En fonction de la localisation des thèques næviques, on distingue les nævus jonctionnels (contingent mélanocytaire intra-épithélial), les nævus sous-épithéliaux (contingent mélanocytaire exclusivement dans le chorion de la muqueuse conjonctivale) et les nævus composés (comportant un contingent mélanocytaire à la fois dans le chorion et au niveau de l'épithélium). La formation de kystes épithéliaux issus de récessus de la muqueuse conjonctivale entourés par la prolifération nævique est fréquente, en particulier en cas de nævus composé (nævus kystique de Parinaud). Une réaction inflammatoire périlésionnelle peut également être présente. Le nævus jonctionnel s'observe surtout chez l'enfant, rarement chez l'adulte (fig. 6-3, fig. 6-4, fig. 6-5, fig. 6-6, fig. 6-7, fig. 6-8, fig. 6-9, fig. 6-10, fig. 6-11, fig. 6-12, fig. 6-13). Le nævus composé est plus fréquent ; il se voit surtout chez l'enfant et l'adulte jeune [1]. Le nævus sous-épithélial se voit essentiellement chez l'adulte.

Sur le plan clinique, le nævus peut parfois être visible dès les premiers mois de vie, mais dans la plupart des cas il n'est visualisé par l'entourage que plus tard, au cours de la première ou deuxième décennie. Chez le petit enfant, la pigmentation est souvent peu visible voire totalement absente. Le nævus apparaît alors comme une lésion rosée très discrètement en relief. Il va ensuite se pigmenter progressivement pendant l'enfance et surtout l'adolescence. Seuls 50 à 65 % des nævus ont un aspect totalement pigmenté.

Des kystes intralésionnels peuvent être visualisés en lampe à fente ou, encore mieux, avec un OCT du segment antérieur [2]. Leur présence plaide en faveur de la bénignité de la lésion. En cas de lésion peu pigmentée, il est possible de visualiser un fin réseau vasculaire au sein de la lésion. Deux ou trois vaisseaux dilatés nourriciers peuvent aussi être présents au pourtour du nævus. Dans deux tiers des cas, le nævus est localisé au niveau de la conjonctive bulbaire dans l'aire de la fente palpébrale. La localisation caronculaire ou au niveau du repli semi-lunaire est moins fréquente (31 %), et les nævus sont très rares au niveau de la conjonctive palpébrale (moins de 3 %) [3-4-5].

Le diamètre du nævus peut varier de 0,2 mm à 30 mm (en moyenne 4 mm). Les lésions géantes dont le diamètre est supérieur à 10 mm ne représentent que 5 % des cas [ 6].

Les nævus sont des lésions stables dans le temps, mais des modifications discrètes et très lentes de la pigmentation ou de la taille peuvent s'observer [ 4 , 5] pendant la jeunesse et la puberté. Chez l'enfant, la pigmentation progressive d'un nævus initialement achrome peut donner alors une fausse impression d'apparition récente ou de croissance.

Le risque de transformation maligne est extrêmement faible, inférieur à 1 % [4 , 7]. La meilleure attitude consiste donc en une surveillance régulière avec réalisation de photographies comparatives. L'exérèse chirurgicale est réalisée en cas de modification objective et suspecte, surtout si cette modification survient à l'âge adulte. Elle peut aussi être réalisée à la demande du patient pour des raisons esthétiques. L'exérèse doit alors toujours être réalisée en totalité, avec une no touch technique (fig. 6-14, fig. 6-15, fig. 6-16, fig. 6-17, fig. 6-18, fig. 6-19, fig. 6-20).

Les études génomiques des nævus conjonctivaux ont montré la présence de mutations BRAF ou NRAS mutuellement exclusives. Ce profil génomique s'apparente donc à celui des nævus cutanés, et est très différent de celui des nævus choroïdiens [8].

