Le kératocône (KC) est une pathologie non ou peu inflammatoire progressive caractérisée par un amincissement et une déformation conique de la cornée d'évolution progressive. Cette ectasie cornéenne altère la qualité de vision des patients en induisant un astigmatisme irrégulier et une myopisation.
L'histopathologie du KC permet d'étudier les modifications structurelles et cellulaires de la cornée, fournissant des informations précieuses pour comprendre les mécanismes sous-jacents à cette maladie. En l'absence de modèle animal, l'étude histologique du KC repose sur la microscopie confocale in vivo et l'observation des cornées prélevées lors de greffes de cornée. L'imagerie OCT haute résolution deviendra de plus en plus contributive dans un avenir proche. Dans le KC, les modifications histopathologiques affectent principalement le stroma cornéen, mais peuvent aussi concerner toutes les couches de la cornée. Ces changements prédominent au sommet du cône, au niveau de l'épithélium, de la couche de Bowman et du stroma. On retrouve la triade caractéristique suivante : amincissement du stroma, dépôts de fer dans la membrane basale épithéliale et ruptures de la couche de Bowman. À un stade avancé, on peut observer des cicatrices stromales.
Nous allons résumer dans ce sous-chapitre, couche par couche de la cornée, les modifications histologiques décrites [1 , 2].
Épithélium
L'épithélium cornéen est classiquement aminci au sommet du cône et épaissi à sa base, prenant un aspect en forme de donuts (fig. 43-1
Fig. 43-1 a, b. Kératocône, épithélium épaissi en donuts autour de l'apex du cône.
) lorsque l'on regarde une carte pachymétrique épithéliale [3]. Un épaississement localisé de l'épithélium a également été décrit en OCT du segment antérieur (OCT-SA) comme pour compenser l'amincissement progressif du stroma cornéen au cours de l'évolution du KC [4]. Ainsi, l'épithélium se remodèlerait pour compenser mécaniquement les anomalies de la surface stromale [5].
En microscopie confocale, l'épithélium présente une diminution du nombre d'assises cellulaires avec des cellules superficielles allongées et fusiformes; les noyaux des cellules alaires sont plus grands et irrégulièrement espacés, et les cellules basales aplaties [6]. La dégénérescence précoce des cellules basales entraîne des zones de rupture de la membrane basale épithéliale et un envahissement de la couche de Bowman sous-jacente. Ces changements sont d'autant plus prononcés que la maladie est sévère [7]. Des dépôts de ferritine peuvent être observés dans et entre les cellules épithéliales basales à la base du cône, correspondant cliniquement à l'anneau de Kayser-Fleischer , témoin indirect de la stagnation des larmes dans le sillon créé par l'inflexion de courbure à la base de l'ectasie cornéenne. C'est un anneau partiel ou complet de coloration brune (fig. 43-2
Fig. 43-2Anneau de Fleischer (tête de flèche).
), mieux visible à la lumière bleue ou lorsque la pupille est dilatée.
Il a été proposé que l'amincissement épithélial puisse être dû à une apoptose cellulaire [8-9-10]. Les lésions épithéliales chroniques induites par des microtraumatismes répétés (frottements oculaires, allergie) libèreraient à leur tour des cytokines pro-apoptotiques (ex-interleukine-1 [IL-1]) [11 , 12].
Couche de Bowman
La couche de Bowman , située sous l'épithélium, est la partie la plus superficielle du stroma et a une épaisseur d'environ 10 μm. Elle joue un rôle important dans la biomécanique cornéenne. Elle est particulièrement exposée aux traumatismes, notamment les frottements oculaires répétés. Son endommagement entraîne donc une réduction de la rigidité de la cornée et contribue à la pathogenèse du KC. Les ruptures localisées de la couche de Bowman sont fréquemment observées dans le KC [13 , 14]. Ces interruptions prennent une « forme de Z» due à leur comblement par des cellules épithéliales ou du tissu conjonctif fibreux cicatriciel (fig. 43-3
Fig. 43-3Ruptures de la couche de Bowman.Coloration HES, cornée de patient greffé pour kératocône.
Source : J.-L. Bourges.
). On peut parfois observer à ce niveau un contact direct entre le stroma cornéen et la couche épithéliale en cas de disparition totale de la couche de Bowman [6 , 15].
Dans les stades avancés, des cicatrices superficielles sont visibles à la lampe à fente au sommet du cône. Elles ont souvent un aspect réticulaire et représentent des ruptures de la couche de Bowman remplies par du tissu cicatriciel (fig. 43-4
Fig. 43-4Cicatrice sous-épithéliale.Coloration HES, cornée de patient greffé pour kératocône.
