L'altération moléculaire la plus fréquente dans le rétinoblastome est l'inactivation bi-allélique du gène RB1 . Dans les formes héréditaires (40 % des cas de rétinoblastome), un des deux allèles de RB1 est déjà inactivé au niveau constitutionnel (toutes les cellules de l'organisme présenteront cette altération de RB1 ). Un deuxième événement inactivant le second allèle de RB1 au niveau somatique (dans les cellules de l'organe atteint) initiera le rétinoblastome. Les formes héréditaires sont la plupart du temps multifocales et bilatérales. Dans les formes sporadiques (60 % des cas), les deux événements conduisant à l'inactivation de RB1 se produisent au niveau somatique, successivement dans la même cellule. La probabilité que ces deux événements se produisent est très faible, ce qui fait que les formes sporadiques sont majoritairement unifocales et unilatérales.

Plusieurs mécanismes peuvent conduire à l'inactivation de RB1 : variant pathogène ponctuel (affectant un ou quelques nucléotides), délétion d'une partie ou de tout le gène, méthylation de son promoteur (cette dernière altération n'est présente qu'au niveau tumoral, à l'exception d'un cas rapporté d'hyperméthylation constitutionnelle du promoteur de RB1 [1]. Au niveau constitutionnel, le type de variant pathogène de RB1 peut conduire à des formes plus ou moins pénétrantes. Par exemple, de grandes délétions, conduisant à la perte complète de RB1 et du gène MED4 localisé dans la même région génomique, sont associées à des formes faiblement pénétrantes [2]. La pénétrance des formes héréditaires ne dépend pas uniquement du type de variant pathogène de RB1  ; d'autres facteurs génétiques peuvent moduler le risque de rétinoblastome, comme un polymorphisme du gène MDM2 [3].

Dans une minorité de cas et seulement dans les formes sporadiques (environ 2 % des formes sporadiques), le rétinoblastome peut être initié par une amplification très importante de MYCN (plus d'une centaine de copies de MYCN au lieu de deux copies dans une cellule normale) sans altération de RB1 [ 4]. Ces cas sont d'apparition plus précoce par rapport aux autres formes sporadiques (âge médian 4,5 mois versus 24 mois).

Un enfant atteint de rétinoblastome présente à l'examen du FO une ou plusieurs masses tumorales, de façon uni- ou bilatérale (fig. 15-6a-c ). Ce sont des tuméfactions rétiniennes blanches pouvant contenir des calcifications (fig. 15-6d ). La masse tumorale peut être plus ou moins importante. Lorsque la masse est très volumineuse, elle est souvent associée à un décollement de rétine exsudatif (fig. 15-7a ). Un essaimage tumoral sous-rétinien (fig. 15-7a ) ou intravitréen (fig. 15-7b ) peut y être associé. La présence d'un essaimage sous-rétinien ou intravitréen ainsi que son étendue (minime et localisé ou diffus) (fig. 15-7c ) sont un facteur de moins bon pronostic de conservation oculaire.

Dans le cas des dépistages systématiques des enfants à risque, des lésions parfois millimétriques sont détectées (voir fig. 15-6c ).

La maladie de Coats, initialement décrite par Coats en 1908, se traduit par une atteinte vasculaire rétinienne congénitale comprenant des dilatations anévrismales, des télangiectasies, une raréfaction du lit capillaire (stade 1 de la classification de Shields) et une exsudation intra- et sous-rétinienne (stade 2 : 2a, atteinte extramaculaire et 2b, sous-maculaire). Dans les cas les plus sévères, se développe un décollement de rétine exsudatif partiel puis total (stade 3a puis 3b), responsable à terme d'un glaucome néovasculaire (stade 4) et d'une phtyse du globe (stade 5) [27]. Elle touche les garçons dans 75 à 90 % des cas et l'atteinte est à 80 % unilatérale, sans qu'aucune cause génétique ou familiale n'ait été pour l'instant déterminée [28 , 29]. Des tableaux cliniques bilatéraux similaires ont été décrits associés à des formes de rétinopathie pigmentaire [ 30], dans des cas de dystrophie scapulohumérale (fig. 15-13 ), ou en cas de microangiopathie rétinienne et cérébrale avec microcalcifications et kystes [ 31].

Les éléments du diagnostic différentiel sont la présence d'anomalies vasculaires visibles, une exsudation jaunâtre comparée à la leucocorie plus blanche du rétinoblastome, et l'absence de réaction vitréenne dans la très grande majorité des cas (fig. 15-14 ).

L'échographie met en évidence une rétine pouvant être épaissie et un liquide sous-rétinien riche en protides sans masse ou calcification.

Le traitement de la maladie de Coats consiste dans un premier temps à occlure les vaisseaux télangiectasiques par photocoagulation directe au laser vert ou jaune de ces anomalies ; ceci est réalisable même en cas de rétine décollée [32] (fig. 15-15 ). Une cryoapplication peut être également effectuée, et il est judicieux de traiter les territoires rétiniens en aval des vaisseaux occlus afin d'éviter l'apparition d'un glaucome néovasculaire secondaire. Le dosage de cytokines dans le liquide sous-rétinien retrouve des taux élevés de VEGF ( vascular endothelial growth factor ), et certains auteurs associent des injections répétées d'anti-VEGF, sans qu'aucune étude contrôlée n'ait prouvé leur efficacité seuls [33 , 34]. En cas d'échec ou d'efficacité incomplète de ces traitement ablatifs, une vitrectomie associant une photocoagulation directe des anomalies vasculaires et un tamponnement par huile de silicone peut être proposée [ 32] (fig. 15-16 ).

Une atteinte précoce et le jeune âge du patient sont des facteurs défavorables du pronostic fonctionnel de la maladie [ 35 , 36].

