Les formes infiltrantes ne sont pas exceptionnelles et sont souvent trompeuses car l'épaisseur mesurée en échographie est longtemps inférieure à 2 mm, ce qui oriente à tort vers un nævus (fig. 13-34, fig. 13-35 ). Il faut se rappeler que toutes les lésions dont le diamètre est supérieur à 7 mm sont suspectes et documenter régulièrement la lésion par des photographies du fond d'œil. En cas de croissance documentée, une radiothérapie est indiquée. Dans une étude de Shields et al. sur 1751 cas de mélanome de 3 mm ou moins d'épaisseur, ceux qui ont une forme diffuse ont deux fois plus de risque de métastase [30].

Les formes achromes représentent environ 15 % des tumeurs et orientent souvent vers le diagnostic de métastase. Un bilan général s'impose. En l'absence de cancer primitif retrouvé, il faut considérer la lésion comme un mélanome achrome et organiser la radiothérapie. Une biopsie transsclérale à l'aiguille à visée diagnostique réalisée lors de la chirurgie de pose de clips ou de disque permet de confirmer le diagnostic. La biopsie à l'aiguille est également utile si le patient a des antécédents de cancer avec une tumeur choroïdienne plutôt évocatrice d'un mélanome par son aspect clinique et échographique. Il faut garder à l'esprit qu'un deuxième cancer est possible.

Les mélanomes du corps ciliaire peuvent avoir un développement annulaire. Leur diagnostic est souvent tardif. En cas de mélanome du corps ciliaire même localisé, il faut toujours se méfier d'une extension annulaire qui pourrait être source de récidive si elle n'est pas incluse dans le champ d'irradiation. Les mélanomes du corps ciliaire, même s'ils ne sont pas annulaires, peuvent aussi envahir l'iris et devenir apparents au niveau de la racine de l'iris (fig. 13-36 ).

Les formes de l'enfant sont exceptionnelles avant 18 ans et, dans notre base de données, nous estimons sa fréquence à un cas de l'enfant pour 1 000 cas adultes. Le pronostic des mélanomes uvéaux diagnostiqués avant l'âge de 18 ans est meilleur que celui des adultes, avec une fréquence moindre de métastase [ 31 , 32].

Les mélanomes uvéaux peuvent saigner dans la cavité vitréenne, surtout les tumeurs en champignon de plus de 4 mm d'épaisseur (fig. 13-37 ). Le saignement occasionné provoque des myodésopsies et une baisse d'acuité visuelle, mais peut orienter à tort vers une pathologie vasculaire. Si le fond d'œil est difficilement explorable, il faut réaliser rapidement une imagerie par échographie, échographie Doppler et IRM.

La présence d'un mélanome bilatéral est assez rare (fig. 13-38 ). Dans une récente étude de Scott et al. [33], ces formes représenteraient 0,5 % des cas (52 cas de mélanome bilatéral pour 8915 unilatéraux). Ces mélanomes bilatéraux ne présentent aucune caractéristique particulière par rapport aux unilatéraux et le pronostic vital des patients serait le même. La présence d'un mélanome bilatéral doit faire suspecter l'existence d'une mutation constitutionnelle du gène BAP1 , bien qu'aucun cas n'ait été rapporté jusqu'à présent.

Le mélanocytome est une tumeur bénigne que l'on peut comparer à un nævus mélanocytaire, mais situé dans la majorité des cas sur la papille. L'histologie de cette lésion a été décrite en 1962 par Zimmerman. L'histologie confirme la nature bénigne. La lésion est composée de cellules ovoïdes dont le cytoplasme est saturé en mélanosomes. La lésion présente des signes de nécrose, d'où l'appellation de nævus magnocellulaire .

Selon la série de Shields sur 115 patients, l'âge médian de découverte est de 52 ans [ 45]. Les femmes représentent 62 % des cas. Les patients sont caucasiens dans la majorité des cas et un mélanocytome peut être diagnostiqué chez un sujet noir dans 29 % des cas. Le diagnostic est souvent fortuit à l'occasion d'un fond d'œil, la lésion étant le plus souvent asymptomatique. Cela explique l'âge de découverte car la lésion est probablement apparue beaucoup plus tôt. Parfois, le patient peut consulter pour une baisse de l'acuité visuelle ou une amputation du champ visuel en raison des complications pouvant émailler l'évolution très lente de cette lésion [ 45].

Cliniquement, il s'agit d'une tumeur très pigmentée localisée au niveau de la papille dans 40 % des cas avec une invasion possible de la rétine (le pigment envahit les fibres optiques, donnant un aspect caractéristique en plume de canard – fig. 13-46 ) dans 6 % des cas, ou de la choroïde juxtapapillaire dans 54 % des cas, voire les deux dans 24 % des cas (fig. 13-47, fig. 13-48, fig. 13-49 ). On peut également noter des cellules pigmentées dans la cavité vitréenne en regard ou à distance de la lésion. Il n'a pas été décrit de forme achrome. La lésion est le plus souvent de petite taille, avec un diamètre moyen de 2 mm et une épaisseur moyenne de 1 mm. On peut retrouver associés un décollement séreux rétinien, des exsudats secs, des hémorragies et des signes d'occlusion vasculaires essentiellement veineuses.

Parmi les rares complications pouvant induire une baisse de l'acuité visuelle, on peut citer l'apparition d'une membrane néovasculaire. Quelques cas cliniques rapportent cette complication qui peut répondre aux injections intravitréennes d'anti-VEGF ou à une photothérapie dynamique. On peut également citer un œdème papillaire, une exsudation rétinienne touchant la macula, un décollement exsudatif rétinien maculaire.

L'atteinte du champ visuel est classique, mais n'est pas forcément symptomatique. On peut détecter un élargissement de la tache aveugle dans 32 % des cas et une amputation quadranopsique dans 24 % des cas. Ces anomalies du champ visuel sont mal élucidées et peuvent correspondre soit à une compression des fibres optiques, soit à des occlusions capillaires, soit aux deux. Une étude récente en OCT-A serait en faveur d'une origine vasculaire [46]. Ces atteintes du champ visuel peuvent induire une baisse irréversible de la vision.

La lésion évolue très lentement avec une augmentation de taille sur des années. La nécrose brutale de la lésion peut induire une importante baisse de la vision.

En échographie, la lésion est hyperéchogène, ne dépassant pas 3 mm d'épaisseur. En angiographie, il n'y a pas de signes spécifiques ; la lésion est hypofluorescente. Cet examen peut être utile dans certaines complications néovasculaires. L'IRM montre une lésion dense de la tête du nerf optique de petite taille, atteignant la portion prélaminaire de la papille sans imprégnation de gadolinium. En OCT, la lésion est surtout hyporéflective [ 47]. L'examen en autofluorescence montre une absence totale de fluorescence (contrairement à ce qui s'observe dans un nævus ou un mélanome [48].

On propose généralement une surveillance annuelle. La lésion va évoluer très lentement pendant toute la vie du patient, le plus souvent sans induire de problème visuel, mais dans quelques cas, la nécrose de la lésion peut induire une occlusion veineuse sévère et une perte visuelle irréversible. La surveillance permet également de détecter une transformation maligne en mélanome très rare (2 cas sur 115 dans la série de Shields [45]).

Plus rarement, la lésion peut se localiser au niveau de la choroïde, où elle prend l'aspect d'un nævus fortement pigmenté et il est donc difficile de distinguer ces deux entités. La présence d'une invasion des fibres optiques est un bon signe du diagnostic de mélanocytome ainsi que sa croissance très longue sur plusieurs années. Le mélanocytome peut également se localiser au niveau du corps ciliaire où il est difficile de le distinguer d'un nævus. Shields a décrit un mélanocytome choroïdien diffus chez un enfant avec nævus d'OTA [49] et nous avons observé un cas similaire à l'Institut Curie.

La lésion doit être surveillée une fois par an pour dépister les complications, la plus grave étant la transformation maligne qui reste exceptionnelle dans moins de 1 % des cas. La surveillance doit comprendre une acuité visuelle, des photographies du fond d'œil et une échographie B si possible.

Le diagnostic différentiel est représenté par le mélanome uvéal envahissant la papille, l'hyperplasie congénitale de l'épithélium pigmentaire péripapillaire, les angiomes.

La prolifération bilatérale diffuse des mélanocytes uvéaux (PBDMU) est un syndrome paranéoplasique rare se caractérisant par une baisse de vision associée à une prolifération de mélanocytes choroïdiens dans un contexte de néoplasie systémique. Le nombre de cas rapportés dans la littérature a augmenté ces dernières années en raison d'une meilleure connaissance de la pathologie et de l'amélioration de la survie des patients atteints de cancer [51]. La PBDMU est associée à une grande variété de néoplasies primitives avec cependant une nette prédominance des carcinomes urogénitaux chez la femme (69 % des cas) et des carcinomes pulmonaires chez l'homme (52 % des cas) [52].

Sur une série de 59 cas, la PBDMU a été révélatrice ou synchrone de la néoplasie primitive dans 48 % des cas. Dans 44 % des cas, la tumeur primitive était connue et dans 9 % des cas, celle-ci n'a pu être mise en évidence [53].

Cliniquement, les patients présentent une baisse d'acuité visuelle progressive et bilatérale sans douleurs, parfois accompagnée de métamorphopsies en rapport avec un décollement séreux maculaire.

Gass décrit cinq signes cardinaux de ce syndrome [53] :

• multiples taches rondes, discrètement rougeâtres au niveau de l'épithélium pigmentaire du pôle postérieur (fig. 13-51

  

  Prolifération bilatérale diffuse des mélanocytes uvéaux. a. Rétinographie : taches rondes discrètement rougeâtres au niveau de l'épithélium pigmentaire (flèche blanche). b. Angiographie fluorescéinique : mêmes taches précocement hyperfluorescentes.

  ) ;
• multiples foyers précocement hyperfluorescents correspondant à ces taches (voir fig. 13-51

  

  Prolifération bilatérale diffuse des mélanocytes uvéaux. a. Rétinographie : taches rondes discrètement rougeâtres au niveau de l'épithélium pigmentaire (flèche blanche). b. Angiographie fluorescéinique : mêmes taches précocement hyperfluorescentes.

  ) ;
• développement plus tardif et multifocal de tumeurs uvéales pigmentées et dépigmentées et épaississement diffus du tractus uvéal ;
• décollement de rétine exsudatif ;
• cataracte rapidement progressive (fig. 13-52

  

  Prolifération bilatérale diffuse des mélanocytes uvéaux (syndrome paranéoplasique) touchant les deux yeux avec infiltration des deux iris par une prolifération pigmentée, cataracte blanche, fond d'œil inaccessible chez une patiente atteinte de cancer gynécologique. La patiente présente une cécité définitive, les deux rétines étant décollées. a. Œil droit. b. Œil gauche.

  ).

L'imagerie multimodale avec la rétinographie ultra grand champ, l'angiographie fluorescéinique grand champ et l'OCT en mode EDI ( enhanced depth imaging ) ou swept source présentent un intérêt certain dans l'établissement du diagnostic et l'évaluation de l'extension de la PBDMU.

La rétinographie couleur ultra grand champ montre les multiples lésions pigmentées et leur extension en périphérie alors que l'angiographie grand champ met en évidence l'aspect ponctué dit « en peau de girafe » peu visible au fond d'œil [54] (fig. 13-53 ).

L'OCT EDI retrouve un épaississement diffus de la choroïde, un décollement séreux du neuro-épithélium et des foyers d'atrophie de l'épithélium pigmentaire alternant avec des foyers d'hypertrophie de l'épithélium pigmentaire [ 54] (fig. 13-54 ).

Quelques cas de tuméfactions pigmentées ou de kystes du corps ciliaire et de l'iris associés à une prolifération bilatérale diffuse des mélanocytes uvéaux ont été décrits [55].

Une pigmentation extraoculaire est retrouvée dans 7 cas au niveau de la peau, 7 cas au niveau des muqueuses buccales, vaginales, rectales, trachéales, péniennes, palatines, et dans un cas au niveau de la conjonctive [56].

La distinction de la PBDMU avant et après l'apparition des tumeurs multifocales pigmentées de la choroïde présente un intérêt certain pour le diagnostic différentiel (encadré 13-1 ).

La prise en charge des PBDMU passe par l'identification et le traitement de la tumeur primitive et des métastases avec, fréquemment, une régression des symptômes et une amélioration de la fonction visuelle.

Divers traitements de la PBDMU ont été entrepris tels que la radiothérapie, la corticothérapie locale et générale, la vitrectomie et les injections intravitréennes de méthotrexate ou d'immunoglobulines sans succès.

La plasmaphérèse semble la procédure la plus efficace en termes de gain d'acuité visuelle [57]. Le but de la plasmaphérèse est de diminuer la concentration des anticorps et en particulier les fragments d'IgG, dénommés facteurs d'élongation et de prolifération de mélanocytes en culture ( cultured melanocyte elongation and proliferation [CMEP]) qui stimulent la prolifération des cellules mélanocytaires cutanées et uvéales.

Les mécanismes à l'origine de la formation d'un décollement choroïdien sont multiples [58]. Celui-ci peut compliquer une atteinte inflammatoire (uvéite chronique, sclérite), avoir une origine hydrostatique (nanophtalmie, forte hypermétropie, fistule carotidocaverneuse), combiner les deux mécanismes physiopathogéniques (post-chirurgical : trabéculectomie, chirurgie de la cataracte, compression ou section d'une veine vortiqueuse au cours d'une chirurgie de décollement de rétine). Le décollement choroïdien peut être idiopathique et entrer dans le cadre nosologique d'un syndrome d'effusion uvéale . Il peut être hémorragique et être la conséquence d'une rupture vasculaire.

Le décollement exsudatif de la choroïde se présente sous la forme d'une masse sous-rétinienne lobulaire ou multilobulaire voire annulaire, le plus souvent pré-équatoriale et peut poser un problème de diagnostic différentiel avec un mélanome ciliochoroïdien en raison de son aspect et de sa coloration (fig. 13-55 ).

Une anamnèse (antécédents chirurgicaux) et un examen clinique précis (recherche d'une forte hypermétropie, signes de sclérite antérieure ou d'uvéite) orientent vers le diagnostic de décollement choroïdien. Un décollement séreux de la choroïde est transilluminable, à la différence d'une tumeur choroïdienne.

L'échographie B permet le plus souvent d'affirmer le diagnostic avec une choroïde épaissie délimitant un espace acoustiquement vide correspondant au liquide suprachoroïdien (fig. 13-56 ).

À l'angiographie fluorescéinique , le décollement apparaît hypofluorescent aux temps précoces et intermédiaires et discrètement hyperfluorescent par imprégnation aux temps tardifs (fig. 13-57a ). L'examen mettra le plus souvent en évidence des plis choriorétiniens évocateurs de cette pathologie (fig. 13-57b ). Une IRM peut compléter le bilan en ne montrant pas de prise de contraste par la lésion après injection de gadolinium.

L'établissement du diagnostic peut s'avérer plus difficile en cas de décollement hémorragique choroïdien qui est non transilluminable et plus échogène en échographie B. L'IRM peut s'avérer déterminante dans ce cas précis, le décollement hémorragique ne se rehaussant pas après injection du produit de contraste.

