Le thème « du gène au traitement» revêt une pertinence particulière dans le contexte scientifique actuel, marqué par une expansion rapide des recherches consacrées aux maladies rétiniennes d'origine génétique et par l'émergence de stratégies thérapeutiques ciblées. L'intérêt pour les affections héréditaires de la vision remonte à l'Antiquité; toutefois, l'élaboration d'un cadre conceptuel moderne n'a véritablement débuté qu'au XIX^esiècle, avec le développement du phénotypage des maladies rétiniennes. Celui-ci s'est initialement appuyé sur l'étude de spécimens post-mortem, avant d'être profondément transformé par l'invention de l'ophtalmoscope. Ces avancées ont favorisé la production d'atlas cliniques illustrés, d'abord réalisés par des ophtalmologistes doués pour le dessin, puis par des illustrateurs spécialisés. Parallèlement, les cliniciens ont collecté de grands arbres généalogiques mettant en évidence les différents modes de transmission héréditaire. Il est également apparu que les modalités de l'altération visuelle variaient selon les patients : chez certains, les troubles en vision nocturne constituaient le symptôme initial prédominant, associé à une constriction progressive du champ visuel périphérique, tandis que, chez d'autres, l'atteinte débutait par une perte de la vision centrale. L'état des connaissances atteint il y a plus de six décennies a été synthétisé de manière exhaustive dans le Rapport à la Société Française d'Ophtalmologie de 1963, rédigé par Franceschetti, François et Babel.

Depuis cette date, les connaissances relatives aux affections rétiniennes d'origine génétique ont connu un essor considérable, tant sur le plan morphologique que dans la compréhension de leurs bases étiologiques et de leurs mécanismes physiopathologiques. Le champ est désormais entré dans une phase translationnelle, ouvrant la voie à des interventions thérapeutiques.

Le phénotypage clinique a bénéficié d'avancées majeures grâce à la généralisation des rétinographes permettant une documentation systématique de l'aspect du fond d'œil chez un grand nombre de patients. Si les premiers dispositifs limitaient le champ d'exploration à 30 degrés, l'introduction des rétinographes grand champ a rendu possible l'imagerie de l'ensemble du fond d'œil. La tomographie en cohérence optique a constitué une avancée déterminante en offrant une analyse morphologique en coupe de la rétine. Initialement d'intérêt restreint, cette technique permet désormais, à la faveur d'améliorations technologiques continues, de détecter des altérations structurelles à un niveau quasi cellulaire. L'imagerie en autofluorescence est venue compléter ces outils en révélant des anomalies de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) non perceptibles sur les simples rétinophotographies, et s'est révélée particulièrement utile pour préciser la distribution topographique des lésions. L'introduction de l'optique adaptative a encore enrichi l'arsenal d'imagerie rétinienne en permettant la visualisation individuelle des photorécepteurs. Toutefois, la technique est limitée à quelques centres de recherche et demeure chronophage, ce qui restreint le nombre d'individus examinés.

Les explorations fonctionnelles ont, elles aussi, connu des progrès substantiels au cours des six dernières décennies. Les méthodes psychophysiques, bien que reconnues comme longues, éprouvantes pour les patients et intrinsèquement subjectives, ont néanmoins permis, dans un certain nombre d'études, d'obtenir des informations pertinentes, notamment concernant la sensibilité scotopique et la récupération après éblouissement ( bleach ). L'optique adaptative ouvre désormais la possibilité d'évaluer la sensibilité de photorécepteurs individuels, bien que le potentiel clinique de cette approche reste encore à préciser.

L'électrophysiologie, à un stade encore embryonnaire au moment du Rapport de 1963, a fait l'objet d'améliorations majeures, permettant aujourd'hui une analyse fine des réponses rétiniennes à différents niveaux, tant en amplitude des réponses que dans leur temps implicite. Dans certains contextes, des diagnostics spécifiques peuvent désormais être établis sur la seule base de marqueurs électrophysiologiques.

L'avènement de la génétique moléculaire a profondément transformé l'étude des maladies rétiniennes héréditaires. L'ophtalmologie a bénéficié d'un contexte particulièrement favorable, hérité des travaux de recensement méthodique de familles atteintes de dystrophies rétiniennes, associés à un phénotypage rigoureux et à l'établissement d'arbres généalogiques détaillés. À ce titre, la discipline s'est positionnée à l'avant-garde de la génétique diagnostique. Le premier locus responsable d'une dystrophie rétinienne liée à l'X a été localisé en 1984 à l'aide des polymorphismes de longueur des fragments de restriction, identifiés par Southern blot. Peu après, les premières mutations du gène codant pour la rhodopsine, impliquées dans la rétinite pigmentaire autosomique dominante, ont été caractérisées. Dès lors, les progrès continus des techniques de génétique moléculaire ont permis une analyse de plus en plus exhaustive des variants pathogènes. Une fois les gènes identifiés, des efforts ont été entrepris pour établir des corrélations génotype-phénotype. Dès les années 1970, il avait été reconnu que la rétinite pigmentaire ne constituait pas une entité nosologique homogène; il est désormais établi qu'elle regroupe plusieurs centaines d'affections distinctes. Il a par ailleurs été démontré que les caractéristiques des altérations du fond d'œil et la nature des altérations fonctionnelles pouvaient être corrélées avec précision à des altérations nucléotidiques spécifiques dans le génome. Ainsi, dans certains cas, le clinicien peut orienter de manière ciblée l'analyse génétique sur la base du phénotype. À l'heure actuelle, l'identification du variant causal est attendue dans la majorité des familles à transmission dominante et dans environ la moitié des cas d'affections récessives.