Parmi les patients adressés pour rétinoblastome, 16 à 22 % présentent réellement une pathologie simulant un rétinoblastome, ou « pseudo-rétinoblastomes  » [37 , 38]. Les deux pathologies les plus fréquentes pouvant simuler un rétinoblastome sont la maladie de Coats et la persistance de la vascularisation fœtale (PVF) (fig. 15-17 et 15-18) [37-38-39-40]. Une grande étude américaine a permis d'établir une liste de 27 diagnostics les plus fréquemment retrouvés parmi 604 patients adressés à tort pour rétinoblastome (tableau 15-3 ) [ 37].

De façon précise, cette même étude a montré que les pathologies pédiatriques pouvant le plus fréquemment simuler un rétinoblastome varient en fonction de l'âge de présentation. Selon cette série, la PVF représente le « pseudo-rétinoblastome » le plus fréquent chez les enfants de moins d'un an (49 % des cas), alors que chez les enfants de plus de 2 ans, la maladie de Coats est le diagnostic différentiel le plus fréquent (60 % des cas) [37].

D'autres pathologies sont plus fréquemment retrouvées avant l'âge de 1 an, comme les décollements de rétine (fig. 15-19 ), les hémorragies du vitré (fig. 15-20 ), les cataractes congénitales et les colobomes choriorétiniens (fig. 15-21 ).

D'autres diagnostics comme la toxocarose rétinienne (fig. 15-22 ), la vitréorétinopathie exsudative familiale, la persistance de fibres à myéline (fig. 15-23 et 15-24), l'hamartome astrocytaire (fig. 15-25 ) et l'endophtalmie endogène sont plus fréquemment retrouvés après l'âge de 5 ans [ 1].

Un examen clinique détaillé, si besoin sous anesthésie générale, permet de poser un diagnostic et d'orienter la prise en charge. Il comporte un examen du segment antérieur, du fond d'œil avec dilatation pupillaire et une pression intraoculaire. Si nécessaire, une imagerie multimodale est réalisée, pouvant inclure une tomographie par cohérence optique (OCT), une angiographie à la fluorescéine et une échographie en mode B. Dans les cas plus complexes, une imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être réalisée.

La maladie de Coats, pseudo-rétinoblastome le plus fréquent, est abordé en détail dans le sous-chapitre précédent. La présence de télangiectasies périphériques caractéristiques, d'exsudats jaunâtres et l'absence de masse à l'échographie, chez un enfant de sexe masculin, permettent d'orienter vers un diagnostic de maladie de Coats, y compris dans les cas avancés présentant un décollement de rétine totale (voir fig. 15-17 ). La présence d'un nodule sous-fovéolaire, une forme clinique particulière de maladie de Coats, ne doit pas être interprétée à tort comme une masse tumorale (fig. 15-26 ) [ 41].

La PVF, souvent unilatérale, se manifeste par une leucocorie ou un strabisme, et peut également simuler un rétinoblastome. Cependant, il existe fréquemment chez ces jeunes patients une microphtalmie associée, qui peut aider à orienter le diagnostic.

Trois formes de PVF sont classiquement décrites, selon la localisation antérieure, postérieure ou mixte des anomalies vasculaires [ 42]. La forme mixte, la plus fréquemment observée [42], associe une membrane fibrovasculaire rétrocristallinienne et un cordon hyaloïdien reliant la capsule postérieure du cristallin à la papille optique (voir fig. 15-18 ). Cette membrane fibrovasculaire rétrocristallinienne peut entraîner dans les formes sévères un étirement centripète des procès ciliaires, signe caractéristique de la maladie. Au niveau postérieur, des tractions vitréorétiniennes non extensibles peuvent être à l'origine d'un décollement de rétine, notamment au cours de la croissance du globe oculaire.

L'échographie permet de confirmer l'absence de masse tumorale, et de visualiser la persistance de l'artère hyaloïdienne et la longueur axiale réduite, symptomatique de la microphtalmie associée.

La prise en charge chirurgicale précoce des formes sévères, suivie d'une prise en charge rigoureuse de l'amblyopie, améliore le pronostic visuel des yeux atteints de PVF [43 , 44].

La toxocarose oculaire peut se présenter chez le jeune enfant sous la forme de granulomes postérieurs (voir fig. 15-22 ) ou périphériques, souvent associés à une hyalite, pouvant donc simuler un rétinoblastome avec essaimage vitréen. Cependant, l'éventuel contexte épidémiologique, la présence de tractions vitréorétiniennes et l'absence de calcifications peuvent orienter le diagnostic. Celui-ci est confirmé par sérologie sanguine avec recherche des anticorps spécifiques, ou par prélèvement des liquides oculaires [ 45].

Les hémorragies vitréennes denses (voir fig. 15-20 ) et les décollements de rétine d'étiologies diverses (voir fig. 15-17 et 15-19) font toujours évoquer la possibilité d'un rétinoblastome. Il peut en être de même pour certaines malformations d'aspect blanchâtre au fond d'œil telles que les colobomes choriorétiniens (voir fig. 15-21 ) et les fibres à myéline (voir fig. 15-23 ). D'autres tumeurs se développant chez l'enfant, comme les hamartomes astrocytaires rétiniens (s'inscrivant le plus souvent dans le cadre d'une sclérose tubéreuse de Bourneville) (fig. 15-25 ), les hamartomes dits combinés de la rétine et de l'épithélium pigmentaire (fig. 15-27 ), les hémangioblastomes (hémangiomes capillaires rétiniens, pouvant s'inscrire dans un syndrome de von Hippel-Lindau) (voir fig. 15-23 ) ou les tumeurs vasoprolifératives (fig. 15-28 ) peuvent également constituer un diagnostic différentiel du rétinoblastome [39 , 40]. Enfin, il est important de souligner l'existence de cas exceptionnels de patients présentant un rétinoblastome combiné avec d'autres pathologies oculaires pédiatriques, comme une PVF [ 46], ou une maladie de Coats [ 47], rendant plus complexe encore la démarche diagnostique.