Le terme de mélanose primitive acquise, qui exprime bien les caractéristiques cliniques de ces lésions (avec une pigmentation acquise), mais ne permet pas de préjuger de leur caractère néoplasique, a été remis en question ces dernières années par certains auteurs. Les termes de « néoplasie mélanocytaire intra-épithéliale » ou de « prolifération mélanocytaire intra-épithéliale », témoignant mieux du caractère néoplasique et de la réalité histologique, ont ainsi été proposés, et semblent plus légitimes. En effet, ces lésions se caractérisent en anatomopathologie par une prolifération anormale de mélanocytes présentant un degré variable d'atypies. Cette prolifération est strictement limitée à l'épithélium (conjonctival ou cornéen), sans franchissement de la membrane basale et sans envahissement du chorion. C'est sur ce terrain que surviennent la plupart des mélanomes de la conjonctive.

Ces néoplasies mélanocytaires intra-épithéliales sont généralement hyperpigmentées par excès de mélanine, mais peuvent également être, dans une faible proportion de cas, achromes. Cliniquement, elles se différencient du nævus par une pigmentation conjonctivale toujours plane et non kystique, et un âge d'apparition plus tardif (entre 40 et 60 ans). Cette pigmentation brune et irrégulière peut être plus ou moins dense, avec un aspect « poivre et sel ». Contrairement au nævus, la pigmentation peut s'étendre à l'épithélium cornéen adjacent, aux culs-de-sac et à la conjonctive palpébrale. L'atteinte est unilatérale, et elle apparaît dans la grande majorité des cas chez des patients à la peau claire, ce qui permet de la distinguer d'une mélanose ethnique où la pigmentation conjonctivale est bilatérale et le patient mélanoderme [1 , 2].

Les proliférations mélanocytaires intra-épithéliales peuvent parfois rester stables, mais dans la plupart des cas, elles vont s'étendre progressivement sur plusieurs années. Le potentiel de dégénérescence en mélanome invasif est variable selon les cas. L'importance de ce risque est difficile à préciser sur l'aspect clinique. Une étude rétrospective a cependant montré que l'étendue de l'atteinte conjonctivale (mesurée en nombre de quartiers horaires) pouvait être considérée comme un facteur de risque prédictif de transformation maligne : les lésions dont l'étendue est inférieure à 1 cadrant horaire ont un risque faible de transformation maligne, alors que les lésions de 3 cadrans horaires et plus ont plus de 20 % de risque de transformation maligne [ 3]. Pour les lésions inférieures à 1 cadrant horaire, on pourrait donc se contenter d'une surveillance, alors qu'une biopsie devrait être envisagée pour les lésions de 3 cadrans et plus.

En effet, la présence ou non d'atypies et leur importance sur l'analyse anatomopathologique permettent d'évaluer avec plus de précision le risque de dégénérescence maligne [2 , 4]. On distingue ainsi les proliférations mélanocytaires intra-épithéliales sans atypies, caractérisées en histologie par une prolifération lentigineuse de mélanocytes sans caractère atypique, limitée au niveau de la membrane basale de l'épithélium. Ces proliférations mélanocytaires intra-épithéliales sans atypies n'ont pas de potentiel évolutif vers le mélanome à ce stade, mais peuvent évoluer avec le temps vers une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies. À l'opposé, les proliférations mélanocytaires intra-épithéliales avec atypies se caractérisent en histologie par une migration de mélanocytes au niveau de l'épithélium superficiel (ascension pagétoïde), par un degré variable de pléomorphisme et d'atypies cellulaires, avec un volumineux noyau hyperchromatique et un important nucléole, certains groupes cellulaires allant jusqu'à présenter une morphologie épithélioïde ; des figures mitotiques peuvent être présentes ; une réponse inflammatoire chronique peut être notée au niveau du chorion. La prolifération de mélanocytes atypiques peut rester confinée au niveau de la membrane basale ou intéresser une épaisseur plus ou moins importante de l'épithélium [ 5].