Le traitement du décollement séreux choroïdien est étiologique : observation périodique, mise en place d'un point de suture en cas de Seidel sur une incision de phaco-exérèse ou de fuites sur orifices de sclérotomie après vitrectomie postérieure, reprise d'une fistule de trabéculectomie, traitement d'un décollement de rétine compliquée d'un décollement choroïdien, arrêt de certains traitements médicaux à l'origine d'un décollement choroïdien (immunothérapie), corticothérapie pas voie générale notamment pour une sclérite ou une uvéite compliquée de décollement choroïdien ou un syndrome d'effusion uvéale idiopathique.

Plus rarement, une sclérectomie de pleine épaisseur voire une décompression des veines vortiqueuses peuvent s'avérer nécessaires devant un syndrome d'effusion uvéale idiopathique résistant au traitement médical en prenant le soin d'éliminer préalablement un mélanome choroïdien.

Les sclérites postérieures sont des entités souvent méconnues compte tenu de leur faible incidence et de leur présentation clinique protéiforme. Elles représentent 10 % de l'ensemble des sclérites et sont associées à une maladie systémique dans un tiers des cas [ 59].

La sclérite nodulaire postérieure peut mimer une tumeur achrome de la choroïde et en particulier un mélanome achrome . Pouvoir les différencier peut s'avérer difficile. En effet, dans une série de 400 patients adressés à un centre d'onco-ophtalmologie pour mélanome choroïdien, 1,5 % présentaient une sclérite nodulaire postérieure [60].

La sclérite nodulaire postérieure touche préférentiellement les femmes ; elle est unilatérale et l'âge moyen de découverte est de 49 ans [59].

La présentation clinique d'une sclérite postérieure est celle d'un œil le plus souvent douloureux, notamment lors des mouvements du globe oculaire, avec de manière variable un tableau de sclérite antérieure.

Au fond d'œil la sclérite se présente le plus souvent comme une masse sous-rétinienne, en dôme, non pigmentée, de teinte jaune-orangé (fig. 13-58a ), parfois associée à des plis choriorétiniens et à un décollement séreux rétinien. En aucun cas l'aspect au fond d'œil ne suffit à poser le diagnostic.

Les examens complémentaires constituent une aide précieuse au diagnostic différentiel.

La lésion est transilluminable, contrairement au mélanome choroïdien.

L'OCT peut contribuer au diagnostic lorsque la masse sous-rétinienne n'est pas trop épaisse en montrant une configuration normale du réseau vasculaire choroïdien, éliminant ainsi une tumeur de la choroïde. Il peut mettre en évidence un effet de masse sous-rétinien, des plis choriorétiniens et du liquide sous-rétinien.

En angiographie fluorescéinique , la sclérite apparaît hypofluorescente, par effet masque, avec parfois quelques points de diffusion du colorant souvent périphériques à la lésion. En angiographie, au vert d'indocyanine , la lésion est le plus souvent hypocyanescente et sans aspect de double circulation (fig. 13-58c, d ).

L'examen clé est sans aucun doute l'échographie B qui met en évidence un épaississement scléral hyperéchogène, une infiltration liquidienne de l'espace sous-ténonien et l'absence de cône d'ombre tumoral [61] (fig. 13-58b ).

À l'IRM, les caractéristiques des nodules de sclérite diffèrent de celles des mélanomes choroïdiens. La lésion est hypo-intense voire iso-intense par rapport au vitré dans les séquences pondérées en T1, et hypo-intense en séquences pondérées en T2 avec un signal non rehaussé après injection de gadolinium [62].

Devant une formation tumorale achrome, de présentation atypique, une étiologie inflammatoire doit être suspectée. Un bilan étiologique est réalisé et comprend des examens biologiques sanguins orientés par l'interrogatoire et l'examen clinique général. Ce bilan peut être complété par des biopsies tissulaires conjonctivales, sclérales et orbitaires avec analyse immunohistologique. Un TEP-scan peut compléter le bilan pour éliminer une atteinte polysystémique.

Le bilan de la sclérite nodulaire postérieure conduit à trois grandes catégories étiologiques : maladies systémiques (30 % des cas), infections (10 %), idiopathiques (60 %) [63].

Dans les maladies systémiques, une atteinte liée aux IgG4 doit être recherchée.

Cette entité pathologique de découverte relativement récente entre dans le cadre des proliférations lymphoplasmocytaires bénignes. Elle est de plus en plus décrite dans les atteintes inflammatoires de la glande lacrymale, de l'orbite et de la sclère [64-65-66].

Le traitement des sclérites infectieuses est étiologique. Pour les sclérites non infectieuses, on propose un traitement systémique dont l'éventail comprend les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les corticoïdes, les immunosuppresseurs et les biothérapies.

Le choix thérapeutique est guidé principalement par la gravité de l'atteinte oculaire et la présence d'une étiologie spécifique. Il peut se décliner en lignes de traitement.

En cas de suspicion de sclérite nodulaire postérieure idiopathique mimant une tumeur intraoculaire, le traitement anti-inflammatoire peut, en favorisant la régression de la lésion nodulaire, confirmer le diagnostic.

Les formes bilatérales sont exceptionnelles. L'examen ophtalmologique permet de retrouver dans les formes localisées une masse ciliaire achrome avec kystes intralésionnels [69]. L'IRM montre une tumeur prenant le gadolinium [ 70]. Il existe parfois un envahissement de l'iris. Dans les formes plus diffuses, la masse ciliaire est plus difficile à observer car infiltrant le corps ciliaire sur la circonférence. On peut repérer la localisation de la tumeur ciliaire cliniquement par la présence d'encoches dans le cristallin. Ces encoches quasi pathognomoniques sont liées à l'absence de fibres zonulaires en regard de la lésion et à la croissance dysharmonieuse du cristallin. Ces formes diffuses peuvent s'accompagner de kystes tumoraux flottant dans la chambre antérieure, d'un Tyndall cellulaire, d'un aspect de membrane cyclitique dans l'aire pupillaire non inflammatoire ou d'un glaucome néovasculaire [68]. Le médulloépithéliome peut se compliquer d'une membrane néovasculaire rétrolentale qui peut compliquer le diagnostic. Le bilan comprend un examen ophtalmologique complet sous narcose, une échographie UBM et éventuellement une IRM. Les formes en dehors du corps ciliaire comme les localisations orbitaires ou du nerf optiques sont exceptionnelles [71].

Afin d'affirmer le diagnostic pour les formes diffuses, une ponction de chambre antérieure permet de retrouver les cellules tumorales. Pour les formes localisées, si le volume le permet, on peut réaliser une chirurgie locale par iridocyclectomie. On peut également réaliser une ponction transsclérale ou faire le diagnostic sur un globe énucléé [ 72].

Sur le plan histologique, il s'agit de tumeurs de l'épithélium ciliaire qui peuvent être bénignes, dites tératoïdes (associées à du tissu de type cartilage) ou malignes. La tumeur maligne est constituée de cellules neuro-épithéliales associées à des neuroblastes indifférenciés pouvant s'agencer comme le rétinoblastome en rosettes. La présence de ces cellules neuro-épithéliales signe le diagnostic de médulloépithéliome [73].

Dans le bilan, il faudra également rechercher une mutation germinale du gène DICER1 qui peut favoriser la survenue de médulloépithéliome et d'autres tumeurs comme le pleuropneumoblastome [69 , 74].

Du fait de la rareté de cette tumeur de l'enfant, les erreurs de traitement sont courantes (88 % dans la série de Kaliki et al. [68]). Des chirurgies de glaucome ou de cataracte peuvent être réalisées alors que la maladie n'est pas diagnostiquée, aboutissant à des rechutes extériorisées et un risque de métastases [68].

Il n'y a pas de consensus thérapeutique. La prise en charge chirurgicale repose sur une chirurgie par iridocyclectomie pour les formes localisées suivie d'une irradiation par disque d'iode ou de ruthénium en cas de confirmation de la malignité de la tumeur. On peut également irradier directement tout le volume tumoral par disque [75]. La cryoapplication a également été utilisée.

L'intérêt de réaliser une chirurgie au préalable est d'avoir un diagnostic de certitude et d'irradier un plus faible volume pour stériliser le lit d'exérèse. Cela permet de conserver une bonne acuité visuelle en diminuant les risques de rétinopathie radique. Les formes diffuses ou les tumeurs localisées de grande taille sont plus volontiers énucléées. Le traitement par chimiothérapie locorégionale (intra-artérielle et intravitréenne) est mal codifié et les résultats ne sont pas clairs en termes de bénéfice [76] (fig. 13-62, fig. 13-63, fig. 13-64 ).

Le pronostic est excellent si la lésion est traitée sans récidive locale. Le pronostic est moins bon si, lors d'une chirurgie locale, il n'est pas réalisé d'irradiation complémentaire de la lésion (en cas de médulloépithéliome malin) et en cas de rechute avec extériorisation ou atteinte orbitaire. Sur l'ensemble de séries publiées par Broughton et al., les décès liés à des métastases représentent 12 % des cas.

L'implantation dans la chambre antérieure de cellules épithéliales cornéennes ou conjonctivales suite à un traumatisme perforant dans plus de la moitié des cas, ou à une chirurgie intraoculaire pénétrante (greffe de cornée, cataracte, chirurgie du glaucome, de plus en plus rares avec les progrès de la chirurgie) peut aboutir à la formation d'un ou de plusieurs kystes [ 83]. Plus rarement, chez l'enfant, ces kystes sans traumatisme préexistant peuvent être congénitaux, liés à la présence de cellules épithéliales ectopiques. L'aspect est translucide ou rempli de kératine lui donnant un aspect perlé. L'aspect clinique associé à un antécédent de chirurgie est caractéristique. Certaines tumeurs très rares peuvent développer des kystes (adénome, léiomyomes, médulloépithéliome ou mélanome). Toutefois, en cas de doute, une échographie haute fréquence fera le diagnostic, avec un aspect hypo-échogène ou iso-échogène avec un aspect de grelot intrakystique. Le Doppler ne montre aucune vascularisation intralésionnelle. En cas de doute persistant, une cytoponction ou une iridocyclectomie peut s'avérer nécessaire [84].

Cliniquement, ces lésions kystiques bénignes sont très lentement évolutives sur plusieurs années. Asymptomatiques au départ, elles peuvent se compliquer d'une obstruction de l'axe visuel, d'une uvéite, ou d'un glaucome.

Le traitement est complexe. En l'absence de retentissement visuel ou d'hypertonie réfractaire, l'observation est recommandée. En cas d'obstruction de l'axe visuel ou de glaucome, une résection du kyste par aspiration peut être réalisée. Toutefois, la persistance de cellules épithéliales peut être un facteur de rechute qui sera difficile à traiter. Une tentative d'ouverture de kystes au laser Yag est possible, sous couverture de collyre hypotonisants et corticoïdes. Cette technique non invasive peut être efficace, mais est également source de récidive puisque les cellules épithéliales restent en place. Elle peut être complétée lorsque le kyste est situé en chambre antérieure par du laser argon pour détruire les cellules résiduelles. D'autres stratégies consistent en une aspiration au vitréotome du kyste et de ses parois, suivie d'un laser ou d'une cryodestruction de la base pour détruire toute cellule résiduelle [85]. Une résection en bloc avec greffe cornéoclérale a également été décrite, avec un risque élevé de complications. Certains auteurs proposent une alcoolisation des kystes réfractaires [86 , 87].

Ces kystes peuvent être primitifs, ou secondaires à un traumatisme chirurgical. Les kystes primitifs peuvent se développer à partir de l'épithélium pigmentaire de l'iris (kystes du stroma) ou du corps ciliaire (fig. 13-70, fig. 13-71 ). Une classification anatomique distingue les kystes centraux (de la marge pupillaire au stroma de l'iris), intermédiaires (de la racine de l'iris au corps ciliaire) ou périphériques au niveau du sulcus iridociliaire. Ces kystes peuvent être présents dès l'enfance et induisent une déformation pseudo-tumorale de l'iris (fig. 13-72 ). Certains kystes peuvent se retrouver flottant dans la chambre antérieure ou le vitré.

Dans la série de Shields et al., sur 62 cas, la majorité des kystes primaires sont stables et sans complications [88]. Les kystes situés au niveau de la marge pupillaire sont de découverte fortuite, et se présentent comme une masse pigmentée. Les kystes postérieurs ou du corps ciliaire se manifestent par un bombement antérieur de l'iris (fig. 13-73 ) et peuvent être découverts lors d'une échographie UBM (très haute fréquence, 50 MHz) réalisée pour explorer cette déformation de l'iris (fig. 13-74 ). Ces kystes peuvent induire une fermeture localisée de l'angle iridocornéen en regard ou faire porter le diagnostic d'angle étroit. Si une iridotomie périphérique au laser Yag est indiquée, il faut tenir compte de la localisation exacte des kystes, afin que l'iridotomie ne soit pas réalisée en regard d'un kyste, ce qui la rendrait inefficace. Dans certains cas, il existe un ou plusieurs kystes asymptomatiques, découverts de façon fortuite lors d'une échographie UBM (fig. 13-75 ).

Les principaux diagnostics différentiels de lésions iriennes ou ciliaires tumorales sont le mélanome cavitaire, l'adénome du corps ciliaire et le médulloépithéliome. L'échographie UBM associée au Doppler permet de distinguer un simple kyste acoustiquement vide et non vascularisé d'une lésion solide avec vascularisation intralésionnelle.

Comme les kystes épithéliaux, en l'absence de complication, le traitement repose sur l'observation. En cas de symptômes visuels ou d'hypertonie, les mêmes stratégies que celles décrites plus haut pour les kystes épithéliaux peuvent être proposées (aspiration à l'aiguille ou au vitréotome, ouverture au laser Yag, résection chirurgicale voire alcoolisation dans les cas récidivants).

Le diagnostic différentiel inclut :

• une luxation postérieure du noyau lenticulaire (qui entraîne une ombre acoustique postérieure importante) ;
• un cristallin intumescent cataracté (échogène) en place faussement pris pour une lésion tumorale sur une coupe très oblique (fig. 13-86

  

  Volumineux cristallin intumescent échogène cataracté. a. Une coupe verticale très oblique antérieure pourrait faire croire à une masse pariétale, mais les angles de raccordement ne sont pas évocateurs. b. Une coupe axiale lève le doute et redresse le diagnostic.

  ) ;
• une dilatation variqueuse d'une ampoule vortiqueuse (fig. 13-87

  

  Dilatation variqueuse d'une ampoule vortiqueuse – écho-Doppler couleur. L'image montre bien les flux veineux, codés en bleu, de part et d'autre de la petite lésion, qui avait des dimensions variables en mode B, sans excavation choroïdienne.

  ) ;
• un ostéome choroïdien ou une calcification choroïdosclérale (fig. 13-88

  

  Ostéome choroïdien Ostéome choroïdien . La lésion, calcifiée avec cône d'ombre postérieur, est assez étendue, plutôt saillante et située non loin du nerf optique.

  ) ;
• une métastase choroïdienne, avec une forme plus large que haute et une réflectivité élevée (fig. 13-89

  

  Métastase révélatrice d'un cancer du poumon Métastase(s) de cancer du poumon . a. Mode B. b. Mode A standardisé : très échogène, plus large que haute, au pôle postérieur, en forme de pile d'assiette avec un petit décollement de rétine au centre.