Microscopiquement, le rétinoblastome correspond à une prolifération tumorale constituée de « petites cellules rondes basophiles indifférenciées » à cytoplasme peu abondant et à noyau hyperchromatique. Les corps apoptotiques sont fréquents. Quelques tumeurs montrent des aspects anaplasiques marqués qui pourraient être associées à un risque augmenté de métastase [62]. Les signes de différenciation neurectodermique se manifestent par la formation de rosettes de Flexner-Wintersteiner et/ou de fleurettes (fig. 15-36 ). Les rosettes de Flexner-Wintersteiner correspondent à la différenciation rétinienne et sont constituées de cellules tumorales cubiques circonscrivant une lumière apicale. Le noyau est basal et le cytoplasme forme des projections endoluminales. Ces formations sont classiquement décrites dans les rétinoblastomes, mais sont également observées dans les pinéaloblastomes et les médulloépithéliomes (fig. 15-37 ).

Les rosettes de Homer-Wright ressemblent à celles de Flexner-Wintersteiner, mais ne montrent pas de lumière apicale car les processus cytoplasmiques apicaux forment un enchevêtrement de structures neurofibrillaires. Contrairement aux rosettes de Flexner-Wintersteiner, elles ne sont pas considérées comme un signe de différenciation.

Les fleurettes correspondent à une différenciation en photorécepteurs [63 , 64]. Elles correspondent à de longs prolongements cytoplasmiques dont l'extrémité est plus large que la base, organisés en bouquets, d'où leur nom. Ces zones sont généralement facilement identifiables au faible grandissement, car relativement éosinophiles (en raison d'un cytoplasme plus abondant) comparativement aux secteurs basophiles (constitués de petites cellules bleues et rondes). Les noyaux sont réguliers, à chromatine fine, sans activité mitotique ou apoptotique notable. Les calcifications sont fréquentes. Ces aspects correspondent à ceux d'un rétinocytome, pendant bénin du rétinoblastome. Ces secteurs sont observés sur des tumeurs primitives et sont parfois les seules composantes tumorales persistantes après traitement néoadjuvant. Elles sont résistantes à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Il est également possible que la chimiothérapie favorise la maturation de la tumeur vers cette forme tumorale [ 65 , 66].

Ces signes de différenciation architecturale sont de moins en moins présents à mesure que l'âge du patient augmente [ 67]. Ils ne semblent pas avoir d'impact sur l'évolution ultérieure de la maladie. De la nécrose parfois calcifiée est fréquemment retrouvée, en particulier lorsque les cellules tumorales arrivent à plus de 100 μm d'un vaisseau sanguin. On observe alors un aspect caractéristique de manchons tumoraux centrés par un vaisseau et circonscrits par des plages de nécrose. L'activité mitotique est généralement très importante (souvent supérieure à 30 mitoses/mm ²). Le mode de croissance de ces tumeurs peut être endophytique (développement vers le vitré, avec ou sans essaimage dans le corps vitré), exophytique (développement entre la rétine et la choroïde) ou un mélange des deux.

Après traitement néoadjuvant, la réponse tumorale est fréquemment complète. Ne persistent alors que des remaniements nécrotiques souvent calcifiés et des remaniements fibreux de la choroïde ainsi qu'une réaction gliale cicatricielle au niveau de la rétine. Une régression spontanée complète est également possible. Cette régression s'accompagne d'une importante réaction inflammatoire susceptible d'entraîner la phtyse oculaire. Les mécanismes de cette régression spontanée sont mal connus. On évoque une occlusion vasculaire, une toxicité calcique ou des phénomènes inflammatoires.

Les données bibliographiques sont peu abondantes. L'examen immunohistochimique n'est pas nécessaire dans l'immense majorité des cas. Son rôle se limite le plus souvent à l'élimination d'un diagnostic différentiel ou à l'examen d'une métastase que l'on souhaite rattacher à la tumeur oculaire.

Les cellules de rétinoblastome montrent une perte d'expression de Rb1 en immunohistochimie. Elles expriment CD56 et la synaptophysine [ 68 , 69]. Une expression de GFAP et NSE est décrite [ 70].

• L'invasion « focale » se définit par une infiltration de la sclère sur moins de 3 mm de plus grand axe, sans contact avec la sclère. Le risque métastatique est alors faible.
• Elle est considérée comme « massive » dans les autres cas (si elle mesure plus de 3 mm de plus grand axe ou si elle atteint la sclère). Dans ce cas, le risque métastatique est intermédiaire [ 61 , 78 , 79].
• Il convient de bien distinguer une véritable atteinte ou infiltration sclérale d'un ensemencement artéfactuel, très fréquent au cours de la macroscopie de ces tumeurs particulièrement friables.

• L'invasion du nerf optique s'associe à différents niveaux de risque métastatique en fonction du niveau d'infiltration du nerf [71 , 78- 79- 80- 81]. Lorsque l'infiltration se limite aux segments prélaminaire et laminaire du nerf optique, le risque métastatique est faible. Ce risque devient intermédiaire lorsque le segment post-laminaire est atteint. Il convient alors de mesurer la longueur de cette infiltration à partir de la lame criblée. Le risque devient élevé lorsque la tranche de section du nerf optique est atteinte [ 77 , 79 , 80].
• L'extension aux gaines méningées.

L'extension extrasclérale se définit comme la présence de cellules tumorales au-delà la sclère par infiltration de celle-ci [ 80]. Elle s'associe à un risque élevé d'évolution métastatique.

Il s'agit du critère le plus discuté car difficile à analyser en raison du manque d'une définition consensuelle, de l'absence de relecture centralisée dans les études, de la nature uniquement rétrospective de ces études, de la disparité des attitudes thérapeutiques lorsque ce facteur est présent et de son association dans l'immense majorité des cas avec d'autres critères de mauvais pronostic [82-83-84-85-86]. Ainsi, la plupart des équipes européennes (mais pas toutes) considèrent ce facteur comme une indication de traitement adjuvant afin de réduire le risque métastatique [77 , 78 , 86 , 87].

