dérogatoires qui existaient en 2021, lesquels étaient l'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte, le dispositif post-ATU, le dispositif d'accès direct post-AMM et l'ATU d'extension d'indication [16]. Chacun de ces dispositifs avait des critères d'accès et de prise en charge spécifiques. Ces accès ont ainsi été simplifiés et les processus homogénéisés, notamment grâce à un processus d'instruction plus clair avec délais maîtrisés, mais aussi grâce à des demandes de recueil de données et de critères d'éligibilité mieux définis.

Par ailleurs, la nécessité d'imposer une durée limite à ces accès dérogatoires a aussi été un argument clé de cette refonte. De même, le dispositif d'AC est une réponse à la simplification, d'une part, des ATU nominatives, remplacées par les AC et AC très précoce et, d'autre part, des recommandations temporaires d'utilisation (RTU), remplacées par les CPC. Il est intéressant de remarquer qu'avant la réforme, on opposait ATU nominative et ATU de cohorte, alors que ces dernières étaient bien délivrées nominativement par le laboratoire. Ces nouveaux dispositifs d'accès dérogatoire sont entrés en vigueur en juillet 2021 suite à la parution du décret n° 2021-869 du 30 juin 2021 relatif aux autorisations d'AP et d'AC, en application de l'article 78 de la LFSS pour 2021 [ 2 , 4]. Ce décret détaille les conditions et modalités d'octroi, de suspension ou de retrait des AP et AC. Il a été complété par le décret n° 2022-164 du 11 février 2022 [ 19].

La HAS publie périodiquement en accès libre sur son site Internet un bilan d'activité de l'AP [20]. À titre d'exemple, entre le 1 ^er juillet 2021 et le 30 juin 2024, 120000 patients ont bénéficié de ce dispositif d'accès précoce. Sur 172 décisions d'AP, 76 concernaient des demandes pré-AMM et 96 des demandes post-AMM. Environ 59 % de ces décisions ont été rendues favorables (122/172). Les médicaments concernés sont majoritairement issus du domaine de l'oncologie (59 décisions favorables sur 122); l'ophtalmologie n'a représenté que 1 % des décisions favorables. Autre fait intéressant : près de 40 % des médicaments ont obtenu une amélioration du service médical rendu (ASMR) II et III (20 % d'ASMR V et 40 % d'ASMR IV). Enfin, les médicaments disponibles en AP le restent en moyenne 13 mois (407 jours) avant leur inscription en droit commun.