  ) ;
• un angiome choroïdien circonscrit, volontiers au pôle postérieur, avec une forme en dôme, hyperéchogène (fig. 13-90

  

  Angiome choroïdien Angiome choroïdien circonscrit. En mode B (a), lésion très échogène au pôle postérieur ; en mode A standardisé, la lésion est hyperéchogène à 98 % du pic scléral (b) et non atténuante, avec un angle kappa représenté inversé (c).

  ) ;
• un nævus suspect (fig. 13-91

  

  Nævus suspect Nævus choroïdien suspect . Présence d'une excavation choroïdienne au sein de cette petite lésion avec un petit flux décelé en écho-Doppler couleur.

  ) ;
• enfin, un hématome sous-rétinien, soit au pôle postérieur, soit sur néovaisseaux périphériques, dont le diagnostic est facile en écho-Doppler couleur, qui parfois peut montrer le néovaisseau en cause (fig. 13-92

  

  Hématome sous-rétinien Hématome sous-rétinien – écho-Doppler couleur. La lésion est hétérogène avec une partie peu échogène et une zone liquidienne pseudokystique. Absence de vascularisation intrinsèque, mais bonne visibilité du petit néovaisseau à l'origine de l'hématome.

  ).

La masse diminue de taille et devient plus échogène. Ces modifications sont rarement observées avant 2 ans cependant. L'écho-Doppler couleur montre, habituellement 6 mois avant ces modifications de taille et de structure, une diminution de la vascularisation tumorale (du nombre et de la VSM des vaisseaux). Quand la tumeur est située près de la papille et/ou de la macula, l'écho-Doppler couleur peut montrer également des complications de la radiothérapie au niveau des vaisseaux centraux de la rétine et/ou de la macula (fig. 13-93 ).

Contrairement aux hémangiomes de la choroïde qui sont des tumeurs constituées d'espaces vasculaires qui se remplissent avec le produit de contraste et deviennent hyperfluorescentes dans les séquences veineuses de l'angiographie, ce qui permet de définir avec précision les limites de la tumeur, les mélanomes sont des tumeurs compactes avec une vascularisation intratumorale discrète. Les mélanomes sont hypofluorescents dans les séquences veineuses et tardives des examens angiographiques. On devine la forme et les limites des mélanomes de la choroïde, à l'angiographie fluorescéinique et à l'ICG-A, uniquement par un effet de masque produit sur la vascularisation de la choroïde sous-jacente.

Pour les tumeurs mélanocytaires de petite taille, sur un échantillon de 100 cas (données non publiées), nous avons défini que les limites tumorales étaient identiques entre les photographies en couleur et l'angiographie fluorescéinique seulement dans 15 % des cas et, entre les photographies couleurs et l'ICG-A, dans 41 % des cas (fig. 13-103 ).

Pour les tumeurs de plus grande taille, nous avons recherché la correspondance des limites tumorales entre l'ICG-A panoramique et les photographies couleurs sur un échantillon de 881 cas (données non publiées). Les limites de la tumeur étaient identiques entre les photographies couleurs et l'ICG-A panoramique dans :

• 67 % des cas de mélanomes en forme de dôme (fig. 13-104

  

  Documentation des marges d'un mélanome de la choroïde nodulaire de taille moyenne. Comparaison de l'image photographique et de l'ICG-A panoramique. a. Photographie en couleur. b. ICG-A panoramique. Phase veineuse. La tumeur est hypofluorescente, dépourvue de vascularisation apparente. Les marges tumorales sont superposables entre la photographie en couleur et l'image angiographique.

  ) ;
• 64 % des cas de mélanomes en forme de champignon ;
• 51 % des cas de mélanomes multinodulaires ;
• 9 % des cas de mélanomes plats ;
• 11 % des cas de mélanomes plats avec secteur nodulaire.

En considérant l'efficacité limitée de la documentation précise des marges tumorales par des techniques angiographiques, il est recommandé d'utiliser exclusivement des rétinographies en couleurs pour enregistrer les éventuelles modifications des limites des tumeurs mélanocytaires avant et après traitement par irradiation.

L'étude photographique et angiographique des modifications métaboliques de l'épithélium pigmentaire sur la surface des petites tumeurs mélanocytaires de la choroïde contribue au diagnostic différentiel de ces tumeurs. Pour l'enregistrement de chaque type d'altération, un ou plusieurs examens spécifiques sont recommandés.

Les drusen , qui sont généralement liés à une nature bénigne des tumeurs de petite taille, sont identifiés par ophtalmoscopie, documentés par rétinographie en couleurs, et leur nature est confirmée par angiographie fluorescéinique et OCT.

Les pin points , qui sont le plus souvent liés à une nature évolutive, sont mis en évidence exclusivement par angiographie fluorescéinique et se présentent sous forme de petits points hyperfluorescents dont la brillance augmente entre les séquences veineuses et tardives de l'examen (fig. 13-105 ). L'angiographie fluorescéinique permet également de mettre en évidence des points de diffusion du produit de contraste, souvent associés à de petits mélanomes (fig. 13-106 ).

La présence de pigment orange est un élément souvent en faveur du diagnostic d'un petit mélanome. Ce pigment a une coloration orangée sur la surface des tumeurs pigmentées et une coloration brunâtre sur la surface des tumeurs achromes. À l'examen par autofluorescence, le pigment orange est hyper-autofluorescent et cet examen permet de confirmer de façon pathognomonique sa présence (voir fig. 13-106 ).

La présence d'un soulèvement séreux de la rétine sur la surface d'une tumeur mélanocytaire de la choroïde postérieure, ainsi que dans son voisinage, est détectée et quantifiée de préférence par OCT en mode B. Cet examen permet également l'étude des caractéristiques du liquide sous-rétinien et notamment l'éventuelle présence de matières denses et brillantes, plus souvent liées à une nature évolutive de la tumeur (fig. 13-107 ).

Les modifications cicatricielles de l'épithélium pigmentaire sont mises en évidence et documentées de préférence par autofluorescence. Elles apparaissent hypo-autofluorescentes quand le métabolisme des cellules de l'épithélium pigmentaire est éteint, et hyper-autofluorescentes, avec des limites nettes, quand le métabolisme des cellules de l'épithélium pigmentaire est fortement altéré. Elles peuvent être localisées sur la surface de la tumeur, dans son pourtour immédiat ou bien former des cicatrices gravitationnelles en traces (fig. 13-108 ). L'existence de modifications cicatricielles de l'épithélium pigmentaire suggère une évolution lente et chronique des tumeurs mélanocytaires.

Le décollement séreux exsudatif de la rétine produit, à moyen et long terme, des modifications de la barrière hématorétinienne interne. Cette rupture se manifeste par une augmentation de la perméabilité et une diffusion du produit de contraste des parois vasculaires de la rétine à l'angiographie fluorescéinique. Les phénomènes exsudatifs sont localisés presque toujours dans la rétine inférieure et sont mis en évidence par angiographie fluorescéinique panoramique. La rupture de la barrière hématorétinienne interne, dans un stade plus avancé, donne lieu à une ischémie de la rétine inférieure (fig. 13-109 ) qui, non traitée par des agents antivasoprolifératifs, est susceptible de produire un glaucome néovasculaire après traitement conservateur des mélanomes de la choroïde [97].

Les modifications vaso-occlusives de la rétine inférieure, consécutives à la rupture de la barrière hématorétinienne interne, sont le plus souvent associées à des tumeurs volumineuses, accompagnées d'un décollement bulleux de la rétine. Dans une étude réalisée sur un échantillon de 880 cas de mélanomes examinés par angiographie fluorescéinique panoramique (données non publiées), nous avons observé la présence de zones ischémiques de la rétine inférieure dans :

• 8 % des cas avec décollement inférieur à 1 quadrant ;
• 25 % des cas avec décollement de 1 quadrant ;
• 51 % des cas avec décollement de 2 quadrants ;
• 87 % des cas avec décollement de 3 quadrants ou plus.

La rupture de la barrière hématorétinienne externe est la conséquence d'une invasion tumorale, de la rupture ou de la désinsertion (fig. 13-110 ) de l'épithélium pigmentaire sous une rétine décollée. Le passage abondant de métabolites (protéines, lipoprotéines, hématies et autres) dans le liquide sous-rétinien, qui est mis en communication directe avec la masse tumorale au travers des déhiscences de l'épithélium pigmentaire, produit une perte de la transparence du liquide sous-rétinien, objectivée et quantifiée par ICG-A panoramique. Le liquide sous-rétinien, qui est semi-transparent, donne lieu à un effet de masque sur la fluorescence choroïdienne, particulièrement bien visible en séquence veineuse et tardive de l'ICG-A (fig. 13-111 ). Après traitement conservateur par irradiation des mélanomes associés à une rupture de la barrière hématorétinienne externe, la réaction inflammatoire et les modifications des parois vasculaires intratumorales augmentent et, en l'absence de mesures thérapeutiques adéquates, peuvent donner lieu à un toxic tumor syndrome avec décollement total de la rétine.

L'obstacle principal pour l'évaluation des modifications hémodynamiques de la choroïde autour des mélanomes est la grande variété anatomique de la disposition du réseau vasculaire de la choroïde avec un degré de perméabilité inégal des veines vortiqueuses principales (fig. 13-112 ) qui est mis en évidence par ICG-A panoramique.

Les mélanomes, situés au contact de la papille et qui recouvrent l'émergence d'une ou de plusieurs artères ciliaires postérieures, produisent un vol de circulation sanguine et une ischémie sectorielle de la choroïde périphérique dans 32 % des cas (fig. 13-113 ). Cette observation n'a pas de conséquences cliniques, ni de répercussions pronostiques après traitement par irradiation.

La dilatation vasculaire des artères ciliaires postérieures qui se dirigent vers un mélanome situé près de l'équateur comporte, en revanche, une valeur pronostique importante. Les tumeurs qui suscitent ce type de modifications hémodynamiques sont particulièrement radiosensibles et régressent généralement de façon complète dans les mois qui suivent la radiothérapie (fig. 13-114 ).

La vascularisation intratumorale, à l'ICG-A, des mélanomes en dôme, des mélanomes plats et des mélanomes multinodulaires est généralement discrète (voir fig. 13-104b et 13-112b ). Le réseau vasculaire des mélanomes en champignon peut, en revanche, être particulièrement développé au sommet de la tumeur et produire une image de congestion (fig. 13-115 ).

La présence d'une congestion vasculaire au sommet des mélanomes en champignon, en l'absence de traitement complémentaire spécifique, favorise l'apparition d'hémorragies vitréennes massives après radiothérapie.

L'angiographie fluorescéinique panoramique est l'examen de choix pour mettre en évidence des occlusions vasculaires rétiniennes après traitement par irradiation des mélanomes de la choroïde.

En considérant que les troubles vaso-occlusifs apparaissent généralement 18 mois ou plus après le traitement par irradiation, il est recommandé de réaliser de façon régulière des examens angiographiques panoramiques, principalement des tumeurs situées à proximité de la papille (fig. 13-116 ).

Le traitement par irradiation des mélanomes du pôle postérieur est susceptible de donner lieu à une maculopathie radio-induite si la région fovéolaire reçoit une dose d'irradiation supérieure à 20 Gy.

La maculopathie radique est une pathologie complexe, avec rupture de la barrière hématorétinienne interne qui donne lieu à un œdème maculaire cystoïde et des modifications vaso-occlusives de la microcirculation périfovéolaire. L'œdème maculaire est monitoré par OCT en mode B et OCT en face, et les modifications vaso-occlusives par OCT-A [98] (fig. 13-117 ). L'évaluation par OCTA du réseau capillaire profond permet d'établir les indications thérapeutiques par des produits antivasoprolifératifs, et l'observation du réseau capillaire superficiel ainsi que la quantification de l'œdème maculaire cystoïde permettent de régler la conduite thérapeutique [99].

Les progrès de la technologie et le développement de certains appareils d'OCT-A à grand angle sont susceptibles de permettre, dans un avenir proche, le monitorage, avec un seul cliché, de l'ensemble des modifications vaso-occlusives de la périphérie ainsi que du pôle postérieur.

La rétinophotographie couleur est un outil indispensable à la mesure des dimensions tumorales, à la surveillance des marges lésionnelles en cas de petite lésion afin de détecter une croissance possible, et à la documentation de la lésion et de ses complications initiales (décollement de rétine, hémorragie).

Les outils grand champ maintenant à notre disposition (Clarus®, Optos®) permettent en outre une visualisation de la lésion dans son ensemble [100] et le décollement de rétine associé parfois de grand taille (fig. 13-118 ).

Cependant, les limites de ces imageries existent sont les suivantes :

• altération de couleurs réelles pour la caméra Optos® nécessitant une interprétation différente de l'image (fig. 13-119

  

  Visualisation d'un mélanome choroïdien Mélanome de la choroïde de l'œil droit. a. Rétinophotographie (Topcon®). La lésion apparaît en partie achrome. Au sein de la partie pigmentée plus postérieure, on note la présence de pigment orange. b. La même lésion est photographiée grâce au dispositif grand champ (Optos®) qui permet une visualisation de l'ensemble de la tumeur, mais les couleurs ne sont pas les mêmes, on peut parler de fausse couleur, inconvénient de ce dispositif.

  ) ;
• éblouissement augmenté au moment de la capture de l'image pour la caméra Clarus® ;
• déformation et aplatissement de l'image rendant impossible la réalisation d'un calque préthérapeutique en vue de la photothérapie ;
• visualisation des cils en inférieur et supérieur pouvant gêner l'analyse fine de la périphérie rétinienne sur les images Optos®.

L'angiographie à la fluorescéine et au vert d'indocyanine permet de confirmer le diagnostic et d'évaluer les facteurs de risque d'évolutivité face à une lésion pigmentée suspecte ( pin points en angiographie à la fluorescéine, boucles vasculaires intralésionnelles en angiographie ICG). Ces examens permettent également d'orienter le diagnostic en cas de doute clinique, notamment dans le contexte compliqué des mélanomes achromes [ 101] :

• visualisation des lésions infracliniques et d'un comportement différent en ICG (hypofluorescence persistant tout au long de la séquence) en cas de diagnostic différentiel avec des métastases choroïdiennes ;
• mise en évidence de néovaisseau choroïdien ou de points de fuite (pseudo-choriorétinopathie séreuse centrale [CRSC]) pouvant expliquer des phénomènes exsudatifs compliquant un nævus douteux ;
• comportement ICG différent ( wash-out tardif), couleur orangée en rétinophotographie, autofluorescence aspécifique (fig. 13-120

  

  Aide au diagnostic différentiel par l'imagerie multimodale : hémangiome choroïdien. Lésion orangée plus que pigmentée (a). Très hyperfluorescente sur le cliché en ICG avec un wash-out tardif à 35 minutes (b, c). Hyperfluorescence en angiographie à la fluorescéine sans véritable pin points (d, e). Hyperéchogénicité en échographie en mode B (f). En OCT (Silverstone – Optos®), la lésion apparaît dans son entier, hyporéflective, choroïdienne sans décollement rétinien associé chez cette patiente de 55 ans asymptomatique (g).