La prise en charge du rétinoblastome est fondée sur la nécessité d'assurer le meilleur taux de guérison du cancer, de minimiser les séquelles visuelles et esthétiques, et de réduire le risque de deuxième tumeur. Les indications, la réalisation, l'évaluation et le suivi des traitements imposent une prise en charge pluridisciplinaire en milieu spécialisé onco-ophtalmologique. Les indications des différentes possibilités thérapeutiques (chirurgie, chimiothérapie intraveineuse ou intra-artérielle, traitements locaux ophtalmologiques par laser, cryothérapie, disque d'iode, injections intravitréennes) et leurs combinaisons sont posées en fonction du bilan initial oculaire et pédiatrique et après validation en réunion de concertation pluridisciplinaire (fig. 15-38 ).

Un bilan général est rarement indiqué d'emblée lorsque les tumeurs sont strictement intraoculaires et pas trop étendues. Il est proposé en cas de lésions intraoculaires très étendues au moment du diagnostic (buphtalmie), ou en cas de constatation en IRM d'une atteinte du nerf optique ou extrasclérale. Ce bilan consiste en une ponction médullaire, une biopsie de moelle et une ponction lombaire.

L'imagerie elle, est systématique. Elle consiste en une IRM oculaire et encéphalique réalisée sous anesthésie générale.

Un prélèvement d'humeur aqueuse avec recherche d'ADN tumoral circulant (biopsie liquide) est désormais possible. Il permet de réaliser une analyse génomique, d'identifier les mutations causales, mais aussi dans certains cas de préciser l'éventuel caractère plus agressif de la tumeur par la recherche de biomarqueurs comme un gain du 6p [88 , 89].

Le traitement, conservateur ou pas, dépend de multiples paramètres, en particulier ophtalmologiques, tels que le caractère uni- ou bilatéral des tumeurs, le nombre des tumeurs, leur volume, leur localisation par rapport à la macula et/ou au nerf optique, la présence d'un essaimage sous-rétinien ou vitréen ; mais aussi généraux, comme l'âge de l'enfant, le caractère génétique ou pas de l'atteinte et les éventuelles pathologies associées que l'enfant pourrait présenter.

Bien que les indications de traitements conservateurs se soient progressivement étendues, l'énucléation reste l'une des options thérapeutiques importantes dans la prise en charge d'un enfant atteint de rétinoblastome.

En effet, il s'agit du traitement de choix en cas de rétinoblastome étendu (groupes E, cT3), ce qui est le plus souvent le cas dans les formes unilatérales, qui représentent entre 50 et 81 % des formes décrites dans la littérature [93-94-95].

Il n'existe pas de recommandations ni de consensus international pour indiquer une énucléation et, malgré une augmentation des indications d'un traitement conservateur, la majorité des centres spécialisés s'accordent pour réaliser une énucléation d'emblée en cas d'atteinte intraoculaire très étendue, en particulier pour un enfant atteint de façon unilatérale. En pratique, il s'agit d'yeux présentant une buphtalmie, un glaucome néovasculaire, voire une phtyse du globe [ 96] (fig. 15-44 ).

L'attitude thérapeutique diffère selon que l'enfant présente une atteinte uni- ou bilatérale. Dans ce dernier cas, il est très rare de procéder d'emblée à l'ablation de l'œil, même du plus atteint, et l'indication chirurgicale sera rediscutée après la prise en charge initiale et la chimiothérapie intraveineuse, la plupart du temps utilisée dans ce contexte.

En cas de rétinoblastome unilatéral, l'énucléation est nécessaire dans les formes intraoculaires très étendues en raison de la lourdeur des traitements qui seraient nécessaires pour un bénéfice visuel nul, et un risque important d'énucléation secondaire.

L'utilisation des classifications IIRC ( International Intraocular Retinoblastoma Classification ) et TNM est l'un des éléments nécessaires pour valider l'indication de la chirurgie. Mais d'autres éléments cliniques sont aussi à prendre en considération pour les discussions en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) qui, en domaine oncologique, valident les propositions thérapeutiques. En effet, bien que les groupes E et cT3 soient étiquetés comme « non accessibles » à un traitement conservateur, dans les deux classifications cliniques, il existe des cas de figure qui pourraient faire discuter d'un traitement conservateur.

Avant toute décision thérapeutique, la réalisation d'une IRM est indispensable pour vérifier l'absence d'une atteinte extraoculaire. En effet, en cas d'atteinte extraoculaire, un bilan général et une chimiothérapie par voie veineuse sont nécessaires, avant de discuter et de réaliser le geste chirurgical et de considérer ses modalités.

Les indications retenues d'une énucléation d'emblée sont :

• tumeur manifestement extraoculaire avec atteinte orbitaire et/ou du nerf optique extraoculaire ; dans ces deux cas, une chimiothérapie est nécessaire avant le geste chirurgical ;
• formes intraoculaires étendues avec buphtalmie (groupes E/cT3c) ; pour ces patients, une chimiothérapie avant le geste chirurgical peut se discuter. Dans ce dernier cas, et bien que cela fasse encore l'objet de controverse, la chimiothérapie sera poursuivie en postopératoire. En effet, l'administration d'une chimiothérapie peut modifier la présence de facteurs de risque en histologie [ 97] ;
• atteinte du nerf optique en imagerie (invasion rétrolaminaire) ; dans ce cas aussi, une chimiothérapie peut être discutée avant le geste chirurgical en fonction de l'étendue de l'invasion rétrolaminaire ;
• glaucome néovasculaire : néovascularisation irienne avec hypertonie majeure (voir fig. 15-44

  

  Segment antérieur chez un enfant présentant un rétinoblastome unilatéral évolué avec néovascularisation de l'iris, hypertonie oculaire (groupe E, cT3). On devine dans l'aire pupillaire une masse calcifiée blanchâtre partiellement masquée par une hémorragie du vitré.

