L'EBMD ( epithelial basement membrane dystrophy ) – également appelée dystrophie en map-dot-fingerprint , dystrophie épithéliale microkystique de Cogan, ou dystrophie de la membrane basale antérieure – est la plus fréquente des dystrophies épithéliales. De prédominance féminine, elle est le plus souvent sporadique et plus rarement de transmission autosomique dominante dans les formes héréditaires, en rapport avec une mutation du gène TGFβI (gène de la kérato-épithéline) située sur le chromosome 5q31 [2]. Seulement 10 % des patients sont symptomatiques [3].

L'EBMD est bilatérale, et ne se manifeste généralement qu'à l'adolescence ou à l'âge adulte à l'occasion d'une découverte fortuite ou de l'apparition d'érosions récidivantes, avec en particulier des douleurs nocturnes insomniantes ou au réveil à l'ouverture palpébrale. En plus des érosions récurrentes, un astigmatisme irrégulier et une réfraction fluctuante peuvent également être retrouvés.

À l'examen, quatre types d'opacités cornéennes sont individualisés (fig. 39-1 ). Ces opacités sont variables et labiles dans le temps, plutôt centrales et bilatérales. En fonction de la forme clinique, ces opacités peuvent être punctiformes (microkystes ou points de Cogan décrits initialement par David Cogan en 1964), arrondies et regroupées en archipel (kystes de grande taille), en carte de géographie ( maps ) ou en forme d'empreintes digitales ( fingerprint ). À une exception près, que sont les « points» ou « dots» , les trois autres types d'opacité peuvent être observés seuls, mais aussi dans toutes les variantes de combinaison au sein d'une même cornée.

Le traitement comprend un volet médical en première intention, puis un volet chirurgical. Le premier traitement recommandé pour l'EBMD est l'application de larmes artificielles sans conservateur et de pommade vitamine A le soir. Concernant les patients hyperalgiques, un soulagement significatif peut également être obtenu par le port de lentilles souples hydrophiles (LSH) thérapeutiques associé à une couverture antibiotique ou antiseptique. La photokératectomie thérapeutique (PTK), parfois combinée avec l'administration de mitomycine C, peut être envisagée en cas d'épisodes récurrents. La réfraction peut être modifiée par le laser.

Une alternative thérapeutique par greffe de couche de Bowman en onlay pour la dystrophie de Cogan a été récemment rapportée avec de bons résultats sur la récidive à moyen terme (18 mois postopératoires). Le greffon est déposé directement au-dessus de la couche de Bowman du patient receveur. La présence du greffon sous-épithélial sain accélérerait le processus de cicatrisation épithéliale, évitant la récidive [7]. Cette approche est intéressante, puisqu'elle met en évidence le poids des différents complexes d'ancrage dans la physiopathologie et le traitement des EER, mais reste difficilement réalisable en pratique courante au vu de la finesse du geste chirurgical et de la disponibilité des greffons.

La MECD ( Meesmann corneal dystrophy ), également connue sous le nom de dystrophie épithéliale héréditaire juvénile, suit une transmission autosomique dominante avec une pénétrance incomplète. De nombreuses mutations sont décrites, codant pour les gènes des cytokératines. Pour rappel, l'épithélium cornéen est caractérisé par la paire de cytokératines K3 et K12. Cette paire de kératine lui est spécifique et constitue donc un marqueur de la différenciation épithéliale de type cornéen. Les gènes mutés ont été identifiés sur les locus de ces protéines : 12q13 (KRT 3) et 17q12 (KRT 12, variante Stocker-Holt). Elle constitue un bon exemple d'hétérogénéité génétique, car ce même phénotype peut être causé par des mutations sur des gènes relevant de deux chromosomes différents [1].

La dystrophie se manifeste à l'adolescence ou chez l'adulte jeune, parfois dans la petite enfance (vers 1 à 2 ans), par des crises douloureuses (érosions épithéliales récidivantes) avec photophobie et larmoiement. La vision, conservée au début de la vie, peut diminuer si les kystes augmentent en nombre et induisent des irrégularités de surface à un stade avancé.

La variante dite de Stocker-Holt présente des symptômes plus précoces et des signes cliniques plus marqués. Cela pourrait s'expliquer par une pénétrance et une expressivité différente du gène.

L'examen clinique met en évidence des kystes intra-épithéliaux punctiformes diffus sous forme d'opacités grises ternes (fig. 39-5 ) dont le nombre augmente avec l'âge, une opacification sous-épithéliale tardive. L'épithélium autour des microkystes est sain. La cornée peut être légèrement amincie et une hypoesthésie cornéenne peut être retrouvée [1].