L'étude des maladies rétiniennes génétiques a été renforcée par la structuration d'équipes cliniques spécialisées au sein de grands centres ophtalmologiques, en étroite collaboration avec des laboratoires de biologie moléculaire. L'intégration d'infirmier(ère)s en génétique et d'assistant(e)s sociaux(ales) contribue à une prise en charge globale optimisée, permettant l'initiation précoce de mesures de réhabilitation visuelle dès l'annonce diagnostique.

Parallèlement à ces avancées cliniques, les recherches fondamentales consacrées à la physiologie de la vision et au fonctionnement rétinien ont été particulièrement dynamiques, probablement parce qu'il est plus facile d'étudier la rétine que le cerveau. Les principales voies biochimiques de la phototransduction ont été élucidées, les fonctions ciliaires précisées et les principaux neurotransmetteurs rétiniens identifiés. Ces avancées ont permis de formuler des hypothèses mécanistiques reliant les altérations géniques aux manifestations pathologiques observées, dans un contexte où un phénotypage précis constituait un préalable indispensable.

La constitution de larges cohortes de patients au sein de consultations spécialisées en ophtalmo-génétique s'est révélée déterminante pour envisager le développement d'approches thérapeutiques. Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été explorées. En 1999, la faisabilité d'une transplantation cellulaire a été démontrée chez un modèle murin de dystrophie rétinienne, même si cette approche reposait sur l'utilisation de rétines immatures, ce qui en limite la transposition clinique. D'autres travaux sont en cours, mais cette stratégie demeure éloignée d'une application pratique. Le ralentissement de la mort cellulaire par l'administration de facteurs de croissance, exploré dès 2000, s'est révélé efficace chez l'animal, sans toutefois produire de résultats convaincants chez l'humain.

Le développement de la thérapie génique constitue aujourd'hui l'axe dominant de la recherche translationnelle dans ce domaine. Les stratégies thérapeutiques diffèrent selon le mécanisme pathologique sous-jacent : en cas de perte de fonction, l'objectif est l'introduction d'un gène fonctionnel, tandis que les affections liées à un gain de fonction nécessitent des approches visant à inhiber l'expression du gène muté. La première de ces stratégies a fait l'objet des développements les plus avancés. Dès 2000, l'introduction d'un gène fonctionnel a montré son efficacité chez des souris rds , puis, l'année suivante, chez des chiens porteurs de mutations du gène RPE65 . Ces mutations ont été identifiées comme responsables de dystrophies rétiniennes à début précoce chez l'humain et des essais cliniques ont été initiés. En 2008, deux équipes indépendantes ont rapporté des bénéfices fonctionnels durables chez l'humain, bien que la progression de la perte cellulaire ne soit pas entièrement prévenue. Depuis lors, des essais thérapeutiques ont été entrepris pour de nombreuses autres affections rétiniennes monogéniques, incluant des formes autosomiques dominantes, récessives et liées à l'X de rétinite pigmentaire, ainsi que la choroïdérémie. Le traitement de la rétinite pigmentaire liée à l'X revêt une importance particulière, dans la mesure où celle-ci représente plus de la moitié des formes sévères. À ce jour, l'ensemble des essais cliniques publiés a eu recours à des vecteurs viraux pour le transfert génique, bien que des stratégies alternatives, telles que l'utilisation de liposomes, aient également été explorées. L'édition génomique constitue enfin une perspective particulièrement prometteuse et fait l'objet de recherches intensives.

Le présent Rapport propose une synthèse de l'état actuel des connaissances, assortie d'un bilan des premières expériences thérapeutiques et d'une analyse des perspectives d'évolution. Des experts issus du monde francophone ont été sollicités afin de contribuer à cette évaluation collective. Il est attendu que la thérapie génique connaisse un développement rapide dans les années à venir, au bénéfice d'un nombre croissant de patients. Cette évolution contraste fortement avec la situation qui a prévalu durant la majeure partie de ma carrière, où la prise en charge se limitait essentiellement au conseil génétique, à l'évaluation du risque de transmission, à l'anticipation de l'impact fonctionnel de la rétinopathie et à l'adaptation au déficit visuel qui en résultait.

Pr Alan Bird

Moorfields Eye Hospital, Institute of Ophthalmology,

University College London, Londres, Royaume-Uni