En fonction de l'importance de ces anomalies, on peut classifier ces lésions en proliférations mélanocytaires intra-épithéliales avec atypies minimes, modérées ou sévères [6] (fig. 6-24, fig. 6-25, fig. 6-26, fig. 6-27, fig. 6-28, fig. 6-29, fig. 6-30).

Cette classification des proliférations mélanocytaires intra-épithéliales en fonction des atypies en trois classes (minimes, modérées ou sévères) est cependant imprécise et par conséquent peu objective et reproductible. Damato et al. ont donc proposé un système de score de 0 à 10 calculé en fonction 1) de l'aspect de l'extension horizontale (basale, pagétoïde ou nodulaire) ; 2) du degré d'extension verticale (limité aux couches basales, < 50 % de l'épaisseur de l'épithélium, 50 à 90 % de l'épaisseur, > 90 %) ; et 3) de l'importance des atypies cytonucléaires (taille du noyau, abondance du cytoplasme, importance des mitoses) [6]. Un score à 0 correspond à une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale sans atypies ; un score à 1 équivaut à une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies minimes ; un score à 2-3 à une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies modérées ; un score à 4 à une prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies sévères ; et au-delà de 5, la lésion sera considérée comme un mélanome in situ [1].

Les proliférations mélanocytaires intra-épithéliales sans atypies ne nécessitent qu'une simple surveillance. En cas de prolifération mélanocytaire intra-épithéliale avec atypies, le traitement a pour but d'éviter l'apparition d'un mélanome invasif.

Il n'y a pas actuellement de consensus concernant la meilleure prise en charge. Pour certains auteurs, en cas de lésions peu étendues (inférieures à un quadrant horaire), on peut se contenter d'une surveillance, ou proposer une exérèse chirurgicale associée à une cryoapplication . En cas de lésions plus étendues ou évolutives, la classique exérèse chirurgicale (avec ou sans greffe de membrane amniotique) associée à une cryoapplication a actuellement tendance à être remplacée par des biopsies (éventuellement multiples) associées à une chimiothérapie topique.

Ces chimiothérapies topiques présentent l'avantage de traiter l'ensemble de la conjonctive, y compris les zones d'infiltrations mélanocytaires intra-épithéliales achromes non visibles cliniquement. Elles représentent donc une bonne alternative à l'exérèse chirurgicale ou à la cryoapplication en cas de mélanose primitive acquise avec atypies avec atteinte diffuse ou multifocale. En revanche, elles sont inefficaces sur les proliférations sous-épithéliales correspondant aux zones de dégénérescence en mélanome invasif.

Le médicament le plus utilisé dans ce contexte est la mitomycine C, les séries publiées rapportant, avec des protocoles variables (concentrations, durée et nombre de cycles), une diminution ou une disparition complète de la pigmentation conjonctivale [7 , 8]. Des récidives avec réapparition d'une pigmentation conjonctivale évolutive peuvent cependant être constatées quelques années après le traitement. Certaines complications de la mitomycine C collyre sont passagères (hyperémie conjonctivale, chémosis, kératite ponctuée superficielle) ; d'autres persistent à long terme voire sont définitives : larmoiement, insuffisance limbique [9]. L'importance de la dose cumulative de mitomycine C (concentration à 0,04 %, cycles longs et nombre importants de cycles), ainsi que les antécédents d'exérèses chirurgicales larges avec cryoapplication pourraient pour certains auteurs influencer la survenue d'une insuffisance limbique [ 10 , 11].

L'interféron alpha-2b en collyre a aussi fait l'objet récemment de quelques publications rapportant une diminution ou une disparition de la pigmentation sans aucun effet secondaire ; le recul post-thérapeutique reste cependant encore faible [ 12 , 13] (fig. 6-31, fig. 6-32, fig. 6-33, fig. 6-34).

Le mélanome conjonctival est une tumeur maligne rare, mais dont incidence est actuellement en augmentation. Des études épidémiologiques réalisées aux États-Unis et en Finlande ont noté un doublement de l'incidence en 30 ans avec une incidence entre 0,54 et 0,80 pour 1 000 000 d'habitants par an à la fin des années 1990 [1 , 2].