Source : J.-L. Bourges.
). Certains auteurs ont proposé des greffes de membranes de Bowman pour stabiliser et régulariser l'évolution du KC (voir chapitre 47.1 , paragraphe « Greffe de couche de Bowman» ).
Stroma cornéen
Lamelles de collagène
Le stroma cornéen est significativement aminci dans le KC. Une étude a rapporté une diminution du nombre de lamelles de collagène et leur désorganisation spatiale sans qu'il y ait modification de la composition et de l'épaisseur des fibres de collagène au sein des lamelles [16 , 17]. Une diminution des protéoglycanes le long des fibrilles de collagène a également été observée [12 , 18]. Ces changements structurels conduisent à l'amincissement progressif du stroma au cours de l'évolution de la maladie. Le glissement des lamelles de collagène entre elles est la conséquence de la diminution de la densité des points d'ancrage de ces lamelles dans la couche de Bowman (fig. 43-5
Fig. 43-5 a. Diminution des interconnexions entre les fibrilles de collagène d'autant plus que les fibres sont postérieures (b–d). Il existe environ 4 fois plus d'embranchements dans le stroma antérieur. e. Insertion des fibrilles de collagène dans la couche de Bowman (têtes de flèche).
Source : Winkler M, Chai D, Kriling S, et al. Nonlinear optical macroscopic assessment of 3-D corneal collagen organization and axial biomechanics. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52(12) : 8818-27.
).
Les stries de Vogt sont situées dans le stroma cornéen postérieur, juste en avant de la membrane de Descemet (fig. 43-6
Fig. 43-6 a, b. Stries de Vogt accompagnées de plis de l'épithélium.
). Elles furent décrites pour la première fois par Vogt en 1919. Ce sont des plis du stroma suivant les lignes de contraintes du tissu. Elles sont le plus souvent verticales et fines; elles disparaissent à la compression axile de la cornée. Leur orientation dépend de la forme de l'ectasie, de l'axe de l'astigmatisme et de l'amplitude de la déformation. Les ectasies les plus étendues présentent peu de stries; les plus localisées et pointues sont plus visibles. Elles sont généralement alignées le long du méridien le plus cambré. Elles sont probablement liées au plissement privilégié des lamelles postérieures, tandis que les lamelles antérieures restent moins déformables. En coupe histologique, elles sont repérables par une discontinuité du stroma [4].
Kératocytes
La densité des kératocytes apparaît également diminuée, en particulier dans le stroma antérieur [20]. Ceux-ci montrent des signes d'apoptose accrue et de dysfonctionnement, ce qui contribue à la perte de la matrice extracellulaire. La sécrétion de l'IL-1, cytokine pro-apoptotique, est causée par les lésions épithéliales chroniques [12 , 21]. On suppose que l'augmentation de l'activité enzymatique, telles que les métalloprotéinases, endommagerait le stroma dans le KC. Les kératocytes restants ne sont pas inactifs : la microscopie électronique couplée à un logiciel 3D a révélé des ruptures dans la couche de Bowman avec des kératocytes, et leurs pseudopodes orientés apicalement vers la rupture et l'épithélium sus-jacent [22] (fig. 43-7
Fig. 43-7Altérations morphologiques des kératocytes en microscopie électronique. a. Kératocytes superficiels présentant une chromatine condensée et fragmentée (flèches) suggérant une apoptose cellulaire. Les têtes de flèche indiquent des corps apoptotiques. Grossissement 4000x. b. Kératocyte avec un noyau allongé, une chromatine dense (flèches), et une vacuolisation. Grossissement 6000×. c. Kératocyte (flèches) et corps apoptotiques (têtes de flèches). Grossissement 4000×.
Source : Kim WJ, Rabinowitz YS, Meisler DM, Wilson SE. Keratocyte apoptosis associated with keratoconus. Exp Eye Res 1999; 69(5) : 475-81.
).
Nerfs cornéens
Les nerfs cornéens sont anormalement visibles à la lampe à fente (fig. 43-8
Fig. 43-8 a. Hyperplasie apparente des nerfs cornéens. b. Comparaison du plexus nerveux sous-basal d'un patient sain et d'un kératocône avancé montrant une raréfaction et une tortuosité des nerfs cornéens (microscopie confocale in vivo).