Sur les coupes histologiques, il s'agit de lésions épithéliales strictes. Des kystes intra-épithéliaux multiples constitués d'agrégats de cytokératines mutées accumulées dans le cytoplasme (débris cellulaires positifs à la coloration PAS) sont présents (fig. 39-6 ).

Il existe des mitoses fréquentes, des cellules œdématiées et une membrane basale épaissie. Les cellules épithéliales basales ont des niveaux accrus de glycogène (cytoplasme sensible à la diastase et PAS).

En microscopie électronique, les cellules épithéliales contiennent des formations ressemblant à des lysosomes denses aux électrons de matériau fibrogranulaire entouré d'enchevêtrements de filaments cytoplasmiques.

En microscopie confocale, des lésions kystiques apparaissent bien délimitées avec des points hyperréflectifs. Des zones hyporéflectives allant de 40 à 150 μm de diamètre sont observées dans l'épithélium superficiel (fig. 39-7a,b ), et des lésions hyperréflectives diffuses sont présentes dans l'épithélium basal cornéen (fig. 39-7c ) [8].

L'imagerie OCT-SA révèle des kystes hyporéfléctifs disséminés au sein de l'épithélium et un épaississement de la membrane basale [5].

Les crises douloureuses sont améliorées par un traitement mouillant ou par le port de lentilles souples. Une PKT peut être proposée, mais la dystrophie récidive après traitement.

Le nom de la LECD ( Lisch epithelial corneal dystrophy ) est issu de sa première description par Lisch et al. en 1992 [1]. Il n'y a aucune différence de phénotype entre les femmes et les hommes. La présentation peut être unilatérale ou bilatérale, et il n'y a pas de localisation, ni de taille caractéristique [9]. Les patients atteints de la LECD ne sont pas algiques, car ils ne présentent pas d'EER, mais il peut y avoir une baisse d'acuité visuelle si les microkystes sont agencés devant l'axe visuel.

Le tableau clinique de la LECD est particulièrement mémorable. Sous éclairage direct, celle-ci se traduit par des opacités épithéliales grisâtres en bande, en plumeau ou en spire comprenant des microkystes avec des espaces de cornée saine (fig. 39-8 ).

La progression est lente de la périphérie vers le centre. Avec un éclairage indirect, il devient évident que ces motifs sont composés de nombreux microkystes clairs, intra-épithéliaux, densément peuplés. Contrairement à la MECD dans laquelle les kystes sont présents de manière diffuse sur l'ensemble de la cornée, dans la LECD, ils sont restreints au niveau des aires atteintes par l'opacité cornéenne [10].

D'un point de vue physiopathologique, une vacuolisation cytoplasmique diffuse des cellules affectées, positive à la coloration PAS, est observée en microscopie optique. Les lésions sont épithéliales strictes. En microscopie électronique, plusieurs types de vacuoles ont été décrites (fig. 39-9, fig. 39-10). Des vacuoles optiquement vides se distinguent de celles contenant du matériel fibrillaire avec des éléments plus denses [7 , 11 , 12]. Les vacuoles contiennent des autophagosomes et des autolysosomes, avec une présence d'anticorps anti-microtubule associés à la protéine 1A/1B-chaîne légère 3 [13].

L'examen confocal révèle des cellules hyperréflectives anormalement hétérogènes et des espaces kystiques hyporéflectifs au sein de l'épithélium. Ces cellules sont plus grandes que les cellules épithéliales basales, et ont du matériel intracellulaire hyporéflectif de différentes tailles. Il est intéressant de noter que la taille de la lésion hyporéflective augmente de la couche basale à la couche épithéliale superficielle (fig. 39-11 ). Les limites entre les zones cornéennes normales et anormales sont clairement définies [11]. Sur l'OCT-SA, l'épithélium est anormal et hyperréflectif, avec des limites nettes avec les zones saines. Un cône d'ombre en aval de l'épithélium pathologique masque le tissu stromal sous-jacent (fig. 39-12 ) [11 , 14].

Concernant les traitements actuels, un débridement cornéen peut être tenté, mais il se conclut souvent par une récidive de la lésion provenant de la même aire limbique. Les lentilles de contact souples peuvent parfois être utilisées grâce à leur effet d'hypoxie relative permettant la régression des opacités, mais encore une fois la récidive survient à l'arrêt. Les LECD récidivantes traitées par PKT avec plus ou moins application de mitomycine C ont également tendance à récidiver.