  ) ;
• tumeurs intraoculaires très importantes : masses prenant plus des deux tiers de la cavité vitréenne et/ou associées à une atteinte intravitréenne ou sous-rétinienne massive (fig. 15-45

  

  Rétinoblastome très étendu avec masses prenant la totalité de la cavité vitréenne ; pas d'espace de rétine saine.

  ). Pour ces patients, l'énucléation est probablement la meilleure option en raison de la lourdeur des traitements nécessaires, du risque important d'échec et d'énucléation secondaire pour un bénéfice visuel très faible.

La chirurgie consiste dans la plupart des cas en un geste classique d'énucléation par voie antérieure avec pose d'implant orbitaire. Dans les très rares cas d'atteinte étendue du nerf optique, une approche à deux équipes est réalisée avec une section du nerf optique par voie neurochirurgicale et la réalisation de l'énucléation par voie antérieure.

Après la chirurgie, l'examen anatomopathologique est une étape importante de la prise en charge pour préciser la nécessité d'un traitement complémentaire par chimiothérapie, voire exceptionnellement par une irradiation orbitaire, en fonction des critères histologiques de risque [98] (voir plus haut « VI. Anatomopathologie du rétinoblastome » ).

La cryoapplication est couramment utilisée depuis de nombreuses années. Il s'agit d'une triple cryoapplication de la tumeur, réalisée sous contrôle ophtalmoscopique indirect (fig. 15-46 ). Cette technique est réalisable pour les plus petites tumeurs (inférieures à 3 mm de diamètre), antérieures à l'équateur (fig. 15-47 ). Son efficacité est proche de 80 %. Cette technique n'a aucune efficacité sur un essaimage vitréen, même localisé [99].

La cryoapplication est aussi utilisée pour traiter les zones rétiniennes périphériques présentant un essaimage sous-rétinien. Parfois, même en l'absence de lésions cliniquement visibles, elle est réalisée en prévention des rechutes périphériques après résorption d'un décollement de rétine initial (fig. 15-48 ).

Les cicatrices des lésions ainsi traitées sont planes, avec une réaction pigmentaire variable à leur pourtour. Il n'y a que peu d'effets secondaires de ce traitement, mais il faut éviter de cryoappliquer plus d'un quart de la périphérie afin d'éviter un soulèvement rétinien réactionnel. Par ailleurs, il est déconseillé de traiter une lésion postérieure à l'équateur car, dans ce cas, des complications de type cicatrice rétractile ont été décrites.

La thermothérapie transpupillaire (TTT) consiste en une hyperthermie réalisée sur chaque site tumoral, grâce à un laser diode émettant dans les infrarouges. Le but est l'obtention d'une lente élévation de la température dans la tumeur et non une photocoagulation. L'appareil laser et les paramètres sont adaptés en conséquence. Les spots utilisés sont larges (0,8 à 1,2 mm) et les durées d'exposition très longues, pouvant aller jusqu'à plusieurs minutes sur chaque site tumoral. Il existe des adaptateurs laser pour microscope opératoire ou pour ophtalmoscope indirect (fig. 15-49 ). Utilisée seule, la TTT est efficace pour les plus petites tumeurs de moins de 3 mm, équatoriales ou postérieures à l'équateur, comme celles qui peuvent être dépistées par des fonds d'œil systématiques chez un enfant porteur d'une anomalie génétique. Réalisée dans ces conditions, le contrôle tumoral est de 85 % [100] (fig. 15-50 ). Pour les lésions de plus de 3 mm, la TTT seule peut être insuffisante ; elle doit alors être associée à une chimiothérapie (intraveineuse ou intra-artérielle) pour en potentialiser les effets.

Les effets secondaires sont très rares. En cas de dilatation médiocre, des lésions iriennes avec atrophie voire synéchies peuvent apparaitre, parfois associées à des opacités du cristallin (fig. 15-51 ). En cas de traitements multiples d'une lésion rétinienne, des syndromes tractionnels peuvent être observés (fig. 15-52 ).

Cette irradiation localisée est proposée pour le traitement des tumeurs périphériques non accessibles aux autres traitements (> 3 mm) ou associées à un essaimage vitréen localisé. Dans le cadre de la prise en charge thérapeutique actuelle, la curiethérapie est considérée comme un traitement « local » et est le plus souvent associée à une chimiothérapie (intraveineuse ou intra-artérielle) (fig. 15-53 ). Cette technique peut aussi être proposée en cas d'évolutivité en rapport avec des fragments sous-rétiniens massifs ou étendus, toujours en périphérie rétinienne. Le disque radioactif est posé chirurgicalement sur la sclère, en regard de la zone à traiter. Les radio-isotopes les plus fréquemment utilisés sont l'iode 125 ou le ruthénium 106. Les modalités opératoires sont comparables à celles d'un traitement réalisé dans le cadre d'un mélanome de l'uvée, mais les doses délivrées sont inférieures (45 Gy au sommet de la tumeur).

L'efficacité de la curiethérapie est excellente, seule ou associée au traitement par chimiothérapie, avec un contrôle des lésions traitées de près de 80 à 90 % en fonction de la situation clinique. La toxicité est essentiellement oculaire, avec apparition d'une cataracte (30 % des cas) ou d'une rétinopathie radique localisée au niveau de la zone irradiée [ 101 , 102].

La majorité des enfants pris en charge pour rétinoblastome ont des tumeurs dont la taille au moment du diagnostic ne permet pas la réalisation de l'un de ces traitements d'emblée. Une chimiothérapie est alors nécessaire afin de réduire leur taille et de les rendre accessibles aux traitements locaux. Une fois cette première phase de réduction réalisée, la chimiothérapie est poursuivie et associée aux traitements locaux.

La chimiothérapie peut être réalisée par voie intraveineuse, ou désormais aussi par voie intra-artérielle, directement dans l'artère ophtalmique.