Source : Patel D, McGhee C. Understanding keratoconus : what have we learned from the New Zealand perspective? Clin Exp Optom 2013; 96(2) : 183-7.
). On observe en microscopie confocale une raréfaction des fibres du plexus nerveux sous-basal qui apparaissent tortueuses au niveau du cône et de diamètre augmenté [7 , 20 , 23]. La désorganisation des lamelles antérieures aboutit à un effet d'optique et à une désorganisation du maillage nerveux (voir fig. 43-8
Fig. 43-8 a. Hyperplasie apparente des nerfs cornéens. b. Comparaison du plexus nerveux sous-basal d'un patient sain et d'un kératocône avancé montrant une raréfaction et une tortuosité des nerfs cornéens (microscopie confocale in vivo).
Source : Patel D, McGhee C. Understanding keratoconus : what have we learned from the New Zealand perspective? Clin Exp Optom 2013; 96(2) : 183-7.
).
Membrane de Descemet
La membrane de Descemet peut présenter, à un stade avancé du KC, des lignes de rupture localisées et des plis, avec localement une modification de ses différents constituants protéiques (fibronectine, laminine, entactine, collagène de types IV et VIII) par rapport à des cornées normales [25 , 26]. En cas d'hydrops, la rupture des lamelles les plus postérieures du stroma cornéen et de la membrane de Descemet permet à l'humeur aqueuse de pénétrer dans le stroma cornéen [27]. Après quelques mois, l'œdème se résorbe et laisse des opacités panstromales ainsi que des cicatrices au niveau des zones de rupture de la membrane de Descemet (fig. 43-9
Fig. 43-9 a, b. Hydrops avant et après cicatrisation de la couche endothéliale rompue. c. Coupe OCT des lacunes intracornéennes.
).
Endothélium
L'endothélium cornéen n'est généralement pas modifié par le KC, bien que cette question soit controversée. Alors que plusieurs études n'ont trouvé aucun changement endothélial avec la progression de la maladie [28], d'autres ont rapporté une diminution significative de la densité des cellules endothéliales, en particulier dans les cas de KC modéré à sévère [7 , 20 , 29]. En effet, de nombreux patients atteints de KC portent des lentilles de contact (souples ou rigides) qui peuvent modifier la morphologie de l'endothélium cornéen. De plus, l'endothélium peut être difficile à visualiser au fur et à mesure que la maladie progresse. L'endothélium cornéen repose sur la membrane de Dua dont la conservation est importante lors de la réalisation des kératoplasties lamellaires profondes.
Implications clinicopathologiques
Les altérations histopathologiques observées dans le KC ont des implications directes sur la présentation clinique de la maladie. L'amincissement et la déformation de la cornée conduisent à un astigmatisme irrégulier et à une myopie, responsables de la baisse de l'acuité visuelle. Les fractures de la couche de Bowman et les modifications du stroma antérieur contribuent à la formation de cicatrices cornéennes, aggravant la qualité de la vision et orientant le patient vers la greffe de cornée. Cette dernière tentera de préserver le plan endothélial pour moins de rejet, une plus rapide récupération visuelle et une plus grande longévité. La rupture du plan stromal postérieur lors de l'hydrops remet en cause la faisabilité d'une greffe lamellaire profonde prédescémétique. La classification de Sandali (décrite au chapitre 43.2 ), utilise l'histologie comme critère principal de sévérité.
Points forts
L'ectasie cornéenne du kératocône est la conséquence d'une défaillance localisée de l'ultrastructure cornéenne, aboutissant progressivement à l'amincissement et au bombement de la cornée, puis finalement à son opacification.
L'examen histologique n'est pas contributif pour la prise en charge du patient, mais les coupes OCT et la microscopie confocale couplées à l'examen biomicroscopique donnent une idée assez réaliste du stade de sévérité de la maladie.
La compréhension des modifications tissulaires aide ainsi au diagnostic, à la prévention et au traitement chirurgical des patients.
43.2. Imageries in vivo
V. Saunier
Introduction
Au cours des dernières décennies, de nombreux progrès ont été réalisés dans le domaine de l'imagerie, permettant une imagerie in vivo fiable des structures oculaires, le plus souvent sans contact. La disponibilité de l'imagerie haute résolution de la cornée avec différentes techniques offre de nouvelles possibilités et des informations supplémentaires qui pourraient aider au diagnostic précoce et à l'évaluation de la progression de différentes maladies de la cornée. Ces techniques avancées d'imagerie du segment antérieur ont considérablement amélioré notre compréhension et notre caractérisation des changements anatomiques et physiopathologiques qui se produisent dans le processus de développement du kératocône (KC).