  ).

Mais ces examens permettent également de visualiser la rupture de la barrière hématorétinienne maculaire, facteur de risque des complications post-radiques ultérieures [102].

Ces examens sont indispensables en post-thérapeutique pour assurer le suivi et le traitement des complications iatrogènes : défaut de perfusion, œdème maculaire cystoïde, macro-anévrisme responsable de complications œdémateuses, néovaisseau prérétinien. Ils permettent un guidage thérapeutique, notamment de la photocoagulation rétinienne parfois indispensable sur les territoires non perfusés après irradiation (fig. 13-121 ).

L'examen en autofluorescence est par ailleurs utile à la mise en évidence du pigment orange (accumulation de lipofuscine) dont l'hyper-autofluorescence est caractéristique [103].

Les OCT de dernière génération (OCT Triton-Tocpon®, Spectralis-Heidelberg®, Cirrus-Zeiss®) permettent :

• une visualisation optimale de la choroïde et des rapports tumoraux avec choroïde saine (fig. 13-122

  

  Imagerie multimodale d'un petit mélanome choroïdien (Silverstone – Optos®). Lésion pigmentée en rétinophotographie couleur, pigment orange (a). Angiographie à la fluorescéine (AF) : lésion hyperfluorescente accompagnée de pin-points et d'un remplissage tardif du décollement séreux rétinien (DSR) (b). La vascularisation intralésionnelle n'est pas visible sur le cliché en ICG (c) : petite lésion, focalisation non réglable sur cet appareil. d. OCT : surélévation choroïdienne associée à un décollement séreux rétinien et à la disparition de la choriocapillaire en regard.

  ) ;
• de déceler un décollement séreux rétinien à prendre en compte dans les facteurs de risque d'évolutivité face à une lésion douteuse pigmentée ou, au contraire, un œdème prélésionnel plus rassurant (lésion ancienne, d'évolutivité lente) (fig. 13-123

  

  Croissance documentée d'une lésion choroïdienne de petite taille. a, b. Croissance visible en rétinophotographie. c, d. Modification de l'aspect OCT : majoration de la surélévation et du décollement séreux rétinien.

  ) ;
• de rechercher la présence de pigment orange (accumulation pré-épithéliale de lipofuscine hyper-réflective) ou de shaggy photoreceptors (photorécepteurs fantômes) évocateurs d'une lésion maligne, ou de drusen plus rassurants (lésion ancienne, d'évolutivité lente) [104].

L'avantage de l'utilisation d'un OCT swept source dans l'examen des mélanomes choroïdiens est la rapidité de l'examen, mais aussi la visualisation améliorée de rapports avec la choroïde saine et une largeur d'image plus grande [105].

L'OCT-angiographie n'a pas à ce jour d'utilité pour le diagnostic des mélanomes choroïdiens, mais peut être utile pour la surveillance maculaire et rétinienne dans les suites de l'irradiation. Il doit être réalisé en préthérapeutique afin de définir l'état capillaire initial et d'en assurer la surveillance.

L'holographie Doppler laser à haute vitesse par interférométrie en ligne à grande vitesse permet une imagerie non invasive du flux sanguin dans le proche infrarouge dans l'œil humain, avec une résolution temporelle inégalée d'environ une milliseconde, ce qui est un avantage concurrentiel majeur par rapport à l'angiographie au vert indocyanine [ 106]. Dans la rétine, les artères et les veines peuvent être différenciées sur la base de leurs formes d'onde Doppler. Les artères et veines choroïdiennes peuvent être différenciées en calculant des images Doppler de basse et haute fréquences pour révéler des images de flux sanguin faible et élevé, respectivement. Il s'agit donc d'une piste future pour l'analyse multimodale des lésions choroïdiennes et de leur vascularisation. Actuellement, la nature pigmentée des mélanomes complique la réalisation optimale de cette imagerie prometteuse.

L'optique adaptative est une technique initialement développée dans les années 1950 en astronomie pour améliorer la netteté des images des télescopes et dont la transposition au domaine de l'ophtalmologie est particulièrement pertinente, car l'œil est le siège d'aberrations optiques dues aux changements de milieux entre les différentes structures traversées par la lumière avant d'atteindre la rétine. Sa résolution latérale permet ainsi de visualiser in vivo les photorécepteurs, les vaisseaux sanguins et les détails de la tête du nerf optique.

Nous avons utilisé la camera d'optique adaptative Rtx1® développée par Imagine Eyes. La paroi vasculaire artérielle semble augmentée en post-irradiation, et des sténoses diffuses et focales (fig. 13-124 ) sont mises en évidence chez des patients parfois parfaitement asymptomatiques. Les veines s'altèrent probablement dans un second temps car elles sont moins sensibles aux effets de l'irradiation. La perspective d'un diagnostic très précoce et d'un traitement dès les premiers signes vasculaires fait désormais partie du champ des possibles chez des patients parfois jeunes et chez qui la préservation de la fonction visuelle est un réel enjeu. L'optique adaptative est en cours d'évaluation dans le diagnostic précoce de la rétinopathie radique. L'examen est donc actuellement réalisé en routine dans notre service avant la mise en route du traitement par protonthérapie. Actuellement, il n'est pas, en routine, utilisé dans le diagnostic des mélanomes choroïdiens, mais pourrait être utile notamment à l'analyse des anomalies des photorécepteurs en regard de tumeurs de petite taille [107].

Harbour et al. ont identifié BAP1, localisé sur le chromosome 3, comme le principal gène suppresseur de tumeur impliqué dans la MU à haut risque métastatique [ 139]. L'inactivation bi-allélique se produit dans environ 50 % des MU primaires, combinant : 1) la perte d'hétérozygotie ( loss of heterozygosity [LOH]), le plus souvent par perte du chromosome 3 (monosomie 3 [M3]) ou par duplication d'un unique chromosome 3 (LOH sans perte de nombre de copies, ou neutre, encore appelé isochromosome 3) ; et 2) une mutation somatique délétère du deuxième allèle de BAP1 , dans un modèle à deux coups ( « two-hit model » ou « modèle de Knudson »). Dans de rares cas, un des allèles de BAP1 est porteur d'une mutation délétère héritée (germinale) dans le contexte du syndrome de prédisposition BAP1 (voir ci-dessous), le deuxième allèle étant perdu au niveau somatique dans la tumeur [ 145]. Les MU déficients en BAP1 sont donc très corrélés avec la M3, qui explique que le statut M3 est un puissant marqueur péjoratif de la rechute métastatique.

BAP1 est une enzyme impliquée dans l'auto-déubiquitination et la déubiquitination de l'histone H2A, et d'autres protéines importantes comme HCF1 ( host cell factor C1) , YY1 ( yin-yang-1 ), OGT ( O-linked N-acetylglucosamine transferase ), KDM1B ( lysine demethylase 1B ), FOXK1/2 ( forkhead box K1 et 2 ) et KLF5 ( Krupple like factor 5 ) [146 , 147]. BAP1 a été impliqué dans un grand nombre de fonctions cellulaires, y compris la régulation du cycle cellulaire et la croissance, la réplication et la réparation de l'ADN, l'apoptose et le métabolisme [148-149-150-151]. Cependant, il n'est pas clair si BAP1 participe directement à toutes ces voies très différentes ou s'il agit principalement au niveau de la régulation de l'expression de gènes clés. En effet, la fonction de BAP1 conservée au niveau évolutif est la régulation du remodelage de la chromatine. BAP1 forme un complexe avec ASXL (ASXL1-3), nommé PR-DUB, avec une activité de déubiquitinase envers l'histone H2A lysine 119 mono-ubiquitination (H2AK119ub). BAP1 a été initialement proposé comme faisant partie de la machinerie polycomb – impliquée dans le maintien de l'identité cellulaire via la répression transcriptionnelle [152]. En fait, BAP1-ASXL s'oppose plutôt au complexe répressif Polycomb, PRC1, qui a, lui, une activité ubiquinase sur H2AK119. BAP1 pourrait donc libérer l'expression génique réprimée par PRC1 [ 153 , 154].

Dans l'état actuel, le déficit en BAP1 est difficile à cibler directement, mais pourrait conférer une sensibilité particulière par rapport aux cellules normales compétentes en BAP1 (létalité synthétique). Par exemple, il a été démontré que les lignées cellulaires de mésothéliomes déficientes en BAP1 sont hypersensibles à l'inhibition pharmacologique d'EZH2 [ 155], mais ces résultats n'ont pas été confirmés dans les lignées cellulaires de MU déficientes en BAP1 [ 156].

Des mutations hotspot de SF3B1 sont retrouvées dans environ 25 % des MU, essentiellement au codon R625 [136 , 138 , 140], alors que les mutations les plus fréquentes de SF3B1 dans les tumeurs hématopoïétiques ciblent principalement le codon K700. SF3B1 code pour un composant central du complexe snRNP U2 du splicéosome qui reconnaît un point de branchement en amont du site accepteur 3′ de l'épissage. Les mutations SF3B1 entraînent la reconnaissance de points de branchement aberrants et, par conséquent, l'utilisation de sites accepteurs aberrants en amont des sites d'épissage physiologiques. La conséquence de ces aberrations est l'inclusion de séquences introniques dans plus de 1000 jonctions, correspondant à environ 1 % des transcrits [ 157 , 158]. Ces insertions d'intron dans le transcrit peuvent être potentiellement délétères, activatrices ou induire un changement de fonctionnement. Pour deux tiers de ces transcrits, l'insertion introduit un décalage de cadre de lecture et une dégradation du transcrit par le mécanisme de nonsense-mediated decay (NMD) [157].

Le grand nombre de gènes impactés par le défaut d'épissage induit par les mutations de SF3B1 rend complexe l'identification des acteurs et des mécanismes de l'oncogenèse liée à SF3B1. Récemment, BRD9 – membre du complexe de remodelage de la chromatine BAF – et la phosphatase PPP2R5A – dont l'inhibition stabilise l'oncogène MYC – ont été proposés comme principales cibles oncogéniques des mutations SF3B1 [ 159 , 160]. Les MU mutés pour SF3B1 sont associés à une disomie 3 (D3), et initialement à un bon pronostic. Cependant, le suivi au long cours de ces tumeurs mutées pour SF3B1 a montré de fréquentes mais tardives progressions métastatiques avec un intervalle médian sur 8 ans [161]. D'autres gènes d'épissage ont été retrouvés mutés dans quelques MU, principalement le gène SRSF2 , avec des petites délétions respectant le cadre de lecture [135], alors que les mutations récurrentes de SRSF2 dans la myélodysplasie sont des faux sens du codon P95.

L'épissage a été proposé comme cible thérapeutique. Un certain nombre d'inhibiteurs d'épissage existent et ont été testés sur des modèles animaux et des essais cliniques. Cependant, ils sont généralement extrêmement toxiques. Récemment, la petite molécule H3B-8800 a été montrée comme tuant préférentiellement les lignées cellulaires mutées pour SF3B1 par rapport aux lignées sauvages [162]. Un essai clinique est en cours pour évaluer ce médicament dans les leucémies avancées (NCT02841540).

Le troisième événement de type BSE est l'altération du gène EIF1AX , situé sur le chromosome X [140]. EIF1AX code eIF1A, un composant du complexe de pré-initiation 43S qui sert de médiateur au recrutement de la petite sous-unité ribosomale au cap 5′ des ARN messagers. Le facteur eIF1A a donc un rôle important dans la traduction, et surtout dans le choix du codon ATG qui initiera la traduction. Des mutations faux sens ciblant les 15 premiers codons d' EIF1AX sont été trouvées dans environ 15 % des MU. Ces mutants eIF1A favorisent des sites alternatifs d'initiation de la traduction et modifient ainsi le protéome de la tumeur [ 163 , 164]. Toutefois, le mécanisme oncogénique induit par ce processus est largement inconnu. À noter que les mutations EIF1AX ne sont pas strictement mutuellement exclusives avec les autres événements de type BSE : des cas ont été occasionnellement signalés avec des mutations EIF1AX en addition de l'inactivation de BAP1 ou d'une mutation SF3B1 [135 , 165]. Les MU mutées exclusivement pour EIF1AX ont le plus souvent un bon pronostic [161], bien que des rechutes métastatiques très tardives (sur 10 à 20 ans) aient été signalées [165].

Il s'agit de tumeurs dont le diamètre n'excède pas 12 mm et l'épaisseur n'excède pas 6 mm (classification TNM, 8 ^e édition).

Plusieurs traitements ont été proposés tenant compte de la localisation (envahissement du corps ciliaire T1 b, c, d ou extériorisation extrasclérale T1 c, d).

A. Schalenbourg

Une brachythérapie avec plaque de ruthénium ( ¹⁰⁶ Ru/ ¹⁰⁶ Rh) peut être réalisée pour le mélanome de la choroïde et du corps ciliaire.

Propriétés physiques – Les plaques de ruthénium 106/rhodium 106 ont été mises au point par Lommatzsch en 1964 [ 189 , 190]. Leur emploi s'est essentiellement répandu en Europe [189-190-191-192]. Ils émettent des particules bêta (électrons) à haute énergie, provenant de la désintégration du ruthénium 106 en rhodium 106, puis en palladium 106. Contrairement aux rayons gamma émis par la majorité des autres radio-isotopes utilisés, comme le ¹²⁵ Iode, leur pénétration dans les tissus est plus limitée, ainsi que leur irradiation latérale [ 189]. Les applicateurs sont disponibles en plusieurs formes et diamètres (fig. 13-137a ).

Le calcul dosimétrique se fait à partir de l'épaisseur de la masse tumorale, mesurée avec l'ultrasonographie, en y rajoutant celle de la sclérotique, d'environ 1 mm. Environ 90 Gy (80-100) sont prescrits au sommet de la tumeur [ 191]. Le temps nécessaire pour délivrer la dose totale d'irradiation dépend de la demi-vie du radio-isotope, qui est d'un an pour le ¹⁰⁶ Ru/ ¹⁰⁶ Rh, et de sa charge résiduelle [189].

Indications – L'utilisation des applicateurs de ruthénium varie entre les différents centres. En l'absence d'études prospectives randomisées ou contrôlées, leur spectre d'indications dépend également de l'expérience clinique personnelle des spécialistes, ainsi que de l'accès à des traitements alternatifs, comme la protonthérapie, et de leur coût.

Les mélanomes de la choroïde qui se prêtent le mieux à un traitement par plaque de ruthénium sont ceux d'une épaisseur de moins de 5 mm, et nécessitant un applicateur de 20 mm de diamètre au maximum (fig. 13–137c, d ) [191 , 192]. La brachythérapie est déconseillée pour les mélanomes juxtapapillaires, la plaque n'arrivant pas à y couvrir la base de la tumeur à cause de la gaine du nerf optique d'un diamètre de 5 à 6 mm, et comportant donc un risque élevé de récidive locale (fig. 13-138 ) [191-192-193].