En présence d'une atteinte unilatérale de LECD, il existe des cas rapportés de transplantation de cellules souches autologues à partir de l'œil adelphe, avec une absence de récidive à long terme. Le greffon transplanté permet de générer des cellules épithéliales saines [15 , 16].

Une nouvelle approche non invasive par des cures de chimiothérapie locale à base de 5-fluorouracile (5-FU), à raison d'un cycle d'une goutte 4 fois par jour, durant une semaine par mois sur un total de 4 mois, a été proposée avec une régression complète de l'opacité cornéenne au bout de 2 mois. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour évaluer l'efficacité et la tolérance de ce traitement antimétabolite à long terme [17].

L'ERED ( epithelial recurrent erosion dystrophy ), qui regroupe la dystrophie de Franceschetti , la dystrophie de Smolandiensis et la dystrophie d'Helsinglandica , a connu des avancées génétiques la catégorisant en classe 1. Il a fallu plus de 80 ans avant que cette maladie ne puisse enfin être vérifiée sur le plan phénotypique et génotypique. Les premières descriptions remontent à Franceschetti en 1928, qui a observé des cas d'érosions épithéliales récurrentes (EER) à début très précoce dans une famille présentant une transmission génétique autosomique dominante. Puis, en 2008 et 2009, deux grandes familles ont été identifiées avec une transmission autosomique dominante en Suède à Småland et à Helsingland [18 , 19]. Dans ces familles, outre les EER et une cornée normale, des opacités diffuses au niveau de la cornée, principalement au centre, apparaissent après la guérison des érosions. Les auteurs ont considéré ces nouvelles manifestations cliniques comme de nouvelles formes de dystrophies à part entière et les ont nommées selon l'origine géographique des familles respectives : dystrophie Smolandiensis et dystrophie Helsinglandica.

Le séquençage de l'exome de la famille Franceschetti a permis l'identification du gène COL17A1 avec la mutation G1052G qui code pour le collagène de type XVII alpha 1 sur le chromosome 10. Ce gène a été retrouvé également dans les dystrophies Smolandiensis et Helsinglandica [2 , 20 , 21]. Le collagène de type XVII alpha 1 est un composant important des hémidesmosomes.

Sur le plan clinique, les EER commencent à partir de 5 ans, et évoluent sur plusieurs décennies. Initialement, la cornée apparaît normale après cicatrisation de l'érosion. Étant donné le manque de familiarité des cliniciens avec l'ERED et l'absence d'opacités cornéennes dystrophiques au stade précoce chez les personnes concernées, la majorité des personnes atteintes sont soit mal diagnostiquées, soit ne reçoivent pas de diagnostic spécifique [21].

De la troisième à la quatrième décennie de vie, les opacités cornéennes sous-épithéliales diffuses ou haze diminuent, puis cessent parallèlement aux EER. Il est important de noter qu'une baisse d'acuité visuelle survient dans environ 50 % des cas à cause des opacités centrales (fig. 39-13 ).

Sur le plan histologique, au fur et à mesure des érosions, la couche de Bowman est détériorée et un pannus cicatriciel fibreux ou une formation pseudo-chéloïde se forme sous l'épithélium basal. Le diagnostic d'ERED peut être difficile à poser étant donné qu'il n'est pas associé à la formation d'opacités cornéennes selon un schéma caractéristique et reconnaissable. Ainsi, ces opacifications cornéennes secondaires aux cicatrisations à répétition des EER peuvent différer considérablement selon les individus affectés.

L'OCT-SA au stade chronique met en évidence des lésions intra-épithéliales hyperréflectives. Une hyperréflectivité stromale antérieure est retrouvée dans 100 % des épisodes aigus et peut l'être dans 40 % des ERED chroniques [5].

Des larmes artificielles sans conservateurs doivent être administrées régulièrement dans les premiers stades. Chez les jeunes patients, la douleur intense causée par l'érosion survient souvent la nuit. La prescription de LSH à port nocturne peut parfois permettre un sommeil sans réveil. Chez les jeunes patients souffrant d'EER sévères, l'utilisation précoce de PTK peut également être discutée, et évite l'apparition ultérieure d'une cicatrice cornéenne altérant la vision. Selon la gravité des lésions cornéennes, d'autres options chirurgicales ( deep anterior lamellar keratoplasty [ DALK], kératoplastie transfixiante [KT]) peuvent être envisagées.