Microscopie confocale
Depuis son introduction en 1990, la microscopie confocale in vivo (MCIV) a évolué à travers plusieurs technologies avancées pour détailler la cornée, allant du microscope confocal à balayage tandem au plus récent microscope confocal à balayage laser. Ce dernier, au moyen d'une source laser à balayage à 670 nm dans le spectre des longueurs d'onde rouges, est capable d'acquérir des images de 400 μm × 400 μm avec une résolution de l'ordre de 2 à 4 μm (pour référence, la taille des cellules épithéliales basales de la cornée centrale est d'environ 17 μm).
La MCIV étant un examen contact, elle se réalise en consultation après avoir instillé un anesthésiant local. Une camera RGB (640 × 480 pixels, 15 images par seconde) placée en temporal permet de visualiser en temps réel la position de l'œil par rapport à l'optique du microscope. Un gel créant un milieu homogène est placé dans une capsule transparente à usage unique (TomoCap® dans le cas du HRT 3®), celle-ci étant placée sur l'optique avant l'examen.
Plusieurs études ont analysé le KC en MCIV pour décrypter les altérations morphologiques qui lui sont propres. L'épithélium des patients atteints de KC présente une densité en cellules basales et intermédiaires diminuée, avec des cellules plus larges [30 , 31] (fig. 43-10
Fig. 43-10MCIV de l'épithélium cornéen, des kératocytes du stroma antérieur et des kératocytes du stroma postérieur dans des yeux sains (a–c, respectivement) et atteints de kératocônes (d–f, respectivement). Les densités cellulaires de l'épithélium cornéen, des kératocytes du stroma antérieur et des kératocytes du stroma postérieur sont réduites dans les yeux malades par rapport aux sujets sains.
Source : Teo AWJ, Mansoor H, Sim N. In vivo confocal microscopy evaluation in patients with keratoconus J Clin Med 2022; 11(2) : 393.
).
Une étude de 2008 a permis d'observer en MCIV des discontinuités dans la couche de Bowman avec des invaginations de cellules épithéliales vers le stroma [32]. Au sein du stroma, on note un amincissement, une diminution de la densité en kératocytes, une raréfaction et une désorganisation ainsi qu'un glissement des lamelles de collagène entre elles [33]. Les stries de Vogt sont détectées plus fréquemment à l'examen de microscopie confocale qu'en clinique, et semblent associées à des erreurs réfractives plus importantes [34]. Au niveau de l'endothélium, les résultats sont discordants, avec une densité cellulaire soit augmentée, soit diminuée. Le plexus nerveux sous-basal analysé en MCIV est moins dense en fibres nerveuses, qui sont, elles-mêmes, plus tortueuses et plus épaisses chez les patients atteints que chez les patients sains [35]. Le diamètre moyen des fibres nerveuses stromales est significativement plus important chez les sujets atteints de KC que chez les sujets témoins (8,0 ± 3,5 μm contre 5,4 ± 2,1 μm) selon Ozgurhan et al. [36]. L'hypertrophie des nerfs serait liée à une altération de la fonction nerveuse, tandis que l'augmentation de la tortuosité serait un marqueur morphologique de régénération nerveuse [37]. Ces nerfs cornéens hyperplasiques sont également observables directement en biomicroscopie.
Une autre application de la MCIV dans le KC est l'évaluation de l'effet histologique du corneal collagen cross-linking (CXL) sur la structure cornéenne. Un certain nombre d'études ont montré une dégénérescence nerveuse immédiatement en postopératoire, mais, sur du long terme, on retrouve une régénération nerveuse progressive pour atteindre, in fine , les seuils préopératoires [38 , 39] (fig. 43-11
Fig. 43-11MCIV après cross-linking du collagène cornéen (CXL). La flèche jaune indique l'apoptose kératocytaire et la flèche rouge, la dénervation en postopératoire précoce. Sur les images au centre, on remarque, en postopératoire, une diminution de la densité nerveuse. À droite, on note, en postopératoire, une disparition de la visibilité des kératocytes, une ballonisation de la trame cellulaire.
Source : CHU de Bordeaux.
).