Technique chirurgicale – Si possible, une anesthésie générale offre l'avantage d'avoir plus d'espace entre le globe et la paroi orbitaire. Suite à une péritomie conjonctivale et à la mise en place de fils de traction, une transillumination permet de marquer les marges de la tumeur et d'en vérifier le diamètre maximal. Ce dernier doit être inférieur à celui de la plaque, en assurant une marge de sécurité et en considérant son revêtement en argent, épais d'un peu moins de 1 mm (fig. 13-137b ). Si un muscle droit ou oblique s'insère à la sclère correspondant à la base tumorale, il est désinséré après avoir été chargé sur deux fils de suture. Une plaque « fantôme » en matière plastique transparente est utilisée pour fixer les points de suture et contrôler son positionnement. Le fantôme est ensuite remplacé par la plaque et un éventuel muscle désinséré est refixé, par-dessus la plaque, à la sclère à l'aide d'anses (fig. 13-139 ). À l'ablation du disque, le muscle sera réinséré en position anatomique [ 189].

Résultats – Avec des centres qui ont des indications, dosimétries et durées de suivi différents, leurs données, souvent datant d'il y a plus de 10 ans, témoignent d'un contrôle local variant entre 64 et 98 % [], et d'un taux moyen de récidive locale autour de 10 % [191 , 193]. Cette dernière, dont la probabilité augmente avec la taille initiale de la tumeur, est la raison la plus fréquente d'une énucléation secondaire, plus que les complications radio-induites (fig. 13–140 ) [ 190 , 192]. Celles-là détermineront, ensemble avec la localisation de la tumeur et le degré de décollement de rétine secondaire, l'acuité visuelle finale, elle aussi très variable [190-191-192].

L'irradiation par disque d'iode 125 est une irradiation qui émet un rayonnement gamma de faible énergie. De ce fait, son rayonnement est totalement arrêté par un métal lourd tel que l'or (fig. 13-141, fig. 13-142, fig. 13-143 ). L'iode 125 se présente sous forme de grains dont la demi-vie est de 2 mois. En incorporant les grains d'iode dans les disques en or, les tissus situés en arrière et sur les côtés du disque sont ainsi protégés totalement. Les problèmes de chute des cils, de sécheresse lacrymale liée à l'irradiation de la glande lacrymale sont totalement évités. Il existe cinq tailles de disques, de 12, 14, 16, 18 et 20 mm de diamètre, constitués d'une partie en or dans laquelle s'insère un container en silicone muni de gouttières dans lesquelles sont mis en place les grains d'iode (8, 13, 21 et 24 grains par disque respectivement). Le temps de pose est calculé pour obtenir 85 à 90 Gy au sommet de la tumeur [ 194] ; celui-ci varie en fonction de l'épaisseur de la tumeur, du diamètre du disque utilisé et de l'activité des grains d'iode [195]. Pour les tumeurs de moins de 5 mm d'épaisseur, il faut délivrer 85 à 90 Gy à 5 mm [ 196]. En raison de l'imprécision des prévisions dosimétriques en dessous de 5 mm, il est préférable d'utiliser un autre mode d'irradiation soit par un disque de ruthénium, soit par protons.

L'inconvénient de cette technique, outre l'imprécision dosimétrique, est la sur-irradiation de la base de la tumeur et la diffusion de l'irradiation au-delà des bords de la tumeur. Cela peut conduire à une rétinopathie radique et/ou une neuropathie radique avec des conséquences importantes sur la vision [ 197].

L'efficacité de l'irradiation pour les tumeurs T1 est excellente, avec un taux de récidive entre 3 et 4 % selon les séries.

Les patients qui présentent le plus de récidives locales sont ceux pour lesquels la tumeur est située en juxtapapillaire ou péripapillaire ou inter-papillomaculaire. Ces zones sont très difficiles d'accès avec un disque qu'il est très difficile de placer sous le pôle postérieur ou qui est bloqué par le nerf optique. Bien qu'il existe des disques présentant une encoche pour le nerf optique ( notched plaque ), leur positionnement est difficile [198]. Ces localisations postérieures sont beaucoup mieux traitées par irradiation par protons [199].

En France, cette technique est essentiellement utilisée pour les tumeurs T1 b, c et d, et situées dans le cadran temporal supérieur pour protéger la glande lacrymale. Le taux de récidive locale toutes tailles confondues est variable selon les études mais satisfaisant plus de 80 % de contrôle local. Pour les tumeurs T1, peu d'articles étudient spécifiquement les tumeurs T1 par disque d'iode 125, les résultats dépendant de la position de la tumeur par rapport au nerf optique et du recul de l'étude ; il semble que les résultats soient satisfaisants [ 200].

Les complications sont, comme souvent, assez corrélées à la position de la lésion, à la taille (diamètre basal et épaisseur), à la présence de complications préexistantes comme un décollement de la rétine important avant traitement [ 201 , 202].

Les complications pour cette taille de tumeurs sont essentiellement la cataracte, la rétinopathie radique, et la neuropathie radique pour les lésions ayant un large diamètre. Le risque de nécrose sclérale est plus faible, car la sclère pour 90 Gy à 5 mm reçoit environ un peu plus de 300 Gy, ce qui est généralement bien toléré.

Afin d'améliorer la tolérance et les complications visuelles après irradiation, des traitements additionnels sont proposés. La thermothérapie de la cicatrice n'a pas un intérêt majeur [ 203]. Les injections d'anti-VEGF, de corticoïdes, la chirurgie des complications peuvent être utiles dans certains cas [204].

C'est probablement la meilleure option pour les tumeurs T1, à l'exception, comme nous l'avons vu plus haut, des tumeurs antérieures localisées dans le cadrant temporal supérieur (fig. 13-144 ). En effet, la balistique des protons permet une précision accrue de l'irradiation et une épargne des tissus adjacents. Pour les tumeurs localisées dans des zones difficiles d'accès avec des plaques, les protons sont probablement la meilleure option thérapeutique. Dans l'étude de Toutée et al., le taux de contrôle local sur les petites tumeurs est de 100 % avec les protons [ 199]. La conservation de l'acuité visuelle dépend de la localisation de la tumeur par rapport au nerf optique et à la macula. Pour des tumeurs localisées à plus de 3 mm de la macula et du nerf optique, une excellente acuité visuelle est conservée. Les lésions à moins de 3 mm de ces structures visuelles entraînent des séquelles visuelles plus ou moins importantes. La localisation au contact du nerf optique est la situation engendrant le plus d'impact sur la vision. La neuropathie radique peut se compliquer d'occlusions vasculaires sévères pouvant aboutir à un glaucome néovasculaire [ 205]. Ce dernier peut être évité par la réalisation précoce d'une photocoagulation panrétinienne au laser des zones ischémiques. Pour les lésions proches de la macula, une maculopathie radique va induire une chute de l'acuité visuelle avec le temps. De nouveaux protocoles sont en cours d'évaluation sur l'intérêt de l'utilisation des anti-VEGF ou des corticoïdes en injections intravitréennes.

D'autres thérapeutiques pour les tumeurs de petite taille ont été développées, généralement dans le but d'épargner la vision. En effet, les techniques précédentes d'irradiation que ce soit par curiethérapie ou par irradiation externe, induisent une rétinopathie radique ou une neuropathie radique plus ou moins importante en fonction de la position de la tumeur.

Afin d'épargner la macula ou le nerf optique, des traitements par thermothérapie transpupillaire (TTT) ont été proposés. Une des premières grandes séries, publiée en 2002 par l'équipe de Philadelphie, porte sur 256 patients. Environ la moitié des patients avaient un diagnostic certain de mélanome (croissance documentée) et l'autre moitié avait des nævus suspects ou des petits mélanomes sans certitude. Le traitement appliqué a comporté trois séances de TTT. Le recul moyen était inférieur à 2 ans, avec un taux de récidive de 4 % à 1 an et 8 % à 2 ans [208]. En 2015, la même équipe a publié des résultats à plus long terme. Il s'agit de la même cohorte de patients avec quelques nouveaux cas. Quoi qu'il en soit, le taux de récidive est de 42 % à 10 ans. Le risque de rechute est plus important si la lésion cumule les facteurs de risque de croissance, avec jusqu'à 55 % de rechute [ 209]. Cela démontre plusieurs choses. Plus la lésion est probablement un mélanome, plus il y a de rechutes ; les rechutes sont souvent tardives car le mélanome est une tumeur à croissance lente ; les cicatrices de TTT sont parfois majeures, avec un risque de rechute en extériorisation extrasclérale. Sans surprise, les études comparant la brachythérapie et la TTT montrent beaucoup plus de rechutes chez les patients traités par TTT, sans pour autant apporter de bénéfices visuels [ 210]. On peut donc conclure sans trop de controverse que la TTT n'est pas un bon traitement pour le mélanome choroïdien.

Dans le même principe, des tentatives de traitement par PDT ont été proposées, au départ, avec la Visudyne® pleine fluence. Les premières publications montrent, toujours pour des petites lésions dont le diagnostic petit mélanome versus nævus n'est pas certain, une efficacité de la PDT avec préservation de la vision. Fabian et al. signalent 20 % d'échec à seulement 15 mois, ce qui est déjà nettement supérieur à ce qui est décrit dans les traitements par irradiation, quelle que soit la méthode [211]. Un taux d'échec de 30 % est également retrouvé par Turkoglu et al. dans les petites tumeurs achromes, ce qui est toujours nettement supérieur aux résultats obtenus avec l'irradiation [ 212].

Une nouvelle molécule a été étudiée pour remplacer la Visudyne®. Cette molécule, AU-011, a montré quelques résultats dans une étude préclinique chez le lapin. L'application clinique fait l'objet d'une étude multicentrique qui a fait l'objet de communication dans les congrès (dont celui de l'ISOO ou International Society of Ocular Oncology en 2018), mais qui ne montrera pas de résultat supérieur à la PDT classique. Dans les dernières communications en 2019, le taux de récidive était d'environ 30 % à 2 ans, ce qui est proche de la PDT standard et très nettement moins efficace que les techniques classiques d'irradiation.

Dans une étude européenne multicentrique, le risque de métastase pour une tumeur T1 est faible mais non nul, estimé à 15 % à 10 ans. Cependant, lorsque l'on regarde cette étude, on note que les centres participants ont traité les patients de façons différentes (protons, plaque, iode, ruthénium) et que l'on retrouve 26 % de rechute locale [ 213]. Ces rechutes locales sont le fait des plaques difficiles à positionner sur une lésion du pôle postérieur. En effet, selon l'étude de Curie, le contrôle local après protons est de 100 % pour les T1 traités par protons [199].

Cela concerne les tumeurs T2 (entre 6 et 9 mm d'épaisseur et inférieures à 18 mm de diamètre). Les tumeurs T2 situées dans le cadran temporal supérieur en avant ou à cheval sur l'équateur peuvent être traitées par protons, mais au prix d'une irradiation de la glande lacrymale pouvant induire un syndrome sec sévère [214]. Dans cette situation, il est préférable, quand cela est possible, de recourir à une irradiation par disque (iode 125 ou ruthénium) afin de protéger la glande lacrymale.

Pour les autres localisations, l'irradiation par protons est efficace [215]. Cependant, plus le volume de la tumeur est grand, plus le risque de complications est important. Dans l'étude de Papakostas et al., le risque d'énucléation secondaire est de 30 % en moyenne [ 216]. De même, le contrôle local sur les tumeurs de gros volume est moins bon (87 % de contrôle local). C'est pour cette raison que, pour certaines volumineuse tumeurs, après discussion avec le patient, une énucléation d'emblée peut être proposée.

Il s'agit d'une technique d'irradiation externe qui permet d'irradier des volumes de façon plus précise qu'une irradiation externe traditionnelle. Cette technique a été développée pour de nombreuses tumeurs solides, dont les tumeurs cérébrales et les mélanomes oculaires dans des pays ou des structures qui ne sont équipés ni d'accélérateur de protons, ni de plaques radioactives. Cette technique est une technique multifaisceaux, avec donc plusieurs faisceaux d'entrée, contrairement aux protons. La plupart des études montrent une efficacité de la radiothérapie stéréotaxique dans les mélanomes de la choroïde. Une seule étude compare l'irradiation par stéréotaxie et les protons dans le mélanome de l'uvée. Sikuade et al. ont traités 85 patients en stéréotaxie et 106 patients aux protons. Avec un recul relativement court, 3 ans en moyenne, l'étude montre que le contrôle local de la tumeur est similaire, mais que les complications et les pertes de vision sont plus importantes dans le groupe stéréotaxie [ 217]. Malgré les biais de cette étude, les résultats ne sont pas surprenants, car la technique de stéréotaxie est moins précise que les protons et multiplie les points d'entrée des rayons, ce qui augmente les complications.

De même, une étude comparant le traitement par irradiation stéréotaxique et disque d'iode 125 pour des lésions proches de la papille montre une toxicité nettement augmentée de l'irradiation stéréotaxique par rapport au disque d'iode 125 (respectivement pour le glaucome néovasculaire 47 % versus 8 %, la rétinopathie radique 89 % versus 59 %, la papillopathie radique 74 % versus 39 %) ; cela correspond aux distributions dosimétriques où l'irradiation stéréotaxique est moins économe de dose sur les tissus sains que le disque d'iode 125 [218].

De nombreuses techniques se sont également développées pour éviter les complications liées à l'irradiation de ces volumineuses tumeurs et éviter le recours à l'énucléation secondaire. Plus le volume tumoral est important, plus le risque de développer des complications augmente. La fréquence et le type de complications dépendent également de la situation de la tumeur.

Les complications les plus fréquentes sont une atrophie de l'iris, une cataracte, un décollement de rétine exsudatif, des exsudats secs, des occlusions vasculaires, une ischémie rétinienne plus ou moins extensive, une rétinopathie radique et une névrite radique (fig. 13-151, fig. 13-152 ). Les complications ischémiques sont regroupées sous le terme de rétinopathie radique et les complications exsudatives sous le terme de syndrome de la tumeur toxique ( toxic tumor syndrome ) [219] (fig. 13-153 ).

Différentes stratégies ont été développées pour lutter contre le syndrome de la tumeur toxique. Le premier a été chirurgical.

L'exorésection n'est réalisée que par très peu de chirurgiens, car elle est très longue, pourvoyeuse de complications et n'évite pas d'irradier le lit chirurgical. Cette technique s'applique mal aux volumineuses tumeurs, car la rétine est souvent envahie, ce qui rend impossible son extirpation totale. Cette technique a été remplacée par l'endorésection , avec deux concepts : l'endorésection en traitement adjuvant après les protons, ou l'endorésection comme traitement en tant que tel, qui est déconseillée. L'endorésection post-protons s'applique aux tumeurs à base étroite (inférieure à 16 mm) qui n'envahissent pas le corps ciliaire ou le nerf optique sans limite d'épaisseur (fig. 13-154, fig. 13-155, fig. 13-156 ) Les tumeurs en bouchon de champagne en sont la meilleure indication. Effectuée en moyenne 1 mois après l'irradiation, l'exérèse de la tumeur nécrotique et la réapplication de la rétine permettent une réduction importante des complications (décollement de rétine exsudatif, glaucome néovasculaire et énucléation secondaires) [220 , 221].

D'autres traitements préventifs des complications post-radiques sont à mettre en œuvre après les rayons pour préserver le globe oculaire et, si possible, la vision. La section « Rétinopathie, maculopathie et papillopathie radiques » y est consacrée. En résumé, après l'irradiation, il faut réaliser des injections intravitréennes d'anti-VEGF dont le rythme n'est pas clairement établi à ce jour. En fonction de l'examen clinique, une angiographie et une panphotocoagulation des territoires ischémiés sont également utiles.

