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Résultats de la thérapie génique par lenadogene nolparvovec dans la neuropathie optique de Leber MT-ND4 (m.11778G>A): l'étude RESTORE

Deux études cliniques de phase 3, RESCUE et REVERSE, ont démontré l’efficacité et la tolérance de la thérapie génique lenadogene nolparvovec chez les patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) porteurs de la mutation m.11778G>A du gène ND4. Les patients de ces deux études ont été suivis pendant 5 ans après l’administration de la thérapie génique dans le cadre d’une étude à long terme : RESTORE. 

Dans RESCUE et REVERSE, tous les patients avaient été traités par une injection intravitréenne unique de lenadogene nolparvovec dans un œil et une injection simulée (‘sham’) dans l’autre œil. Après les 96 semaines de suivi de ces deux études, il a été proposé aux patients d’intégrer l’étude RESTORE pour 3 années supplémentaires de suivi, correspondant au total à 5 années de suivi post-administration de la thérapie génique. La qualité de vie a été évaluée à l’aide du Questionnaire VFQ-25 du National Eye Institute (NEI VFQ-25)

Sur les 72 patients ayant terminé l’étude RESCUE ou REVERSE, 62 ont intégré RESTORE. Ces patients étaient majoritairement des hommes (79,0 %) et avaient en moyenne 37,1 ± 15,3 ans. Cinq ans après l’administration de la thérapie génique, l’amélioration bilatérale de l’acuité visuelle par rapport au nadir obtenue à 2 ans était maintenue avec une variation moyenne de la BCVA versus nadir de -0,44 ± 0,46 LogMAR (soit l’équivalent de +22,0 lettres sur l’échelle ETDRS) pour les yeux traités par lenadogene nolparvovec et de -0,39 ± 0,36 LogMAR (+19,5 lettres sur l’échelle ETDRS) pour les yeux ‘sham’. A 5 ans, la BCVA de la majorité des patients (80,7 %) était ‘on chart’ (c’est-à-dire ≤ 1,6 LogMAR). Une réponse cliniquement significative (CRR ou clinically relevant response) par rapport au nadir était observée pour 71,0 % des patients. La qualité de vie globale s’était améliorée de façon cliniquement significative avec une augmentation moyenne de 7 points par rapport à la valeur de départ pour le score composite de l’échelle VFQ-25. Le profil de sécurité était favorable et similaire à celui observé pendant deux ans après l’administration.

L'amélioration d'acuité visuelle observée dans les yeux traités et les yeux ‘sham’ était similaire, ce qui confirme l'effet controlatéral du traitement observé dans les essais RESCUE et REVERSE. Cette amélioration a été maintenue sur le long terme et restait mesurable par les échelles d'acuité visuelle utilisée en pratique clinique, contrairement à ce qui a été rapporté dans l'histoire naturelle de la maladie chez les patients de plus de 15 ans ayant une neuropathie optique de Leber avec la mutation ND4.

Le suivi à long terme des patients NOHL porteurs de la mutation ND4 et traités unilatéralement par lenadogene nolparvovec a montré le maintien du gain d’acuité visuelle dans les deux yeux avec une amélioration de la qualité de vie jusqu’à 5 ans après l’administration de la thérapie génique.