Un mois après le CXL, on observe une raréfaction des kératocytes associée à un œdème stromal dans les 300 μm antérieurs. Des microparticules hyperréfléchissantes, représentant des corps apoptotiques kératocytaires, sont également présentes. Après 3 mois, on note une repopulation kératocytaire avec une augmentation de la densité de la matrice extracellulaire. On observe également un compactage du collagène par de nouvelles fibres structurées dans le stroma antérieur et moyen. Six mois après l'opération, la population kératocytaire se densifie, tout comme est accrue la matrice extracellulaire. La régénération nerveuse sous-épithéliale est presque complète et la sensibilité cornéenne est restaurée. Après 12 mois, le plexus nerveux sous-épithélial et les densités reviennent aux valeurs préopératoires avec une repopulation kératocytaire [38 , 40].
Les nerfs cornéens, imagés grâce à la MCIV, jouent un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie et dans l'efficacité du cross-linking . On imagine pour le futur une technologie permettant une aussi grande précision que la MCIV, mais sans contact et plus rapide au niveau de l'acquisition pour faciliter la procédure d'examen. L'OCT grand champ, développé en France, remplit ces critères de résolution cellulaire micrométrique dans les tissus oculaires in vivo [41].
OCT de segment antérieur
Au début des années 2000, la tomographie par cohérence optique du segment antérieur (OCT-SA) a été introduite comme outil d'évaluation de la microstructure cornéenne in vivo. Il est non-contact et n'a pas besoin de milieu d'immersion; c'est un examen non invasif. L'OCT produit des images transversales de haute résolution de la cornée en utilisant le principe d'interférométrie à faible cohérence. Une onde électromagnétique d'une longueur d'onde située dans le proche infrarouge est envoyée dans le tissu cible, et la réflexion du faisceau par les différentes interfaces optiques est analysée de façon à réaliser une image en coupe du tissu.
Initialement réalisé avec des OCT spectral domain (SD) développés pour l'analyse de la rétine, imposant l'ajout d'un objectif de défocalisation vers le segment antérieur amovible (Cirrus® HD, Zeiss Meditec Inc., Dublin; ou RTVue® d'Optovue, Inc., Fremont, États-Unis), l'OCT est à présent spécifiquement dédié au segment antérieur avec les OCT dits swept-source (SS) depuis presque 10 ans. La technologie OCT-SS permet une vitesse d'acquisition très élevée (50000 scans A par seconde), un meilleur rapport signal-bruit et une meilleure résolution spatiale par rapport à la technologie SD. De plus, cette technologie, qui utilise une longueur d'onde de 1310 nm, permet une pénétration plus profonde à travers les tissus opaques. Elle permet d'obtenir une cartographie épithéliale, dite mapping épithélial.
L'OCT-SA est désormais un examen indispensable à l'ophtalmologue pour le diagnostic, la prise en charge et le suivi des patients atteints de KC, de nombreux champs d'applications peuvent être évoqués.
Dépistage précoce du kératocône
Un changement pathologique précoce admis dans le KC est la réduction de la densité des cellules épithéliales basales. La dégénérescence de ces cellules provoque l'instabilité de la couche de Bowman et, en conséquence, une perte des fibrilles de collagène du stroma sous-jacent. En outre, l'épithélium cornéen est connu pour masquer les zones de bombement et de dépression afin de restaurer une interface optique homogène. Dans le KC, cela se traduit par un amincissement épithélial significatif sur l'apex cornéen, avec un épithélium épaissi en forme d'anneau autour de l'apex ( donuts shape ), comme le démontrent aussi les études histopathologiques [42 , 43] (fig. 43-12
Fig. 43-12 Mapping épithélial en OCT (Cirrus®, Zeiss) d'une forme fruste de kératocône. Amincissement au sommet du cône et épaississement circonférentiel autour de l'apex.
Source : CHU de Bordeaux.
). Le mapping épithélial est surtout utile pour évaluer les formes débutantes infracliniques, mais aussi l'évolutivité; il complète l'analyse topographique et tomographique des faces antérieures et postérieures, dont la sémiologie est détaillée dans un autre chapitre.
Classification de sévérité histologique du kératocône
Outre la classification kératométrique de sévérité qui fait référence sans être l'exclusivité de l'OCT, une classification de sévérité « histologique» du KC fondée sur l'OCT-SA a été publiée par Sandali et al. en 2013 [44]. Dans cette classification, l'OCT permet de graduer les changements histologiques structurels liés au kératocône en cinq stades (fig. 43-13
Fig. 43-13Classification OCT de Sandali [44]. a. Des stades 1 à 3 : amincissement épithélial en regard du sommet du cône. stade 2 : épaississement épithélial avec hyperréflectivité de la couche de Bowman; stade 3 : amincissement stromal en regard de l'épaississement épithélial avec déplacement postérieur des structures hyperréflectives au niveau de la couche de Bowman. b. Des stades 4 à 5 : amincissement et cicatrice stromale panstromale; stade 5 : hydrops puis résolution de l'hydrops en cicatrice panstromale.