Dans la grande majorité des cas, les mélanomes ont deux zones d'extériorisation extrasclérale : la zone sclérale en regard du corps ciliaire à environ 2 mm du limbe et via le nerf optique. Les extériorisations antérieures de petite taille ne contre-indiquent pas le traitement conservateur par disque radioactif ou protons. Les volumineuses extériorisations sont plutôt des découvertes tardives à la faveur de signes orbitaires ou d'une IRM de contrôle faite lors de la découverte d'un mélanome envahissant le nerf optique. Dans ces cas, seule une énucléation est possible. Cette énucléation est presque toujours réalisable par voie antérieure classique, car la masse extériorisée est souvent dure et encapsulée, et le serre-nœud va glisser facilement en arrière de la masse extériorisée. En revanche, il ne faut pas faire d'énucléation aux ciseaux. Lorsqu'une extériorisation postérieure est découverte lors de l'histologie du globe ou bien est déjà connue, une irradiation prophylactique de la cavité orbitaire est nécessaire pour éviter une rechute orbitaire.

Le mélanome de l'enfant est extrêmement rare, représentant moins de 1 % des mélanomes choroïdiens. Le diagnostic peut être tardif chez l'enfant de moins de 5 ans. Le traitement est identique au mélanome de l'adulte. Cependant, pour les tumeurs pouvant être irradiées, l'absence de coopération implique l'obligation de traiter par la pose d'un disque radioactif. Le traitement par protons ne peut se faire que chez un enfant en âge de coopérer. Le pronostic des mélanomes de l'enfant est meilleur que chez l'adulte pour des raisons mal connues, en excluant bien sûr les comorbidités des patients âgés [222].

L'indication du traitement (en général par disque d'iode) ou d'une énucléation pour les volumineuses tumeurs est à décider au cas par cas en concertation avec la famille. Le dialogue entre l'ophtalmologiste et la famille permet dans la très grande majorité des cas de trouver une solution raisonnable dans l'intérêt et le respect de la personne âgée. La famille doit comprendre qu'une grosse tumeur va évoluer plus vite, remplir le volume du globe et induire des douleurs qui vont impacter la qualité de vie de la personne.

Les tumeurs classées T4 sont des tumeurs dont le diamètre est supérieur à 18 mm et l'épaisseur est supérieure à 15 mm. Pour ces volumineuses tumeurs, l'irradiation est toujours possible, mais déconseillée. En effet, l'irradiation par disque d'iode 125 n'est pas possible ; la taille maximale d'un disque est de 20 mm et l'irradiation du sommet n'est plus efficace à partir de 10 mm. Cela induit une augmentation des risques de nécrose sclérale et de récidive en bordure de champ et dans le champ d'irradiation. Par ailleurs, les complications post-radiques sont majeures, aboutissant à un œil non voyant et douloureux. De même, l'irradiation par protons, même si elle est toujours possible, conduit à des complications aboutissant au même résultat (risque de récidive, œil non voyant et douloureux). Si on met en balance le fait qu'en cas d'énucléation secondaire pour un œil non voyant et douloureux, l'équipement par prothèse sera moins esthétique, peu mobile et parfois la prothèse mal tolérée en raison d'une sécheresse importante, il vaut mieux convaincre le patient de la nécessité d'une énucléation d'emblée (fig. 13-157, fig. 13-158 ).

Une bonne information du patient, avec l'aide de photographies de patients équipés de prothèse, permet aux patients dans la plupart des cas d'accepter la chirurgie. Si l'acceptation initiale est difficile, les patients sont plus sereins après la chirurgie une fois équipés d'une bonne prothèse, soit en moyenne 3 mois après la chirurgie [223].

Un érythème et une desquamation peuvent être observés dès 10 Gy, voire des cloques au-delà de 40 Gy.

Une madarose, un xérosis du bord libre (kératinisation), des télangiectasies et des ectropions cicatriciels ont été décrits, ainsi qu'une atrophie des glandes de Meibomius responsable d'un dysfonctionnement meibomien (fig. 13-159 ).

La prise en charge est avant tout préventive, à savoir éviter l'irradiation des paupières chaque fois que possible. L'utilisation des écarteurs de paupières lors de l'irradiation permet de ne pas irradier la paupière quand la tumeur n'est pas trop volumineuse. Lorsque cela ne peut pas être évité, le patient doit en être informé.

À la phase aiguë, des dermocorticoïdes et des émollients peuvent être proposés.

À la phase chronique, le dysfonctionnement meibomien est traité par des substituts lacrymaux orientés sur le film lipidique, des soins de paupières avec des patchs chauds et des massages. Dans les cas les plus sévères, en l'absence de contre-indication, des cures de corticoïdes topiques ou de ciclosporine sont proposées.

Les complications oculaires aiguës ne sont pas fréquentes à ce niveau.

Une atrophie de la glande lacrymale principale peut être observée pour des doses de 50 à 60 Gy [ 224 , 225].

Conformément aux référentiels édités par le Réseau national de prise en charge du mélanome de la choroïde MELACHONAT [ 226], les tumeurs antérieures du quadrant supéro-externe sont préférentiellement traitées par disque d'iode 125 pour ne pas irradier la glande lacrymale, ce qui risque d'entraîner un syndrome sec majeur [227-228-229].

Si la curiethérapie n'est pas disponible, le patient doit préférentiellement être adressé à un autre centre ou énucléé. Dans le cas où une protonthérapie est réalisée, le patient doit être prévenu du risque de syndrome sec majeur par hyposécrétion et du risque d'énucléation secondaire.

Une conjonctivite, un chémosis voire une ulcération peuvent être observés 7 à 21 jours après une irradiation dès 5 Gy et de façon quasi constante dès 30 Gy (fig. 13-160 ) [ 225].

Œil sec, hyperhémie conjonctivale et télangiectasies peuvent être observés de façon significative dès 35 Gy (fig. 13-161 ). L'œil sec résulte d'une part d'une altération des cellules conjonctivales à gobelets sécrétant les mucines de la partie protéique des larmes nécessaires à l'arrimage du film à la surface oculaire ; et d'autre part de la lésion des glandes lacrymales accessoires de Wolfring et Krause participant à la sécrétion de la couche aqueuse du film lacrymal. La conjonctive irradiée sera le siège d'une véritable métaplasie fibreuse avasculaire (fig. 13-162 ).

Les substituts lacrymaux peuvent préserver les cellules à gobelets et pallier leur perte ; l'usage de la vitamine A pommade peut prévenir la formation d'une cicatrice fibreuse avasculaire ; les corticoïdes locaux peuvent diminuer l'inflammation locale [225]. Chaque fois que cela est possible et s'agissant d'une pathologie chronique, les traitements sans conservateur doivent être préférés [ 230].

Une hyperhémie est fréquente 2 à 4 semaines après la radiothérapie et ne justifie d'aucun traitement particulier. Les sclérites sont rares. Passarin et al. [231] décrivent 4 patients qui tous avaient des antécédents d'inflammation oculaire qui ont développé une sclérite dans l'année qui a suivi l'irradiation par faisceau de protons, voire très précocement pour deux d'entre eux. Trois sur quatre ont guéri avec une antibiothérapie locale et des corticoïdes par voie générale, et le quatrième a eu besoin d'un traitement immunosuppresseur. Berry et al. [ 232] ont décrit 3 cas de nécrose sclérale précoce pour lesquels une origine infectieuse a été suspectée.

Un amincissement voire une nécrose sclérale peuvent être observés à distance de l'irradiation au-delà de 20 à 30 Gy. La survenue d'une perforation, bien que rare, est décrite (fig. 13-163 ). La nécrose sclérale est en règle plus fréquente après une pose de disque radioactif (dose importante à la sclère) qu'après une protonthérapie, mais peut se rencontrer quel que soit le type d'irradiation. Elle a été décrite en 2008 par Radin et al. [233], puis par Kaliki et al. en 2013 [234]. Elle serait due soit à des phénomènes de nécrose extensive de la tumeur, soit à une complication liée à la dose administrée à la sclère. Elle apparaît en moyenne 3 ans après l'irradiation. Pour Kaliki et al. [234], sur une série de 5057 patients dont 73 ont développé une nécrose sclérale, les facteurs de risque de nécrose sclérale après traitement par disque radioactif sont la localisation antérieure avec atteinte du corps ciliaire, l'épaisseur tumorale et la dose de radiations à la sclère.

Il est important de bien différencier une nécrose sclérale (pas d'augmentation de la cicatrice en échographie) d'une rechute tumorale avec extériorisation extrasclérale de tumeur active.

Il faut éviter autant que possible le recours à la chirurgie dans les nécroses sclérales, car le potentiel de cicatrisation des tissus est quasi nul étant donné le caractère avasculaire de la zone irradiée, et la chirurgie peut malheureusement avoir un effet aggravant. Ainsi, les tentatives de recouvrement conjonctival ou les greffes sclérales sont classiquement vouées à l'échec. Seule l'oxygénothérapie hyperbare, décrite en 1995 [235], permettrait une cicatrisation de la sclère. Néanmoins, une technique de patch cornéen issu d'un donneur aurait donné des résultats satisfaisants dans 4 cas [236]. Quelle que soit la taille de la nécrose, si elle est bien recouverte par la conjonctive, aucun geste chirurgical n'est nécessaire.

Les cicatrisants topiques tels que l'acide hyaluronique et la vitamine A pommade pourront être utilisés ; dans les cas les plus sévères, les greffes de membrane amniotique ont une bonne indication. En cas de perforation, une énucléation peut être proposée, sachant que cette chirurgie est délicate sur un globe mou, avec un haut risque d'évidement du globe lors de la section du nerf optique.

Parmi la multitude des complications cornéennes, nous insisterons sur la survenue possible d'une hypoesthésie cornéenne responsable de kératite neurotrophique qui a été décrite aux deux phases [ 225]. C'est surtout l'irradiation de la glande lacrymale par le biais du syndrome sec qu'elle peut provoquer qui provoque des kératites. Il s'agit le plus souvent d'une kératite ponctuée dans l'aire d'ouverture de la fente palpébrale, mais des formes sévères peuvent se rencontrer.

La toxicité directe de l'irradiation sur la cornée est rarement observée quand l'irradiation ne concerne qu'une partie limitée de la cornée.

En revanche, dans le cas particulier du mélanome diffus de l'iris, il est nécessaire d'irradier tout le segment antérieur et, dans ce cas, une insuffisance limbique sévère est à craindre. La réalisation avant l'irradiation d'un prélèvement de cellules souches limbiques, qui sont conservées puis remises en place après l'irradiation, permet de garantir un statut cornéen satisfaisant [237].

Les substituts lacrymaux non conservés ainsi que la vitamine A et, dans les cas sévères, une membrane amniotique sont employés pour traiter les complications cornéennes.

L'iris est un tissu résistant à l'irradiation [225]. Une iritis associée parfois à un Tyndall de chambre antérieure a été décrite après l'irradiation. Pour Lumbroso et al. [238], cette uvéite est retrouvée dans 28 % des cas.

Des synéchies iridocristalliniennes et une atrophie irienne peuvent ensuite s'installer (fig. 13-164 ). Néanmoins, l'inflammation oculaire est le plus souvent modérée et disparaît avec un traitement corticoïde local. Ce traitement est d'ailleurs prescrit systématiquement dans le mois qui suit la protonthérapie.

Les facteurs de risque d'apparition de cette inflammation ont été étudiés ; ce sont l'épaisseur de la tumeur et l'irradiation d'un gros volume du globe oculaire.

Le dépistage de l'iritis doit amener à réaliser une cycloplégie et à instiller des corticoïdes topiques.

Une myopie transitoire a été décrite dans les semaines suivant l'administration des rayons.

Le cristallin est l'organe le plus radiosensible de l'organisme. Des doses minimes de rayonnements ont été décrites comme pouvant entraîner le développement d'une cataracte , le délai pouvant s'étendre entre quelques semaines et quelques années [225]. Les tumeurs antérieures (conjonctive, iris, corps ciliaire) sont pourvoyeuses de cataractes plus précoces. Il s'agit le plus souvent de cataractes sous-capsulaires (fig. 13-165 ).

Pour Gragoudas et al. [ 243], 3 ans après l'irradiation, 42 % des patients ont développé des opacités au niveau de la capsule postérieure, et le risque augmente pour les tumeurs épaisses et lorsque la dose délivrée au cristallin est importante.

La dose délivrée au cristallin a été retrouvée comme facteur de risque également dans les études de Desjardins et al. [ 244] et d'Espensen et al. [ 245], et majorée en fonction de l'âge du patient.

La dose au cristallin est corrélée étroitement avec la taille de la tumeur (plus importante lorsque la taille de la tumeur augmente).

Dans l'étude de Seibel en 2016 [ 246], 71 patients (66,3 %) présentaient une cataracte 31 mois après protonthérapie dont 20 % ont eu besoin d'une chirurgie. Le risque de cataracte augmentait significativement lorsque la dose au cristallin dépassait 15 à 20 CGE.

Le traitement est chirurgical. Il faut de préférence attendre un an au minimum après l'irradiation et s'assurer par un contrôle du fond d'œil et de l'échographie que la cicatrice est inactive. Il n'y a pas d'autre précaution particulière à prendre et l'intervention de cataracte n'augmente pas le risque de récidive ou de métastase.

Une rétinopathie radique se développe de façon progressive et débute généralement quelques mois après l'irradiation (fig. 13-166a, b ). Les signes cliniques initiaux sont la dilatation des capillaires rétiniens, les modifications vasculaires acquises (micro-anévrismes, télangiectasies), les hémorragies rétiniennes et un œdème maculaire (fig. 13-167, fig. 13-168 ). On peut également retrouver des exsudats (signe de chronicité) et des nodules cotonneux (témoignant d'une ischémie récente) [250].

En cas d'ischémie importante (fig. 13-169, fig. 13-170 ), une néovascularisation prérétinienne est redoutée car elle peut mener à des complications hémorragiques intravitréennes ou sous-rétiniennes, des décollements de rétine tractionnels ou un glaucome néovasculaire (fig. 13-171 ). Une rubéose irienne est fréquemment le signe précurseur de ces complications néovasculaires et doit faire réaliser une photocoagulation panrétinienne rapide. L'angiographie à la fluorescéine permet de diagnostiquer des zones de non-perfusion rétinienne, des complications néovasculaires, la présence d'une diffusion maculaire ou encore d'une diffusion papillaire, signe du développement d'une neuropathie radique. L'angiographie au vert d'indocyanine permet d'étudier de manière globale la vascularisation choroïdienne, et de rechercher des remaniements vasculaires rétiniens comme les macro-anévrismes veineux, ou des occlusions veineuses rétiniennes ou choroïdiennes.

La maculopathie radique, qui résulte d'une rupture des barrières hématorétiniennes au niveau maculaire, peut se développer comme la rétinopathie quelques mois après l'irradiation. Elle se manifeste au fond d'œil par des micro-anévrismes, hémorragies et exsudats. Il peut exister quelques nodules cotonneux à la phase aiguë de développement de la maculopathie.