La GDLD ( gelatinous drop-like corneal dystrophy ) est une maladie autosomique récessive rare en France, causée par une mutation du gène TACSTD2 situé sur le chromosome 1q32. Elle est retrouvée principalement au Japon et dans d'autres pays asiatiques [22]. Les symptômes débutent par une intense photophobie commençant pendant l'enfance, souvent au courant des deux premières décennies. L'atteinte est habituellement bilatérale et symétrique. Au fil du temps, des masses gélatineuses grises surélevées altèrent gravement l'acuité visuelle et une kératoplastie lamellaire ou pénétrante est nécessaire pour la plupart des patients [2]. Cette atteinte a longtemps été diagnostiquée histologiquement par des dépôts de matière amyloïde dans l'espace sous-épithélial et stromal de la cornée (fig. 39-14 ).

Une classification en quatre phénotypes a été établie (fig. 39-15 ) [22] : kératopathie en bande; opacité stromale; forme de mûre « mulberry-like» ; kumquat - like ¹ . Une vascularisation cornéenne superficielle est souvent présente. L'une des caractéristiques cliniques les plus marquantes de la GDLD est l'augmentation de la perméabilité à la fluorescéine de l'épithélium cornéen (fig. 39-16 ). Les phénotypes « kératopathie en bandes» et « mulberry-like» sont prédominants et ont tendance à survenir au stade précoce ou intermédiaire, tandis que le phénotype « kumquat-like» survient plutôt à un stade très tardif [23].

D'un point de vue physiopathologique, l'altération du gène TACSTD2 entraîne une instabilité des claudines 1 et 7, essentielles au bon fonctionnement des jonctions serrées. La perturbation des jonctions épithéliales serrées conduit à une perméabilité épithéliale anormalement élevée.

L'étude confocale montre des cellules épithéliales irrégulières et allongées avec de grandes accumulations de matériau très réflectif (amyloïde) relevé à l'intérieur de l'épithélium et parfois en dessous dans le stroma antérieur [23 , 24]. Un glaucome cortico-induit survient fréquemment et gravement dans la GDLD. De plus, l'amylose oculaire en elle-même est liée à la survenue d'un glaucome par différents mécanismes physiopathologiques [25].

Le traitement standard est le plus souvent chirurgical (kératectomie superficielle, PKT, kératoplastie lamellaire et KT). Sur le long terme, la GDLD est une pathologie difficile à traiter en raison de sa haute tendance à récidiver (97,1 % de récidive à 4 ans après traitement par KT) [26]. Le port continu de LSH en hydrogel ou silicone-hydrogel peut diminuer les symptômes douloureux et réduire les interventions chirurgicales [27].

En cas de multiples échecs de kératoplastie avec une surface oculaire conservée, les kératoprothèses Boston de type 1 (KB1) peuvent être considérées comme des options raisonnables dans la prise en charge de la GDLD avancée. En pratique, les patients subissant une chirurgie de KB1 sont équipés d'une LSH de diamètre large portée de manière continue et idéalement sur le long terme; un traitement préventif hypotonisant et une antibiothérapie locale sont aussi réalisés. La lentille diminue les forces d'évaporation sur la surface oculaire et crée une chambre humide autour des bords de la kératoprothèse, maintenant l'hydratation et la viabilité du tissu porteur du donneur [25 , 28].

La SMCD ( subepithelial mucinous corneal dystrophy ) suit un mode de transmission probablement autosomique dominant (locus et gène inconnus), sans qu'un héritage lié à l'X ne puisse être exclu dans l'état des connaissances actuelles. Elle est associée à des opacités et des épaississements sous-épithéliaux bilatéraux, plus denses au centre de la cornée.

Cliniquement, des érosions récurrentes débutent dans la première décennie de vie, et diminuent pendant la puberté. Une baisse de l'acuité visuelle survient à l'adolescence en lien avec la fibrose cicatricielle sous-épithéliale séquellaire. L'étude histopathologique révèle une bande sous-épithéliale de matériau éosinophile, positif au PAS, au bleu Alcian (fig. 39-17 ) et sensible à la hyaluronidase en avant de la couche de Bowman.

La microscopie électronique objective un dépôt sous-épithélial de matériel fibrillaire fin compatible avec le glycosaminoglycane. L'analyse immunohistochimique met en évidence que le matériau accumulé contient une combinaison de chondroïtine 4-sulfate et de dermatane sulfate [29]. Cette dystrophie appartient à la catégorie 4, car jusqu'à présent, cette entité n'a été décrite que chez une seule famille dans une première et dernière publication de 1993 [1]. Jusqu'à l'heure actuelle, il n'y a pas de nouveau cas atteint de cette dystrophie.