Dans la majorité des cas (50 à 70 % des cas), le mélanome conjonctival se développe sur une mélanose conjonctivale primitive acquise ( primary aquired conjunctival melanosis [PAM]) avec atypies, mais il peut aussi apparaître sur une conjonctive saine (mélanome de novo  ; fig. 6-35, fig. 6-36, fig. 6-37) ou, plus rarement provenir de la dégénérescence d'un nævus conjonctival préexistant [3 , 4].

Le terrain de prédilection est l'adulte à la peau claire d'environ 60 ans. Le mélanome conjonctival est rare chez le patient mélanoderme [5], et chez l'enfant (seulement 32 cas de moins de 18 ans publiés dans la littérature [ 6]).

Le mélanome conjonctival est caractérisé en histologie par une prolifération mélanocytaire atypique qui intéresse l'épithélium conjonctival, franchit la membrane basale et envahit le chorion sous-jacent. Les cellules mélanocytaires tumorales peuvent être de conformation épithélioïde (globuleuses, voire polygonales, mimant une lésion épithéliale), ou fusiforme. Les atypies cytonucléaires des mélanocytes tumoraux sont plus ou moins marquées, pouvant être discrètes ; le diagnostic différentiel avec un nævus bénin peut alors être délicat. Dans d'autres cas, les cellules peuvent présenter des atypies sévères, avec un noyau à très volumineux nucléole, de fortes anisocaryose et anisocytose. La présence de figures de mitose dans le contingent infiltrant le chorion fait porter le diagnostic de mélanome. Lorsque le diagnostic histologique est difficile, l'immunohistochimie peut apporter une aide en utilisant différents marqueurs. Les colorations immunohistochimiques des mélanocytes comme les anticorps anti Melan-A, HMB-45, S 100, SOX 10 peuvent être utiles pour identifier l'origine mélanocytaire des cas problématiques. S100 est sensible mais non spécifique du mélanome conjonctival, alors que l'HMB-45 est moins sensible mais plus spécifique.

À l'examen en lampe à fente, le mélanome se présente sous la forme d'une lésion qui croît progressivement, unilatérale, en général pigmentée, plus ou moins en relief et vascularisée. Mais certains mélanomes peuvent avoir une présentation plus atypique, avec très peu ou pas de pigmentation (mélanome achrome), ou avec un aspect plan (en particulier en cas de mélanome in situ). Le mélanome peut se développer au niveau de la conjonctive limbique, bulbaire, mais aussi au niveau des culs-de-sac ou de la conjonctive palpébrale supérieure et inférieure. Il peut s'étendre en surface au niveau de la cornée ; l'atteinte peut être dans certains cas plurifocale avec plusieurs localisations sur le même œil.

En cas de mélanome achrome, l'aspect clinique peut faire porter à tort le diagnostic de carcinome épidermoïde, ou de granulome inflammatoire. Le contexte, le terrain, l'âge, l'ancienneté et l'évolutivité de la lésion, l'existence d'une mélanose conjonctivale primitive acquise associée aident en général à orienter le diagnostic.

Il est aussi difficile de faire cliniquement la différence entre une PAM avec atypies, un mélanome in situ et un petit mélanome invasif débutant. Bien qu'elle ne remplace pas l'analyse histologique, l'imagerie peut alors apporter une aide diagnostique intéressante et non invasive. L'OCT en haute résolution du segment antérieur et l'échographie haute fréquence (50 et 100 MHz) permettent de visualiser les limites de la tumeur et certains détails de son architecture histologique (présence de kystes en particulier). L'OCT permet de distinguer les lésions intra-épithéliales des lésions sous-épithéliales [ 7]. L'échographie haute fréquence permet de mesurer l'épaisseur du mélanome, de visualiser une éventuelle invasion intraoculaire, et de faire la distinction entre un mélanome conjonctival et une extension extraoculaire d'un mélanome uvéal sous-jacent. La microscopie confocale à réflectance, qui a une plus haute résolution, permet de mieux visualiser certaines caractéristiques cytologiques. Pour certains auteurs, elle peut faire la distinction entre une PAM sans atypies, une PAM avec atypies et un mélanome, avec une sensibilité rapportée entre 89 % et 100 % et une spécificité entre 78 % et 100 % [8]. L'analyse anatomopathologique reste cependant indispensable au diagnostic.

