Chapitre 55
Quel suivi après thérapie innovante? Exemple de l'étude PERCEIVE
Introduction
Avec l'avènement de thérapies innovantes telles que les thérapies géniques oculaires pour les dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH), il est considéré comme approprié d'assurer un suivi des patients traités afin d'évaluer l'efficacité à long terme et d'identifier d'éventuelles complications. Ces deux aspects ne sont pas suffisamment documentés dans les études menant à l'autorisation, qui sont, par définition, de durée limitée.
Le gène RPE65 est exprimé dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et code pour l'enzyme isomérohydrolase du rétinoïde de 65 kDa, essentielle à la vision en tant que partie du cycle des rétinoïdes [1 , 2]. Les variants bialléliques du gène RPE65 provoquent un spectre de DRH, le plus souvent sévères [3 , 4]. Ils incluent l'amaurose congénitale de Leber, la dystrophie rétinienne à début précoce et la rétinite pigmentaire [5].
Le voretigène néparvovec (VN; AAV2-hRPE65v2) est un produit de thérapie génique destiné à être injecté en sous-rétinien après une vitrectomie par la pars plana. Il est fondé sur le virus adéno-associé ( adeno-associated virus ) de type 2 (AAV2) et contient l'ADNc (séquence codante) du gène RPE65 sous le contrôle d'un promoteur ubiquitaire [6]. Il a été développé pour traiter les patients atteints d'une DRH due à des variants bialléliques de RPE65 et disposant encore d'un nombre suffisant de cellules rétiniennes viables.
Après un développement préclinique sur des modèles animaux, des études chez l'humain ont montré une sensibilité accrue à la lumière, illustrée par une amélioration de la capacité à se déplacer dans un parcours d'obstacles à sept niveaux lumineux différents (test de mobilité multi-luminance, multi-luminance mobility test [MLMT]) et par un test de seuil de stimulation plein champ ( full-field stimulus threshold [FST]) après traitement des patients RPE65-DRH par VN [6-7-8-9-10-11-12-13-14-15]. Le VN est devenu la première thérapie génique approuvée pour une DRH et demeure à ce jour le seul produit de thérapie génique disponible sur le marché pour ce type d'affections [16 , 17].
Efficacité à long terme, inflammation et atrophie choriorétinienne : l'étude PERCEIVE
Après l'approbation du VN en 2017 aux États-Unis et en 2018 en Europe [16 , 17], il a été jugé nécessaire d'acquérir une meilleure compréhension des effets à long terme du traitement et de ses complications potentielles. En effet, avec un nombre limité de patients traités par VN dans les essais cliniques ayant conduit à l'autorisation, les études de suivi permettent de surveiller la durabilité de l'effet, d'améliorer la prise en charge des problèmes à court terme et d'identifier d'éventuelles complications tardives.
Alors que plusieurs études ont montré une longue durée des effets du traitement, il reste incertain que les gains initiaux de fonction visuelle soient maintenus et ne diminuent pas avec le temps. La perte d'efficacité pourrait être liée à divers facteurs, notamment des lésions rétiniennes induites par la procédure, des effets toxiques, un déséquilibre stœchiométrique, une uvéite associée à la thérapie génique ( gene therapy-associated uveitis [GTAU]), ou encore la progression de la maladie dans les zones traitées et non traitées [11 , 18-19-20-21-22-23]. L'immunosuppression destinée à gérer les réactions immunitaires consécutives à l'administration d'un AAV a potentiellement été inférieure à ce qui serait requis [23]. Par ailleurs, différents types d'atrophie choriorétinienne ont été identifiés chez un sous-groupe de patients traités par VN [24 , 25].