Les protocoles de traitements par chimiothérapie intraveineuse sont nombreux en termes de médicaments utilisés et de nombre de cures, et peuvent différer en fonction des centres. Le plus souvent sont administrés l'étoposide, le carboplatine et la vincristine, et le nombre de cures peut aller jusqu'à 6. Les traitements locaux par thermothérapie, cryoapplication (ou ponctuellement une curiethérapie ou des injections intravitréennes) sont associés dès que la réduction du volume tumoral le permet, souvent à partir de la deuxième ou troisième cure [103] (fig. 15-54 et 15-55). Lorsque la taille tumorale est modérée, après la première phase de réduction, la chimiothérapie peut ne comporter qu'un médicament, le carboplatine, associé à la TTT ; c'est la thermochimiothérapie [ 104].

La thermochimiothérapie est l'association synergique d'une TTT qui doit être administrée sur chaque site tumoral très rapidement après l'administration IV du carboplatine. Cette association est efficace pour des tumeurs moyennes (jusqu'à 12-15 mm de diamètre). Le contrôle tumoral, dans ces cas, est obtenu dans 92 % des cas (fig. 15-56 ).

Les résultats des traitements associant une chimiothérapie intraveineuse et des traitements locaux sont satisfaisants, avec un contrôle tumoral excellent pour les yeux les moins atteints (groupes A à C). Les yeux ayant une atteinte plus évoluée (groupe D) ont un risque plus important de rechute tumorale et d'énucléation secondaire.

La toxicité immédiate consiste en la toxicité hématologique attendue des médicaments de chimiothérapie utilisés (neutropénies, anémies, thrombopénie, aplasie, etc.). Il n'y a que très peu d'événements graves après chimiothérapie dans ce contexte. Le carboplatine a par ailleurs une toxicité auditive bien connue, et un retentissement sur l'audition peut être observé à moyen/long terme [ 105].

Les effets secondaires oculaires sont rares et comparables à ceux décrits après TTT seule, comme une cataracte localisée, des atrophies iriennes ou des réactions fibrogliales et des syndromes tractionnels.

Depuis une dizaine d'années, l'administration de la chimiothérapie peut aussi se faire par injection intra-artérielle sélective directement dans l'artère ophtalmique après cathétérisme fémoral. Le médicament le plus couramment utilisé est le melphalan, et d'autres molécules telles que le carboplatine ou le topotécan peuvent y être associées. De façon comparable aux approches thérapeutiques par chimiothérapie intraveineuse, un traitement local par cryoapplication et TTT sur les tumeurs y est associé. Les résultats sont intéressants en termes de contrôle tumoral et de conservation oculaire. La tolérance générale est bonne ; cependant, des effets secondaires oculaires avec risque d'occlusions vasculaires ont été décrits et le pronostic fonctionnel des yeux traités par cette technique reste à évaluer à moyen et long terme.

Actuellement, ces injections sont utilisées en première ligne dans les rétinoblastomes unilatéraux avec atteinte du vitré associées à un traitement par des injections intra-artérielles de melphalan. Les rétinoblastomes bilatéraux sont traités par chimiothérapie intraveineuse d'emblée, et des IVT sont réalisées en cas de mauvaise réponse du vitré ou en cas de rechute vitréenne lors du suivi [ 120].

Les médicaments utilisés sont soit le melphalan à la dose de 20 à 30 μg en fonction du volume du globe, soit le topotécan à la dose de 20 à 30 μg dans 0,1 ml.

Même si, dans la littérature, seul un cas d'extériorisation post-IVT a été décrit, il convient de rester prudent. En effet, on peut facilement imaginer que les cas d'extériorisation aient été sous-publiés et que, dans l'étude de Francis et al. qui est rétrospective et sur la base de déclarations volontaires, les participants n'aient pas déclaré tous les incidents [ 121 , 122]. Néanmoins, en respectant quelques règles élémentaires de prudence, cette voie thérapeutique est efficace, avec un risque d'extériorisation très bas [120].

Il faut donc évaluer les risques et les minimiser. L'examen ophtalmologique va permettre d'objectiver une zone où le vitré n'est pas atteint. Avant l'IVT, une ponction de la chambre antérieure va hypotoniser le globe et diminuer le risque de reflux au moment de l'injection dans le vitré. Une aiguille 32 G est utilisée pour l'IVT réalisée dans une zone de vitré clair. À la fin de l'injection, une triple cryoapplication du point de ponction permet de stériliser le trajet de l'aiguille [ 120] (fig. 15-66 ).

Le nombre d'injections à réaliser pour stériliser un vitré dépend de l'importance de l'atteinte du vitré, d'une simple sphère où 3 IVT suffisent, à un vitré très chargé où plusieurs IVT sont nécessaires [123] (fig. 15-67 et 15-68).

Les IVT de melphalan et peut-être, dans une moindre mesure, de topotécan sont très efficaces et ont permis l'arrêt quasi complet des irradiations externes dans les pays utilisant ce traitement, ainsi que de réduire significativement les énucléations secondaires liées à une rechute vitréenne [ 124]. Cependant, la toxicité vasculaire du melphalan est avérée non seulement par voie intra-artérielle, mais aussi par voie intravitréenne. Chaque IVT de melphalan est associée à une diminution de l'activité électrique de la rétine à l'électrorétinogramme avec des signes d'atrophie rétinienne (aspect poivre et sel) et des occlusions vasculaires capillaires [ 124 , 125]. Ce risque de complications vasculaires est aussi clairement cumulé avec l'association des injections intra-artérielles qui induisent également des occlusions des vaisseaux choroïdiens, rétiniens et des atrophies rétiniennes parfois majeures [126]. Il semble que les IVT de topotécan soient moins toxiques.