La classification TNM du mélanome conjonctival est indiquée au tableau 6-1 .

La prise en charge thérapeutique du mélanome conjonctival commence avant toute chose par une évaluation précise et documentée de la localisation et des dimensions tumorales avec réalisation d'un dessin et de photographies préopératoires. Tous les auteurs s'accordent ensuite sur la nécessité d'une exérèse chirurgicale. Les biopsies sont contre-indiquées en cas de mélanome, car elles sont susceptibles de disséminer des cellules tumorales à distance du site initial [9]. Pour les mêmes raisons, toute infiltration sous-conjonctivale est à proscrire (anesthésiques locaux).

La technique d'exérèse chirurgicale du mélanome, maintes fois décrite, doit respecter certaines règles : manipulation ­minimale de la tumeur, utilisation d'alcool absolu pour décoller l'épithélium cornéen, cautérisation des vaisseaux nourriciers, exérèse de la tumeur en un seul bloc avec marges latérales de quelques millimètres, changements d'instruments pour la reconstruction [ 10 , 11].

Depuis une vingtaine d'années, la réalisation de plus en plus systématique d'une radiothérapie adjuvante après chirurgie a permis de réduire les marges d'exérèse au minimum, et d'éviter les kératectomies ou sclérectomies lamellaires qui ne prémunissent pas du risque de récidive locale et peuvent favoriser les récidives profondes [ 9].

En cas de mélanome intéressant uniquement la conjonctive palpébrale, sans atteinte des culs-de-sac, l'exérèse chirurgicale consistera idéalement en une résection palpébrale transfixiante de pleine épaisseur. En cas de mélanome très évolué ou de lésions multifocales ou multirécidivantes, une exentération orbitaire peut être nécessaire pour stopper localement le mélanome, mais l'intérêt de cette chirurgie large dans la diminution du risque de dissémination métastatique reste discuté [ 12 , 13].

Après l'exérèse chirurgicale localisée du mélanome, l'intérêt d'un traitement adjuvant pour diminuer le risque de récidive locale est reconnu par la plupart des équipes [9 , 14-15-16].

La cryothérapie, régulièrement utilisée il y a 40 ans en traite­ment adjuvant après exérèse chirurgicale d'un mélanome conjonctival, réduit significativement le risque de récidive locale, comparée à l'exérèse chirurgicale seule [ 17]. La cryothérapie n'est cependant efficace que sur les proliférations mélanocytaires atypiques résiduelles intra-épithéliales présentes au niveau des berges ; elle ne permet pas de stopper les lésions plus profondes. Il en est de même pour la mitomycine collyre, qui traitera les lésions intra-épithéliales associées au mélanomes invasif, mais pas la maladie microscopique résiduelle située sous l'épithélium [ 18].

Actuellement, pour diminuer le risque de récidive locale du mélanome, la plupart des auteurs privilégient la radiothérapie complémentaire. Missoten et al. ont ainsi montré la supériorité de la curiethérapie sur la chirurgie seule et sur la chirurgie avec cryothérapie, pour diminuer le risque de récidive locale du mélanome [19]. Les isotopes utilisés pour la curiethérapie varient selon les auteurs (strontium 90, ruthénium ou iode 125), avec des résultats comparables et des effets secondaires acceptables [9 , 19 , 20]. Certaines techniques de curiethérapie peuvent même être utilisées lorsque la tumeur présente une localisation palpébrale [21], ou envahit la cornée ou la sclère [22]. La protonthérapie , technique de radiothérapie de haute précision, permet quant à elle d'adapter parfaitement le champ d'irradiation au volume initial du mélanome, avec des taux de récidives locales comparables à la curiethérapie [16], tout en maintenant une acuité visuelle stable dans 57 % des cas.