En OCT, il existe un œdème maculaire cystoïde (fig. 13-172, fig. 13-173 et voir fig. 13-167 ), et parfois un décollement maculaire séreux associé. Dans les formes évoluées ou anciennes, il laisse place à une atrophie maculaire (fig. 13-174 et voir fig. 13-168 ). En angiographie, il peut exister des micro-anévrismes diffusants ou non (voir fig. 13-170 ), parfois un remplissage des logettes d'œdème par le colorant, plus rarement de véritables néovaisseaux [262]. Différents degrés de sévérité possibles de la maculopathie radique sont représentés dans la fig. 13-175 .

La papillopathie radique est une neuropathie optique antérieure consécutive à l'irradiation de la portion distale du nerf optique. Son mécanisme est probablement micro-ischémique, le tableau clinique étant d'ailleurs assez similaire à celui des formes sévères de neuropathie optique ischémique antérieure aiguë non artéritique. Il implique une souffrance de la microvascularisation de la tête du nerf optique, induisant une ischémie aiguë, puis une insuffisance vasculaire chronique, probablement associée à une inflammation de degré variable [ 263].

Cliniquement, la papillopathie radique se caractérise par une baisse visuelle rapide, progressive, indolore, et retardée après l'irradiation [264]. Elle survient typiquement entre 12 et 24 mois après protonthérapie ou curiethérapie pour un mélanome choroïdien, et ses principaux facteurs de risque sont la proximité de la tumeur du nerf optique et la dose d'irradiation reçue [ 247]. On observe un œdème papillaire et des hémorragies péripapillaires à la phase aiguë, puis une atrophie et une pâleur optique aux phases tardives [265] (fig. 13-176, fig. 13-177, fig. 13-178 ). Il n'existe pas à l'heure actuelle de thérapeutique efficace pour prévenir ou freiner durablement la progression d'une neuropathie optique radique.

Il s'agit d'une modalité d'imagerie intéressante car non invasive, et qui permet d'imager la plupart des lésions néovasculaires et les zones de franche non-perfusion. L'OCT-angiographie (OCT-A) reste encore limitée pour détecter des zones d'ischémie relative, ou si la rétine est très remaniée, comme c'est souvent le cas autour de la zone cicatricielle d'un mélanome traité. En cas de papillopathie radique, on observe une déplétion progressive de la maille capillaire péripapillaire (fig. 13-179 ). En grand champ, l'OCT-A renseigne sur la non-perfusion périphérique (fig. 13-180 ), mais les temps d'acquisition des machines actuelles sont encore longs. Dans la zone maculaire, l'OCT-A renseigne sur le degré d'altération de la maille capillaire périfovéolaire, que l'on peut décrire comme conservée, interrompue ou désorganisée (fig. 13-181 et voir fig. 13-175 ) [266 , 267]. Une classification de la maculopathie radique en OCT-A a été proposée [ 268]. L'OCT-A présente un potentiel en recherche clinique car il fournit des indicateurs objectifs corrélés à l'acuité visuelle, comme la densité vasculaire maculaire et l'élargissement de la zone avasculaire centrale.

Par sa capacité de grossissement optique s'affranchissant des aberrations optiques des milieux oculaires, l'optique adaptative permet une visualisation extrêmement précise et quasi histologique des vaisseaux rétiniens, indépendante du flux vasculaire. Cette technique permet, à l'aide de miroirs déformables, de corriger en temps réel les aberrations produites par un système optique. Cette technologie a d'abord été utilisée dans les télescopes astronomiques pour permettre la correction des aberrations atmosphériques sur les fronts d'ondes entrant dans les télescopes et conduisant à une perte significative de résolution [269].

L'optique adaptative permet la visualisation directe des photorécepteurs, des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien, de la lame criblée et des vaisseaux sanguins rétiniens, sans injection de produit de contraste. Dans le cas de la rétinopathie radique, l'optique adaptative permet d'observer un épaississement des parois vasculaires irradiées, entraînant une réduction de la lumière vasculaire et allant jusqu'à des occlusions vasculaires (fig. 13-182, fig. 13-183 ).

Plusieurs mesures sont mises en place lors de l'irradiation d'une tumeur oculaire afin de réduire les doses de rayonnement reçues par la rétine, et tout particulièrement la macula et le nerf optique. Dans le cas d'une protonthérapie pour mélanome uvéal, le positionnement de l'œil du patient et la direction du regard vers un point de fixation (associé à un eye tracker ) vont déterminer le site et l'angle d'entrée, ainsi que le trajet du faisceau dans l'œil. Ces paramètres sont optimisés afin que les zones fragiles soient le plus possible épargnées. La protonthérapie est associée à une marge de sécurité de 2,5 mm destinée à compenser d'éventuels mouvements ou défauts de fixation pendant l'irradiation. Selon les équipes, il est parfois possible de minimiser cette marge sur le versant postérieur des tumeurs afin de réduire les doses délivrées sur le pôle postérieur. Dans le cas de tumeurs rétro-équatoriales traitées par brachythérapie, comme c'est le cas par exemple dans de nombreux centres aux États-Unis, des disques radioactifs à encoche permettent également de limiter l'irradiation du pôle postérieur.

La prévention du syndrome de la tumeur toxique par endorésection de la cicatrice tumorale (voir chapitre spécifique) permet également de limiter les conséquences de l'irradiation sur la rétine. En effet, lorsque survient un syndrome de lyse tumorale intense, entraînant un décollement de rétine exsudatif pouvant persister plusieurs mois, la rétine devient ischémique et développera plus volontiers une rétinopathie radique ainsi que ses complications, notamment néovasculaires.

Il s'agit du premier traitement de référence dans la rétinopathie radique, permettant la régression de la rétinopathie et la prévention du glaucome néovasculaire. Le principe est le même que dans la rétinopathie diabétique ; il s'agit de détruire des zones de rétine ischémiques non fonctionnelles pour diminuer la concentration intraoculaire de VEGF ( vascular endothelial growth factor ) [270]. La photocoagulation réduit le risque de développer une néovascularisation ainsi que ses complications hémorragiques et néovasculaires d'environ 90 %, mais aucun bénéfice visuel n'a été prouvé.

De plus, lorsque la papille et donc les gros troncs vasculaires rétiniens ont été irradiés, une photocoagulation panré tinienne sur 360° systématique doit être effectuée dans les 6 à 12 mois après la protonthérapie, car une ischémie rétinienne complète peut survenir de façon rapide, entraînant inéluctablement un glaucome néovasculaire sévère (voir fig. 13-171, fig. 13-177 ).

Les traitements anti-VEGF sont déjà largement utilisés dans des pathologies dont le mécanisme associe hypoxie et ischémie rétiniennes, telles que l'œdème maculaire post-occlusion veineuse, ou l'œdème maculaire diabétique. Après irradiation, l'environnement local inflammatoire et ischémique stimule la production de cytokines et de facteurs de croissance, dont le VEGF. De plus, ces effets sont majorés dans le cas de tumeurs volumineuses par le syndrome de lyse tumorale (syndrome de la tumeur toxique) qui va exacerber le décollement de rétine exsudatif et augmenter l'inflammation intraoculaire.

Plusieurs études cliniques ont été menées avec différents schémas pour l'administration des anti-VEGF par voie intravitréenne. Les données de la littérature suggèrent un effet bénéfique d'un traitement par anti-VEGF sur le plan anatomique, pour réduire l'œdème maculaire, et visuel [ 271 , 272]. Néanmoins, l'expérience clinique montre que, lorsque la zone irradiée est trop proche de la macula et/ou du nerf optique, une baisse visuelle sévère et irréversible s'installe progressivement à partir de 12 à 18 mois après l'irradiation. Cette perte visuelle peut parfois être ralentie, mais malheureusement pas arrêtée par les anti-VEGF intravitréens.

Il n'existe pas de protocole consensuel de traitement par anti-VEGF intravitréen. Il a été suggéré qu'un traitement régulier par anti-VEGF à intervalle fixe de 2 mois, démarré dès le diagnostic de rétinopathie radique, voire dès l'irradiation, est supérieur en termes de maintien de l'acuité visuelle à un schéma de traitement irrégulier (photocoagulation panrétinienne) ou à une abstention thérapeutique [ 271 , 273 , 274].

Tout comme dans la maculopathie diabétique, les corticoïdes en injection intravitréenne font partie de l'arsenal thérapeutique permettant de réduire l'œdème maculaire dans la maculopathie radique. Les corticoïdes ont un effet angiostatique par stabilisation des barrières hématorétiniennes, un effet anti-inflammatoire au sein de la matrice extracellulaire et un effet anti-œdémateux par leur action sur les cellules de Müller [275].

La plus grande série de patients traités par corticoïdes a été rapportée par Seibel et al., avec 35 patients traités par triamcinolone, 5 patients traités par implant de dexaméthasone et 38 patients traités par bévacizumab [ 276]. Les résultats à court terme étaient similaires, avec respectivement 86 %, 80 % et 92 % de stabilisation ou d'amélioration de la vision à 1 mois.

Un traitement d'anti-VEGF/corticoïdes a également été proposé chez les patients non répondeurs aux anti-VEGF seuls [ 277].

Après le traitement oculaire du mélanome uvéal, jusqu'à 50 % des patients développeront des métastases, qui surviennent dans 90 % des cas au niveau hépatique. Le pronostic de ces patients est sombre, puisque la survie globale médiane est de 10 mois à partir de la date de l'apparition des métastases [ 280]. La chimiothérapie ou les thérapies ciblées ont jusqu'à présent peu d'efficacité et l'avènement de l'immunothérapie n'a pas changé le pronostic, car les taux de réponse sont considérablement plus bas que pour les patients atteints de mélanome cutané métastatique [ 281]. Seuls des traitements administrés par voie intra-artérielle au niveau hépatique (chimio-embolisation, immuno-embolisation, foie isolé perfusé) ont montré des réponses thérapeutiques, avec un allongement de la survie globale à 14,6 mois [281]. C'est la raison pour laquelle, à l'Institut Curie, nous continuons à proposer, chez des patients sélectionnés, une résection chirurgicale de l'ensemble des métastases hépatiques, avec comme perspective d'améliorer leur survie, comme nous l'avions déjà montré historiquement [282].

Le traitement chirurgical est proposé d'emblée non précédé par un traitement systémique. L'indication opératoire est posée pour une atteinte hépatique exclusive confirmée par un scanner thoraco-abdomino-pelvien qui permet d'éliminer une atteinte extra-hépatique. Le dossier du patient est présenté en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) en présence d'un radiologue, d'un oncologue et d'un chirurgien hépatique.

La cartographie des métastases hépatiques (MH) est évaluée par une IRM hépatique (avec séquence pondérée en diffusion), qui est à ce jour le meilleur examen de détection des MH de mélanome uvéal (MHMU). C'est sur cette IRM que la résécabilité de l'ensemble des métastases est évaluée par le chirurgien hépatique. Il faut savoir que l'IRM a une sensibilité de détection des lésions d'environ 70 %. Les petites lésions de moins de 5 mm, quand elles sont de siège sous-capsulaire, sont souvent sous-estimées [ 283].

L'apport de la TEP-FDG pour augmenter la détection des MHMU n'a pas montré une meilleure efficacité [ 284]. Cela n'est pas seulement dû à la taille des lésions, mais également à la captation faible du FDG, y compris de certaines métastases supracentimétriques (fig. 13-184 ).

La décision d'une résection hépatique s'appuiera aussi sur l'appréciation par les anesthésistes des comorbidités du patient et sur des facteurs pronostiques établis dans un nomogramme récemment publié [ 285]. Les facteurs les plus importants à prendre en compte sont le délai entre le MU et la survenue des MH, le nombre de métastases et la surface de la plus grande MH mesurée sur l'IRM préopératoire et le taux de LDH (qui, dans cette situation de patients oligométastatiques, sont le plus souvent normaux).

Lors de l'intervention chirurgicale, il est réalisé de manière systématique une échographie peropératoire afin de vérifier qu'il n'y a pas d'autres métastases en plus de celles décrites à l'IRM hépatique. Dans le cas de MH supplémentaires découvertes en peropératoire, la résection hépatique sera adaptée de façon à ce que l'ensemble des métastases soient réséquées. En cas de découverte d'une atteinte sous-capsulaire hépatique, celle-ci est coagulée si elle est limitée (environ 10 lésions), et elle n'est pas à notre avis une contre-indication à la résection hépatique.

La résection des métastases peut être associée à des destructions métastatiques par radiofréquence (RF) réalisée en peropératoire guidée par l'échographie, afin de limiter l'étendue des résections hépatiques. Nous avons ainsi montré dans une étude rétrospective publiée en 2016 que les médianes de survie globale et sans récidive des patients traités par chirurgie seule ou par chirurgie associée à de la RF étaient équivalentes [286] (fig. 13-185, fig. 13-186, fig. 13-187, fig. 13-188 ).

Après résection hépatique R0 (c'est-à-dire une résection complète macroscopique de toutes les métastases et l'existence d'une marge microscopique confirmée par l'examen histologique), la survie médiane globale des patients est de 27 mois comparée à 11 mois chez les patients présentant une résection R1 ou R2 [ 282 , 287]. Les facteurs de bon pronostic pour les patients réséqués, établis en rétrospectif dans notre centre, sont, en analyse multivariée : un délai de plus de 24 mois entre le MU et la survenue des MH, un traitement chirurgical de type R0, le nombre de métastases réséquées (< 4) et l'absence de miliaire (atteinte sous-capsulaire avec lésions inférieures à 5 mm) décrite en peropératoire. Dans l'étude anglaise publiée en 2014, parmi 155 patients connus comme ayant des MH, 17 (11 %) ont eu un traitement chirurgical des MH à visée R0 avec, dans ce petit sous-groupe, une médiane de survie sans récidive de 27 mois versus 8 mois pour les autres patients traités médicalement ou ayant eu des soins palliatifs [288]. La médiane de récidive au niveau hépatique était de 13 mois, ce qui est un peu plus long que la médiane retrouvée par notre équipe qui était de 8 mois [279], mais cette équipe sélectionnait encore plus les patients en ne réalisant pas de résection si une atteinte sous-capsulaire était découverte [ 288].

Actuellement, très peu d'équipes proposent des résections hépatiques de MHMU. Les raisons sont multiples : 1) le mélanome uvéal est une pathologie rare et peu de centres associent des onco-ophtalmologistes et des chirurgiens hépatiques ; 2) la surveillance actuelle des patients adaptée au risque métastatique par IRM hépatique n'est pas réalisée par tous les centres, et certains patients surveillés uniquement par échographie hépatique ont très probablement un diagnostic plus tardif ; 3) à l'inverse des MH d'origine colorectale, ce traitement chirurgical est proposé seul, non encadré par un traitement systémique.