Les protocoles thérapeutiques évoluent, et il est actuellement proposé de commencer par les injections intra-artérielles pour contrôler la tumeur rétinienne, puis de poursuivre par des IVT si le vitré n'est pas contrôlé. Les différentes combinaisons des chimiothérapies IVT et leur administration en combinaison avec les injections intra-artérielles sont mal codifiées et une réflexion internationale sur les modalités d'administration est souhaitable.

En cours de traitement, l'enfant bénéficie d'un suivi conjoint ophtalmologique et pédiatrique pour évaluer la réponse aux traitements ainsi que leur tolérance (tableau 15-4 ).

La majorité des enfants traités de façon conservatrice nécessitent de 3 à 5 cures de chimiothérapie (intraveineuse ou intra-artérielle) associées aux traitements locaux précédemment décrits et dont la périodicité est mensuelle.

Une fois les traitements initiaux terminés et si la réponse locale est favorable un suivi oculaire régulier par un fond d'œil sous anesthésie générale est réalisé pour dépister une éventuelle rechute oculaire qui nécessiterait un traitement approprié (voir ci-après « VIII. Suivi post-thérapeutique et traitement des rechutes » ).

À l'issue du traitement initial, qu'il soit conservateur ou pas, une surveillance ophtalmologique très rapprochée du fond d'œil (FO, sous anesthésie générale tant que la coopération de l'enfant est insuffisante) pour bien explorer la rétine périphérique est nécessaire. Après un traitement conservateur, le rythme est d'abord mensuel puis, en l'absence d'évolutivité, il est espacé de façon progressive jusqu'à la réalisation d'un FO tous les 3 mois. Cet examen permet de constater rapidement une rechute d'une lésion précédemment traitée, mais aussi de dépister une nouvelle tumeur dont la localisation est le plus souvent périphérique, voire une bilatéralisation chez un enfant initialement traité pour une forme unilatérale [ 127 , 128]. Le but de ce suivi astreignant est de détecter précocement une évolutivité, dont la fréquence est importante (près de 47 % des enfants et pour la grande majorité dans les six premiers mois après la fin des traitements) afin d'augmenter les chances de préservation oculaire et visuelle [129].

En cas de difficulté d'accessibilité du FO (hémorragie du vitré, cataracte, etc.), une échographie et une IRM oculaires complètent l'examen clinique.

En cas de récidive ou d'apparition d'une nouvelle tumeur voire d'une évolutivité vitréenne ou sous-rétinienne, tous les traitements conservateurs décrits plus haut dans le sous-chapitre « Traitements conservateurs de première ligne » peuvent être proposés et réalisés.

Il n'existe pas de traitement « standard » d'une rechute et l'attitude thérapeutique est adaptée à la taille, à la localisation de la lésion active ainsi qu'aux traitements précédemment réalisés et à l'éventuelle toxicité constatée. Dans la grande majorité des cas, il s'agit de localisations de petite taille et une TTT ou une cryoapplication suffisent (fig. 15-69a-e ). Celles-ci sont réalisées selon les mêmes modalités (de critères de taille et de localisation) que pour la prise en charge d'une tumeur initiale. Le geste est réalisé au moment du FO de surveillance qui a permis de la dépister. Plus rarement, la reprise d'un traitement plus lourd, qui nécessiterait la reprise d'une chimiothérapie (intra-artérielle, intraveineuse ou intravitréenne) voire une irradiation par disque (fig. 15-69f ) est nécessaire.

Dans ces cas, le traitement est discuté au cas par cas, en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), en fonction du type de rechute, des traitements déjà réalisés et de leurs éventuelles tolérance et toxicité. Le potentiel visuel de l'œil atteint et l'état de l'œil controlatéral entrent aussi dans la discussion des choix thérapeutiques. La toxicité de la chimiothérapie, même administrée par voie locorégionale, est additionnelle et les risques de complications générales (en particulier l'ototoxicité en cas de chimiothérapie IV) [ 130], mais aussi oculaires (complications ischémiques) sont plus importants en cas de retraitement (fig. 15-70, fig. 15-71, fig. 15-72, fig. 15-73, fig. 15-74).

Si l'évolution tumorale persiste malgré la reprise des traitements, une énucléation secondaire peut s'avérer nécessaire [ 131] (fig. 15-75 ).

Le suivi permet par la suite d'évaluer aussi la fonction visuelle et de noter les possibles effets secondaires tardifs des traitements réalisés.

Le pronostic visuel dépend de la conservation oculaire bien entendu, et en cas de préservation oculaire, la vision à long terme dépend de la localisation initiale de la tumeur par rapport à la macula et au nerf optique, ainsi que des possibles effets secondaires des traitements réalisés [ 132].

Le taux de conservation oculaire des traitements oculaires seuls ou associés à la chimiothérapie par voie veineuse est bon, surtout pour les atteintes les moins évoluées avec une moins bonne vision pour les groupes les plus avancés [ 133]. La tolérance oculaire est excellente ; 80 % des yeux traités selon cette approche ont pu être conservés [ 134], et dans le cas d'un rétinoblastome bilatéral, la conservation d'au moins un œil a été possible pour 92 % des enfants traités [135]. Rarement, on peut voir des effets secondaires oculaires tels qu'une cataracte (désormais essentiellement après réalisation d'une curiethérapie). Chez les enfants qui présentent des lésions importantes et multitraitées, les cicatrices peuvent se compliquer de tractions vitréorétiniennes, voire de décollement de rétine tractionnel. La rétinopathie radique est désormais exceptionnelle en raison de l'abandon de la radiothérapie externe comme traitement conservateur. On peut néanmoins en observer après traitement par disque radioactif. Dans ce cas, elle est le plus souvent localisée.

La vision binoculaire à long terme est supérieure à 5/10 ^e pour près de 53 % des enfants traités, y compris pour ceux qui avaient une lésion paramaculaire et qui ont bénéficié d'une chimiothérapie en limitant la TTT sur les lésions proches de la macula [136]. Malheureusement, entre 20 et 25 % environ des enfants auront une cécité légale [133 , 135]. Une prise en charge spécialisée en cas de handicap visuel est proposée chez les enfants qui le nécessitent.