Pour bon nombre d'équipes spécialisées européennes, l'indication d'une radiothérapie complémentaire est systématiquement retenue en cas de mélanome invasif, que l'exérèse soit complète ou incomplète sur l'analyse anatomopathologique, l'analyse des berges étant considérée comme peu fiable, même lorsqu'elle est très rigoureuse [ 9 , 20].

Les principaux facteurs de risque identifiés dans la littérature pour le risque de récidive locale sont : 1) l'absence de traitement complémentaire après chirurgie ; 2) la localisation tumorale (l'atteinte des culs-de-sac, de la caroncule, ou de la conjonctive palpébrale étant défavorable [ 9 , 23 , 24] comparée aux localisations bulbaires et limbiques) ; 3) l'absence de prise en charge initiale en centre spécialisé qui a aussi été associée à un risque plus élevé de récidive locale [ 14 , 16]. Les facteurs pronostiques du risque de dissémination métastatique et de mortalité sont une épaisseur tumorale supérieure à 2 mm et une localisation tumorale défavorable (atteinte des culs-de-sac, caronculaire, ou palpébrale) [23-24-25]. La valeur pronostique de l'origine clinique ou histologique du mélanome ( de novo , ou provenant d'une PAM) reste discutée [ 4 , 23]. Enfin, plusieurs études ont montré une forte corrélation entre la survenue de récidives locales et l'évolution métastatique [23 , 24 , 26]. La classification clinique pronostique la plus récente est la 8 ^e édition de la classification TNM de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Elle a une bonne valeur prédictive en ce qui concerne le risque de dissémination métastatique et de mortalité [27].

Le taux de récidive locale à 5 ans varie selon les études et le type de traitement réalisé, allant de 24 % (lorsque la prise en charge initiale est réalisée en centre spécialisé avec une irradiation complémentaire par faisceaux de protons [16]) à 45 % (en cas de traitement par chirurgie et cryothérapie sans irradiation complémentaire [ 4]). Plus le recul des études publiées augmente, plus le taux de récidives locales s'élève, allant jusqu'à 65 % à 15 ans [4 , 19 , 24]. Le taux de mortalité varie entre 7 % et 32 % à 5 ans, et entre 13 % et 38 % à 10 ans [23-24-25 , 28].

La dissémination métastatique peut se faire par voie lymphatique au niveau des ganglions parotidiens, pré- et rétro-­auriculaires ou sous-mandibulaires, et par voie sanguine ou lymphatique au niveau viscéral (foie, poumon, cerveau) ; 45 % des patients métastasent en premier lieu au niveau du ganglion lymphatique ; 50 %, à l'opposé, métastasent au niveau viscéral avant de développer des métastases ganglionnaires [25]. Les bilans comprendront donc la palpation systématique des aires ganglionnaires, associée en fonction du contexte à des examens d'imagerie : échographie cervicale et hépatique, scanner ou IRM cérébral(e), cervical(e), thoracique, abdominal(e), TEP-scanner corps entier [ 29 , 30]).

Lors de la prise en charge initiale, si le bilan d'extension est négatif, il n'y a pas à ce jour d'indication à réaliser un curage ganglionnaire, une irradiation prophylactique des aires ganglionnaires ipsilatérales, ou un traitement systémique. L'intérêt de la biopsie du ganglion lymphatique sentinelle qui pour but d'identifier les patients présentant une micrométastase ganglionnaire infraclinique reste aussi controversé [ 18 , 31]. Cette technique non dénuée de complications n'a pas pour l'instant montré qu'elle permettait d'augmenter la survie sans métastase.