La rechute au niveau hépatique est fréquente, avec une médiane de survenue de moins d'un an [286]. C'est la raison pour laquelle, en postopératoire, nous effectuons une surveillance centrée sur le foie par IRM hépatique tous les 4 mois durant les deux premières années, puis tous les 6 mois associée à un scanner thoraco-abdomino-pelvien par an. Lorsque les patients rechutent après le traitement chirurgical des MHMU, c'est le plus souvent uniquement au niveau hépatique. La gestion des récidives limitées au niveau hépatique, lorsque le délai de récidive métastatique est d'environ 1 an par rapport au traitement chirurgical initial, peut faire discuter un nouveau traitement local. Ce nouveau traitement local est de nouveau discuté en RCP, et peut faire appel à une nouvelle résection chirurgicale ou un traitement par radiofréquence (RF) percutanée guidée par imagerie.

Nous avons ainsi récemment publié une série de 14 patients qui, après un premier traitement chirurgical de MHMU, ont eu un deuxième traitement local comprenant de la RF seule (chez 10 patients) ou associée à une nouvelle résection chirurgicale (chez 4 patients). La survie de cette petite série de patients très sélectionnés était exceptionnellement longue, avec 70 % des patients en vie à 5 ans et 35 % des patients en vie à 10 ans. Soulignons que ces patients n'avaient reçu aucun traitement systémique entre les deux traitements locaux. Le traitement local doit donc à notre avis toujours être discuté, tout particulièrement chez des patients ayant des maladies lentement évolutives [ 289].

Malgré l'efficacité des traitements de la tumeur primitive oculaire, le risque essentiel est la survenue de métastases chez 20 à 50 % des patients [290], touchant le foie dans 90 % des cas. Il n'existe pas de traitement adjuvant capable de prévenir les métastases, ni de traitement systémique de référence au stade métastatique. La moitié des patients décèdent dans l'année suivant la détection des métastases [291] ; seuls ceux pouvant bénéficier d'une chirurgie hépatique carcinologique (20 % des cas) ont une survie prolongée [ 292 , 293].

Peu d'études cliniques sont dédiées aux patients présentant un mélanome uvéal métastatique (MUM) : de 1980 à 2008, 80 publications ont été identifiées par Augsburger et al. [ 294] ; un tiers d'entre elles étaient des études prospectives de phases I et II ; aucune étude de phase III randomisée n'était rapportée. Plus récemment, une méta-analyse des essais cliniques dédiés aux patients atteints de MUM entre 1988 et 2015 a confirmé un pronostic sombre quel que soit le traitement, avec 3 mois de survie sans progression et 12 mois de survie globale [ 295].

Il n'y a pas de consensus international définissant les patients à haut risque de métastase : facteurs cliniques (âge, diamètre tumoral, atteinte du corps ciliaire, extension extrasclérale), anatomopathologiques (cellules épithélioïdes, boucles vasculaires), anomalies cytogénétiques (monosomie 3, gain du chromosome 8 ou combinaison) et profil d'expression génique en deux classes (test commercialisé aux États-Unis sous le nom de DecisionDx®-UM par Castle Biosciences) sont utilisés selon les équipes pour définir une stratégie de surveillance personnalisée. Dans la classification de l'AJCC 8 ^e édition [ 296], les mélanomes de l'uvée sont classés de T1 à T4 selon le diamètre et l'épaisseur tumoraux, la présence d'une atteinte du corps ciliaire ou extraoculaire. Les stades IV correspondent à une extension ganglionnaire ou des métastases synchrones, situation rare (5 % des cas). Le risque de métastase et de décès est corrélé à la taille et au stade dans une étude rétrospective chez 7731 patients : le risque de décès à 10 ans atteint 8, 13, 27 et 43 % pour des tumeurs classées T1 à T4 respectivement [297].

Depuis l'identification d'anomalies génétiques corrélées au risque métastatique, des techniques de ponction à l'aiguille ont été développées par les ophtalmologistes. Ces ponctions, transvitréennes pour les tumeurs postérieures, transsclérales pour les tumeurs antérieures, sont possibles pour une lésion de plus de 5 mm d'épaisseur, et réalisées avant la radiothérapie.

Connaître au diagnostic les facteurs de pronostic permet d'identifier les patients à haut risque de métastase pour leur proposer un suivi hépatique adapté. De plus, la stratification des patients en fonction du risque de rechute aide à proposer des essais cliniques à des groupes de patients homogènes dans le but de réduire le risque de métastase, comme c'est le cas dans d'autres cancers. Alors que le risque métastatique à 5 ans est de 20 % dans une cohorte non sélectionnée de 2241 patients [298], le profil d'expression génique associe un risque de métastase à 5 ans de 1 % à la classe 1, et de 26 % à la classe 2 [ 299]. L'analyse des pertes ou gains de matériel chromosomique par technique d'hybridation génomique comparative chez 338 patients a montré un taux de survie sans métastase à 2 ans de 100 % en l'absence d'anomalie des chromosomes 3 et 8, 85 % en cas d'anomalie des chromosomes 3 ou 8, et 35 % en cas de monosomie 3 associée à un gain du chromosome 8 [ 300].

Après traitement de la tumeur oculaire, le suivi habituellement recommandé est une échographie hépatique semestrielle pour tous les patients, sans impact démontré sur la survie, ni le taux de chirurgie des métastases. En 2015, le consortium anglais NICE a publié des recommandations ( https://melanomafocus.org/), en faveur de la réalisation de biopsies de la tumeur oculaire précisant le pronostic génomique, et d'une surveillance personnalisée adaptée au risque après discussion en réunion multidisciplinaire [301]. Un suivi semestriel clinique et par imagerie hépatique (scanner ou IRM) prolongé au-delà de 5 ans est proposé aux patients à haut risque.

La détection de lésions millimétriques ou d'une miliaire hépatique, forme métastatique particulière dans le mélanome uvéal, est difficile malgré des techniques d'imagerie comme l'IRM de diffusion [ 302]. Dans une étude prospective de suivi intensif par IRM hépatique semestrielle pendant 3 ans chez 100 patients à haut risque, c'est-à-dire présentant une grosse tumeur ou dont l'analyse génomique révélait au moins une monosomie 3, 60 % des patients ont développé des métastases dans les 3 ans ; la survie sans métastase à 3 ans était de 24 %, et de 12 % en cas de monosomie 3, ou d'association monosomie 3 et gain du chromosome 8 respectivement [ 303]. Le diagnostic précoce de métastases hépatiques infracliniques par IRM a facilité la sélection des patients candidats à une chirurgie à visée curative, et la survie des patients dont la résection a été complète était meilleure (40 mois versus 14 mois). Ces résultats chez des patients très sélectionnés, sont superposables à ceux de l'étude de Marshall et al. [ 304].

En France, le réseau national MELACHONAT , labellisé en 2019 par l'Institut national du cancer (INCa ; cancers rares de l'adulte : organisation en centres experts) et coordonné par l'Institut Curie, a pour but de proposer au patient une prise en charge adaptée à chaque étape de son parcours de soins : diagnostic, pronostic génomique, traitement de la tumeur oculaire, suivi personnalisé, accès aux innovations thérapeutiques. Les patients à haut risque de rechute bénéficient d'un suivi intensif en oncologie médicale dans un centre expert du réseau, associé au suivi ophtalmologique habituel. Une imagerie hépatique semestrielle par IRM au mieux, sinon par scanner, est recommandée. Contrairement au mélanome cutané, la place du TEP-scanner au FDG n'est pas démontrée dans la prise en charge du mélanome uvéal, ni dans le suivi des patients à haut risque, ni dans la cartographie préopératoire des métastases hépatiques [ 305].

Les techniques récentes de biologie moléculaire rendent possible la détection d'un fragment d'ADN unique porteur d'une mutation parmi des milliers de fragments sauvages, notamment à partir de l'ADN tumoral circulant (ct DNA). Par une technique dérivée de la PCR ( polymerase chain reaction ), optimisée pour détecter les trois mutations activatrices des gènes GNAQ/11 présentes chez plus de 85 % des patients atteints de mélanome uvéal [306], du ct DNA a été détecté dans le sang de la majorité des patients atteints de MUM, et corrélé au volume tumoral métastatique mesuré par IRM [ 307]. Ce biomarqueur est en cours d'évaluation à différents stades de la maladie : au diagnostic pour la détection précoce de métastases infracliniques chez les patients à haut risque de métastase, au cours du suivi de l'efficacité d'un traitement systémique au stade métastatique, ou après chirurgie à visée R0 des métastases hépatiques.

En l'absence de molécule efficace en situation métastatique, peu d'essais cliniques ont été menés en situation adjuvante. Deux essais randomisés anciens, testant une immunothérapie par BCG [ 308] pour l'un, une chimiothérapie par dacarbazine [309] pour l'autre, ne montrent pas de bénéfice en survie. Des études plus récentes chez des patients à haut risque (tableau 13-4 ) testent des inhibiteurs de tyrosine-kinase comme le sunitinib, de la voie Met comme le crizotinib, et des inhibiteurs de HDAC comme le vorinostat [ 310]. La fotémustine, alkylant à forte diffusion hépatique et demi-vie courte, a été testée dans une phase III randomisée (FOTEADJ, EudraCT 2008-005691-27) versus l'observation chez 302 patients à haut risque clinique et/ou génomique, sans démontrer d'amélioration de la survie sans rechute à 3 ans [ 311]. La caractérisation génétique systématique des tumeurs est hautement souhaitable dans la perspective des futurs essais adjuvants fondés sur la biologie du mélanome uvéal.

Il n'y a pas de traitement standard en situation métastatique, chimiothérapie, thérapie ciblée et immunothérapie classique n'ayant pas démontré de bénéfice en survie. La participation des patients métastatiques aux essais cliniques est fortement encouragée, dès la première ligne (tableau 13-5 ). La dacarbazine, utilisée dans le traitement du mélanome cutané métastatique, est la chimiothérapie la plus prescrite dans le mélanome uvéal, avec moins de 20 % de réponses objectives. D'autres cytotoxiques, notamment témozolomide, tréosulfan, cisplatine et fotémustine, ont montré des résultats décevants.

Les patients atteints de MUM sont exclus des études d'immunothérapie ciblant le mélanome cutané. Il existe néanmoins quelques séries publiées, la majorité rétrospectives, testant les immunothérapies actives dans le mélanome cutané : l'ipilimumab, anticorps monoclonal anti-CTLA-4, donne 5 à 10 % de réponses objectives dans le MUM, et une survie de 12 mois dans plusieurs séries rétrospectives et une seule étude prospective chez 53 patients, naïfs ou prétraités [312]. Par analogie avec le mélanome cutané, et bien que l'effet biologique de l'inhibition de PD-1 dans le mélanome uvéal n'ait pas encore été décrit, des patients atteints de MUM ont reçu nivolumab ou pembrolizumab en monothérapie, avec des taux de réponses de 5 % rapportés dans des séries rétrospectives, sans bénéfice en survie sans progression, ni en survie globale [ 313 , 314]. Une étude française est en cours, colligeant une centaine de patients traités par anti PD-1 avec revue centralisée des réponses [ 315]. Il est probable que les patients répondeurs correspondent à ceux dont la tumeur présente une charge mutationnelle élevée [ 316]. Des essais associant ipilimumab et nivolumab (NCT02626962, NCT01585194) ont montré des résultats intéressants en phase II [317 , 318] ; l'association ipilimumab, nivolumab et radio-embolisation (NCT02913417) est en cours. Un essai associant pembrolizumab et lenvatinib (inhibiteur de tyrosine kinase) devrait démarrer fin 2021 en France.

Une phase II d'immunothérapie adoptive par transfert de lymphocytes T cytotoxiques chez 21 patients a montré des résultats intéressants : 7 des 21 patients évaluables ont obtenu une régression tumorale, dont 6 réponses partielles de durée limitée, au prix d'une toxicité importante [319].

Récemment, l'anticorps bispécifique IMCgp100, capable d'activer les lymphocytes T CD3 + du patient dans un contexte HLA-A2:01 contre les cellules tumorales exprimant l'antigène mélanocytaire gp100, a montré des résultats préliminaires encourageants en phase I et en phase II chez des patients lourdement prétraités [320 , 321]. La phase III randomisée [322] chez 378 patients en première ligne métastatique a démontré un gain en survie versus un traitement au choix de l'investigateur (chimio- ou immunothérapie), avec une survie à 1 an de 73 % versus 58 % ( hazard ratio [HR] : 0,51 ; intervalle de confiance [IC] 95 %, 0,37–0,71 ; P < 0,0001). Ce médicament commercialisé sous le nom de Tebentafusp® est en cours d'obtention d'une autorisation de mise sur le marché.

Les traitements ciblant BRAF ou KIT ne sont pas indiqués dans le mélanome uvéal, en l'absence des mutations correspondantes. Les mutations de GNAQ et GNA11 entraînent une activation constitutive de la voie RAS/MEK/ERK, justifiant l'étude du blocage des cibles d'aval, dont MEK et la protéine kinase C (PKC), en l'absence de cible directe identifiée. Le sélumétinib, inhibiteur de MEK 1/2, efficace in vitro sur des lignées mutées GNAQ , a montré des résultats prometteurs chez 101 patients atteints de MUM et randomisés en phase II contre chimiothérapie (dacarbazine ou temozolomide), avec une amélioration du taux de réponses (14 versus 0 %) et de la PFS (16 versus 7 semaines) [323]. La phase III SUMIT chez 129 patients en première ligne métastatique n'a pas confirmé ce résultat : la PFS était de 2,8 mois dans le bras sélumétinib et dacarbazine versus 1,8 mois dans le bras sélumétinib et placebo [324]. Une étude est en cours, testant la combinaison du sélumétinib avec le paclitaxel dans un schéma séquentiel (EudraCT 2014-004437-22). D'autres inhibiteurs de la voie MEK ont été testés : le tramétinib chez 16 patients en phase I avec une PFS de 1,8 mois [325], et le binimetinib (MEK 162) en association avec la sotrastaurine (inhibiteur de PKC) dans une phase Ib/II (NCT01801358). La sotrastaurine (AEB071) a fait l'objet d'une étude de phase I/II chez 153 patients métastatiques : avec seulement 2 réponses partielles et 50 % de patients stables [ 326], la molécule a été remplacée par un inhibiteur de deuxième génération (LXS196), actuellement testé en phase I en monothérapie et en association avec un inhibiteur de MDM2 (NCT02601378).

Des études de phase II ont testé des inhibiteurs de tyrosine kinase : imatinib du fait d'une expression de c-KIT dans des tumeurs primitives en immunohistochimie [ 327 , 328] ; sunitinib versus dacarbazine chez 74 patients non prétraités [329] ; bévacizumab en raison d'un effet antiprolifératif sur des modèles de tumeur primaire et de métastase de mélanome uvéal chez 35 patients [ 330] ; sorafénib chez 32 patients [331]. Aucune d'entre elles n'a obtenu de résultats probants en termes d'efficacité. Le cabozantinib, inhibiteur de VEGF et de MET, facteur de croissance hépatocytaire impliqué dans le phénomène métastatique, n'a pas donné de meilleurs résultats en phase II versus dacarbazine (NCT018355145).

Le mélanome uvéal est une tumeur rare nécessitant des stratégies thérapeutiques fondées sur une biologie radicalement différente de celle du mélanome cutané. Des programmes de recherche collaboratifs et des équipes multidisciplinaires dédiées au sein de réseaux d'experts [ 332] devraient permettre dans les années à venir d'améliorer le pronostic et la prise en charge des patients atteints de mélanome uvéal à tous les stades de leur maladie.