Pour mieux comprendre ces problématiques, une grande étude se distingue particulièrement et fait figure de référence. L'étude PERCEIVE de phase IV a été mise en place à la demande de l'European Medicines Agency (EMA) afin de surveiller les effets à long terme et les complications chez les patients [26]. PERCEIVE est une étude observationnelle, post-autorisation, prospective, multicentrique, fondée sur un registre. Elle constitue la plus grande étude évaluant l'efficacité et la sécurité à long terme du VN en conditions réelles [26], bien que l'inclusion ait été arrêtée 5 ans après son lancement. Les résultats concernant 103 patients et 183 yeux, provenant de 15 pays, traités par VN conformément aux recommandations locales, ont été publiés en 2024 [26]. L'âge moyen (écart type [ET]) de la population étudiée était de 19,5 (10,85) ans, avec une répartition quasi égale des sexes (52 patientes, soit 50,5 %; 51 patients, soit 49,5 %). La durée moyenne de suivi était de 0,8 (ET 0,64) an, pour un maximum de 2,3 ans.
Trente-cinq patients (34 %) ont présenté des événements indésirables émergents (EIE) oculaires, le plus souvent liés à une atrophie choriorétinienne au site d'injection et/ou ailleurs ( n = 13; 12,6 %). Des EIE oculaires d'intérêt particulier ont été observés chez 18 patients (17,5 %; 24 yeux [13,1 %]), incluant inflammation et/ou infection intraoculaire liées à la procédure ( n = 7). L'inflammation sous forme de GTAU nécessite une surveillance étroite et doit conduire les cliniciens à envisager une immunosuppression renforcée, incluant des doses plus élevées de corticoïdes et/ou une diminution progressive prolongée [23].
Une amélioration nette de la sensibilité rétinienne a été observée via le FST, avec des variations moyennes (ET) par rapport à l'inclusion au test du seuil de sensibilité en champ lumineux total (lumière blanche) respectivement à 1 mois, 6 mois, 1 an et 2 ans de –16,59 (13,48) dB (51 yeux), −18,24 (14,62) dB (42 yeux), −15,84 (14,10) dB (10 yeux) et –13,67 (22,62) dB (13 yeux). Comme observé dans toutes les études ayant mené à l'autorisation du VN, les variations d'acuité visuelle par rapport à l'inclusion n'étaient pas cliniquement significatives [6-7-8 , 26-27-28].
Globalement, les résultats de l'étude PERCEIVE confirment une efficacité du traitement cohérente avec les essais cliniques pivots de VN [6-7-8-9 , 26]. Les EIE incluent une inflammation et une infection ainsi que la formation d'une cataracte, toutes considérées comme probablement liées à la procédure [26]. Une prise en charge plus rigoureuse et plus étroite de l'inflammation est importante [23]. Encore plus digne d'un suivi approfondi à long terme est l'atrophie choriorétinienne (ACR), observée chez un sous-groupe de patients, malgré le fait que l'ACR ne semble pas entraîner une perte du bénéfice fonctionnel acquis [24-25-26 , 29].
Conclusion
Le voretigène néparvovec (VN) est sûr et efficace, avec un taux de complications acceptable. Les problèmes à court terme tels que l'uvéite associée à la thérapie génique (GTAU) méritent d'être mieux étudiés afin d'en améliorer la prise en charge, et les complications tardives comme l'atrophie choriorétinienne nécessitent une attention accrue. À l'avenir, des efforts seront consacrés à l'étude plus spécifique de l'atrophie choriorétinienne, en distinguant l'atrophie au site d'injection de celle située dans la zone de traitement (souvent périfovéale) et de celle affectant la périphérie rétinienne au-delà de la zone traitée. Outre leur localisation géographique différente – au moins en partie –, des mécanismes pathogéniques divers peuvent être impliqués.
Le caractère intrinsèque des maladies rares implique leur faible fréquence et, par conséquent, le nombre limité de participants dans les essais initiaux et pivots de thérapie génique. Il est donc recommandé, dans de tels essais, de surveiller la durabilité de l'effet du traitement, l'inflammation et l'apparition de complications tardives au moyen d'études de phase IV à long terme post-autorisation, telles que l'étude PERCEIVE pour le VN [26].
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