Les études génomiques récentes ont permis d'identifier la présence de mutations du suppresseur de tumeur NF1 (17 % à 37 % des cas), des oncogènes BRAF (12 % à 60 %) et NRAS (17 % à 37 %). Ces mutations sont mutuellement exclusives. Le profil génomique du mélanome conjonctival est donc très proche de celui des mélanomes cutanés, confortant la similitude entre ces deux pathologies [32 , 33], et ouvrant la voie à de nouvelles thérapeutiques ayant déjà fait la preuve de leur efficacité dans le mélanome cutané.

Au stade de maladie localement avancée, c'est-à-dire avec atteinte métastatique ganglionnaire régionale ipsilatérale (pré-/rétro-auriculaire, cervicale), il faut envisager un traitement systémique après curage (ou radiothérapie si le patient est inéligible à un curage) dont l'objectif est curatif (réduction du risque de rechute). En l'absence d'essai clinique spécifique aux mélanomes conjonctivaux, les indications des traitements systémiques suivront les recommandations thérapeutiques des mélanomes cutanés. On choisira le plus souvent un traitement d'immunothérapie par anti-PD1 (pembrolizumab ou nivolumab) pour une durée d'un an qui présente une meilleure balance bénéfice-risque que l'ipilimumab (anti-CTLA4) ou un anti-BRAF.

Au stade métastatique (présence de métastases viscérales), l'objectif du traitement devient palliatif, visant à retarder la progression et améliorer la survie globale. La stratégie thérapeutique est complexe, dépendant des mutations tumorales ( BRAF , KIT ), de la présentation clinique (petites lésions asymptomatiques versus volumineuses lésions symptomatiques), de l'état général du patient, de ses symptômes et de ses désirs.

On associera souvent traitements locaux et systémiques. Les traitements locaux consistent en des traitements chirurgicaux ou de radiothérapie à visée symptomatique (décompression médullaire, radiothérapie antalgique, etc.). Le traitement systémique repose sur deux classes médicamenteuses. Les thérapies ciblées , tout d'abord, concernent exclusivement les patients porteurs de tumeurs mutées BRAF ou KIT . Dans le premier cas, on peut proposer une combinaison d'inhibiteurs de BRAF/MEK  ; dans le second, un inhibiteur de KIT . Ces thérapies ciblées sont habituellement associées à des réponses tumorales rapides, permettant de soulager les symptômes en quelques jours/semaines, mais de façon transitoire, avec des résistances après quelques mois de traitement.

La seconde classe thérapeutique est celle des immunothérapies . Les anti-PD1 (nivolumab et pembrolizumab) sont des traitements mieux tolérés que les thérapies ciblées, envisageables chez des patients du grand âge avec des modes d'administration confortables pour les patients (perfusion d'une heure par intraveineuse périphérique toutes les 4 ou 6 semaines). Les réponses sont retardées, mais peuvent être prolongées avec des patients en réponse pendant des années. Une combinaison de deux immunothérapies anti-PD1/anti-CTLA4 (nivolumab/ipilimumab) apporte un bénéfice clinique en taux de réponse et de contrôle de la maladie comparativement à la monothérapie par anti-PD1, mais au prix d'un profil de toxicité clairement plus lourd [34]. Elle peut être discutée au cas par cas chez des patients jeunes, en bon état général.

Au total, on choisit dans la plupart des cas un traitement par immunothérapie (simple ou combinée) en première ligne en réservant la thérapie ciblée à la résistance dans les cas mutés, sauf en cas de patient porteur d'un mélanome BRAF -muté avec forte masse tumorale pour lequel les thérapies ciblées sont envisagées dès la première ligne (fig. 6-38, fig. 6-39, fig. 6-40, fig. 6-41, fig. 6-42, fig. 6-43, fig. 6-44, fig. 6-45, fig. 6-46, fig. 6-47, fig. 6-48, fig. 6-49, fig. 6-50, fig. 6-51, fig. 6-52, fig. 6-53, fig. 6-54, fig. 6-55, fig. 6-56, fig. 6-57).