L'apparition des traitements par injections intra-artérielles et intravitréennes de chimiothérapie a permis de proposer un traitement conservateur à plus de patients, notamment en cas d'atteinte unilatérale. Cette approche thérapeutique améliore le taux de conservation oculaire dans les formes les plus avancées, qui étaient auparavant énucléées, mais les effets secondaires oculaires semblent plus importants et le pronostic fonctionnel de ces yeux ne semble pas en être amélioré. En effet, des complications ischémiques rétiniennes voire choroïdiennes, parfois sévères, peuvent avoir un retentissement important sur la vision [ 137 , 138].

Dans une série d'enfants traités pour un rétinoblastome unilatéral par injections intra-artérielles, la conservation oculaire a été possible à moyen terme pour près de 70 % des yeux traités [ 139]. Les résultats fonctionnels montrent une vision utile pour moins de la moitié d'entre eux, mais tous ces enfants avaient un œil controlatéral normal et une vision binoculaire normale [139].

Le suivi pédiatrique est également nécessaire afin de dépister les séquelles liées au traitement (ototoxicité du carboplatine par exemple) [ 130].

Actuellement, chez les patients atteints de forme héréditaire de rétinoblastome, la survenue de cancers secondaires représente la première cause de décès [140 , 141]. Ces tumeurs surviennent de façon retardée après le traitement initial du rétinoblastome, d'où l'importance d'un suivi prolongé. Leur pronostic est relativement sombre. Moll et al. ont estimé la survie après second cancer à 22 % à 15 ans [ 142]. Dans l'étude d'Aerts et al., la survie médiane après le diagnostic de second cancer était de 2 ans [ 143].

L'incidence cumulée des cancers secondaires a été estimée à environ 8 % à 18 ans du diagnostic, 16 % à l'âge de 20 ans, 19 % à l'âge de 35 ans [144] et 36 % à 50 ans [141]. Néanmoins, ces chiffres restent assortis d'une grande incertitude liée à la taille des cohortes examinées et à l'évolution dans le temps des modalités d'irradiation.

Le risque de cancers secondaires est considéré comme supérieur dans les formes familiales (mutation héritée du gène RB1 ) comparativement aux porteurs d'une mutation de novo [ 145].

Il a été démontré que le fait d'avoir été traité par radiothérapie externe (RTE) augmentait significativement le risque de second cancer du massif facial [141 , 146-147-148-149-150-151].

L'âge auquel est réalisée la RTE constitue possiblement un facteur de risque additionnel. Il a été rapporté que les patients irradiés au cours de leur première année de vie auraient un risque 2 à 8 fois supérieur à ceux irradiés après l'âge d'un an [152], mais ce facteur n'a pas été retrouvé dans toutes les études [ 143 , 146]. Ce risque pourrait être moindre en utilisant la protonthérapie [ 153].

L'association RTE et chimiothérapie systémique chez les patients atteints de rétinoblastome héréditaire augmente aussi significativement le risque de second cancer [154], notamment l'emploi d'agents alkylants [150 , 155], d'anthracyclines et d'épipodophylotoxines.

Les cancers secondaires les plus fréquemment observés sont des sarcomes osseux ou des tissus mous et plus rarement des mélanomes [ 156]. Les formes histologiques des seconds cancers en territoire irradié sont principalement des ostéosarcomes, rhabdomyosarcomes, léiomyosarcomes, sarcomes indifférenciés, des méningiomes [146 , 157] et, plus rarement, des carcinomes (fig. 15-76, fig. 15-77, fig. 15-78). Des gliomes du système nerveux central ont également été décrits (notamment chez les patients ayant été traités par photons, et non par électrons) [157].

Dans l'étude rétrospective réalisée à l'Institut Curie, sur une cohorte de 427 patients traités pour rétinoblastome entre 1971 et 1988, avec un recul moyen de 11 ans par rapport au diagnostic du rétinoblastome, 25 patients avaient présenté un cancer secondaire, dont 84 % (21/25) en territoire irradié [ 143]. Néanmoins, en raison d'un grand nombre de perdus de vue (patients étrangers), la prévalence de ces cancers secondaires était probablement sous-estimée.

Une étude publiée en 2020 par la même équipe a étudié l'incidence, les facteurs de risque et le pronostic des patients ayant présenté une tumeur secondaire en champ irradié au sein d'une cohorte de 209 patients avec mutation constitutionnelle du gène RB1 et ayant été irradiés entre 1977 et 2010 [158]. Soixante tumeurs du massif facial en territoire irradié ou en bordure de champs chez 53 patients ont été recensées, avec un délai médian de survenue par rapport à la radiothérapie de 16,9 ans et un suivi médian de 24,8 ans.

Le pronostic global des seconds cancers du massif facial chez ces patients anciennement irradiés est globalement mauvais. Leur traitement repose sur la chimiothérapie, dont l'efficacité est médiocre, et surtout sur la chirurgie [ 159]. Un des facteurs pronostiques majeurs est la faisabilité d'une chirurgie d'exérèse complète [143]. Dans l'étude d'Aerts et al., un seul survivant était observé parmi les 9 patients n'ayant pu bénéficier d'une chirurgie [ 143].

La consultation de génétique est une étape importante dans la prise en charge, puis lors du suivi de ces patients. Elle a pour objectif, en étroite collaboration entre les équipes cliniques, de répondre aux questions portant sur les divers risques (modalités de transmission d'une prédisposition, naissance d'un autre enfant atteint, survenue d'un second cancer) et de guider le suivi des enfants à risque.

La première consultation est le plus souvent réalisée lorsque l'enfant est encore petit pour informer les parents (voir « II. Génétique du rétinoblastome » ). Il est donc essentiel de proposer dès l'adolescence, ou à l'âge adulte si cela n'avait pas été fait auparavant, une nouvelle consultation pour reprendre les informations.