Section V
Introduction
Introduction générale
Au moins un tiers des dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH) sont des formes syndromiques comportant, de manière contemporaine à la constatation d'une DRH ou décalée dans le temps, des manifestations cliniques extra-ophtalmologiques dont la prise en charge est souvent capitale. Divers groupes de maladies rares héréditaires sont concernés et se définissent soit par un spectre clinique particulier (par exemple l'association d'une surdité et d'une DRH pour le syndrome d'Usher), mais sont aussi souvent classés à partir de bases physiopathologiques caractéristiques, comme les maladies métaboliques (dues à des altérations de voies métaboliques avec des défauts enzymatiques précis) ou comme une altération liée à un organite spécifique, par exemple pour les ciliopathies résultant d'un défaut du cil primaire de la cellule.
Avec les progrès du diagnostic moléculaire liés à l'accessibilité croissante des analyses génomiques de plus en plus sophistiquées, les diagnostics de formes syndromiques de DRH sont en constante augmentation. Ces technologies permettent d'explorer, notamment avec le séquençage désormais accessible en soin courant de l'ensemble du génome, les nombreux gènes responsables de formes syndromiques, permettant un diagnostic précis (par l'identification au sein de ces gènes de variations pathogènes, anciennement dénommées « mutations») chez des malades porteurs de tableaux cliniques incomplets, voire avant qu'ils présentent d'autres signes cliniques extra-ophtalmologiques. Pour un syndrome donné, il y a souvent de l'hétérogénéité génétique définie par plusieurs gènes différents qui peuvent être responsables, s'ils sont porteurs de variations pathogènes, d'un même phénotype clinique.
Il faut noter aussi que les spectres cliniques phénotypiques des DRH syndromiques s'étendent vers des formes possiblement à prédominance ophtalmologique (comme une rétinopathie isolée alors que le gène en cause était décrit au préalable comme responsable d'une forme syndromique uniquement). De plus, les frontières entre groupes de syndromes (souvent anciennement décrits avec des caractéristiques très spécifiques comme les maladies métaboliques) présentent des spectres cliniques bien plus étendus que lors des descriptions initiales souvent décrites à partir de formes très sévères. Les groupes nosologiques syndromiques sont parfois devenus très chevauchants (voir l'exemple des ciliopathies). Les classifications évoluent, à partir de syndromes décrits historiquement par des cliniciens ayant donné leur nom à des syndromes, vers des classifications plus moléculaires et biologiques.
Dans certains cas, l'atteinte rétinienne est un des tous premiers signes cliniques de la maladie, inaugurant un tableau qui pourra se compliquer de manifestations extra-oculaires très handicapantes voire vitales (voir certaines maladies lysosomales comme la céroïde lipofuscinose ou maladie de Batten), ou dans d'autres cas la dystrophie rétinienne viendra compléter un tableau clinique déjà plus ou moins avancé ajoutant fréquemment un handicap dans un contexte de prise en charge souvent déjà complexe.
Une déficience intellectuelle (DI, ou plus largement des troubles du neurodéveloppement [TND]) est un signe clinique qui, s'il est associé à une DRH, doit faire penser à une dystrophie rétinienne syndromique [1] (alors que, pour certaines entités, la présence de DI/TND ira contre le diagnostic, comme pour le syndrome d'Usher remettant en cause le diagnostic ou devant pousser à la recherche d'une deuxième maladie génétique chez un même patient). L'association de DI/TND et DRH doit conduire à des tests moléculaires pour identifier la maladie sous-jacente qui peut être de divers ordres : syndromes microdélétionnels emportant de manière contiguë un gène de DRH en plus d'autres gènes [2], maladies métaboliques, ciliopathies, pathologies neurodéveloppementales du spectre des maladies du splicéosome, processus autour de l'ARN, ou divers tel le métabolisme des vacuoles, etc.
Sur un plan scientifique, ces maladies liées à des mécanismes de dysfonctions cellulaires très variées illustrent l'importante sensibilité des cellules rétiniennes (en particulier du couple photorécepteur-épithélium pigmentaire) à des altérations cellulaires qui atteignent aussi d'autres tissus. Il faut retenir que la rétine est un tissu cible pour de nombreux syndromes dont les aspects cliniques ophtalmologiques et systémiques sont décrits ci-dessous pour les syndromes les plus courants (ne sont cités que les affections syndromiques comportant une atteinte rétinienne de manière classique).
Ainsi, pour conclure cette introduction sur les formes syndromiques de DRH, l'ophtalmologiste joue un rôle central en évoquant ou confirmant le diagnostic de DRH syndromique, car il est un maillon majeur de la chaîne multidisciplinaire holistique de prise en charge du malade. L'ophtalmologiste intervient lors de l'évocation d'une DRH syndromique en pouvant prescrire le test de diagnostic biochimique ou moléculaire de confirmation, mais aussi au niveau de la prise en charge, une fois le diagnostic établi, en réunissant de nombreux professionnels de santé dont les généticiens, pédiatres, spécialistes d'organes et de nombreuses professions périmédicales. Dans un grand nombre de cas, ces patients seront suivis par des centres de référence maladies rares (CRMR) dans le cadre du Plan national maladies rares (PNMR) et des filières de santé maladies rares (FSMR) (voir chapitre 42).
Bibliographie
[1]
Yang XR, Benson MD, McDonald IM, Innes AM. A diagnostic approach to syndromic retinal dystrophies with intellectual disability. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2020 ; 184(3) : 538-70.
[2]
Zhang L, Wang T, Wright AF, et al. A microdeletion in Xp11.3 accounts for co-segregation of retinitis pigmentosa and mental retardation in a large kindred. Am J Med Genet A 2006 ; 140A(4) : 349-57.