Source : Sandali O, El Sanharawi M, Temstet C. Fourier-domain optical coherence tomography imaging in keratoconus : a corneal structural classification. Ophthalmology 2013; 120(12) : 2403-12.
).
Dans le même esprit, Fuentes et al. ont décrit plusieurs caractéristiques visibles sur les images OCT-SA associées à un risque accru d'hydrops [45]. Les facteurs de risque comprenaient une augmentation de l'épaisseur épithéliale et un amincissement stromal au niveau de l'apex cornéen, entraînant un rapport épaisseur épithéliale/épaisseur stromale plus élevé, ainsi que des régions hyperréfléchissantes au niveau de la couche de Bowman. Les auteurs ont aussi émis l'hypothèse que la présence de cicatrices cornéennes constituait un facteur de protection contre l'hydrops cornéen, car ces zones ont pu majorer la rigidité focale de la cornée. En cas d'hydrops avéré, l'OCT-SA peut être utile pour quantifier la gravité et classer l'étendue du décollement de la membrane de Descemet (fig. 43-14
Fig. 43-14Hydrops cornéen en lampe à fente (a) et coupe OCT (CASIA2®, Tomey) (b) montrant un œdème cornéen majeur avec issue de liquide intracornéen (poches hyporéflectives).
). Cela permet également d'évaluer le temps nécessaire à la résolution de l'œdème de cornée. Basu et al. ont démontré que la durée de l'œdème cornéen avait une corrélation positive significative avec la profondeur du décollement de la membrane de Descemet et la taille de la rupture de celle-ci [46].
Imagerie de l'interaction photochimique du CXL
Chez les patients atteints de KC évolutifs traités par CXL, l'OCT-SA permet d'imager la ligne de démarcation apparente entre le stroma cornéen traité et le stroma cornéen non traité [47-48-49]. Lorsque le protocole traditionnel de Dresden est utilisé, la profondeur de la ligne de démarcation se situe entre 300 et 400 μm. Les cornées traitées avec le protocole accéléré, où l'intensité des ultraviolets A est augmentée et le temps de traitement réduit, présentent une ligne de démarcation moins profonde. Avec les intensités de 18 mW/cm 2 et 30 mW/cm 2 , la profondeur moyenne de la démarcation a été rapportée comme étant de 203 μm et 184 μm, respectivement. Les nouveaux protocoles de CXL accélérés transépithéliaux (ou épi- on ) dits « boostés à l'oxygène» arrivant sur le marché donnent des lignes de démarcation proches de celles des protocoles conventionnels (fig. 43-15
Fig. 43-15Visualisation en OCT (Cirrus®, Zeiss) d'une ligne de démarcation postérieure à 457 μm de profondeur après un cross-linking transépithélial boosté à l'oxygène.
Source : CHU de Bordeaux.
).
Anneaux intracornéens
L'OCT est également utile pour vérifier le positionnement et la profondeur des anneaux intracornéens, idéalement situés entre 70 % et 80 % de la profondeur au niveau de la zone d'implantation. L'extrusion, qui est une complication redoutée des anneaux, est confirmée en OCT après l'examen en lampe à fente qui met en évidence un ulcère en regard de l'anneau. L'anneau, dans ces cas-là, doit être rapidement retiré (fig. 43-16
Fig. 43-16Extrusion d'un anneau cornéen avec kératolyse sus-jacente à l'anneau en OCT (Cirrus®, Zeiss).
Source : CHU de Bordeaux.
).
Greffe de cornée
La technique de la big bubble (BB), décrite par Anwar et al. [50], a révolutionné la kératoplastie lamellaire antérieure profonde (KLAP) par rapport à la méthode manuelle traditionnelle. Le succès de la création de la BB dépend de la profondeur d'injection de l'air, qui doit être inférieure à 100 μm de la surface postérieure de la cornée. Une injection trop proche de l'endothélio-Descemet (ED) augmente le risque de perforation. L'OCT peropératoire intégré dans le microscope est un outil précieux pour positionner avec précision l'aiguille ou la canule utilisée pour injecter l'air, maximisant ainsi les chances de réussite et la sécurité de la procédure [51].
L'OCT est également utile lorsque la BB ne se forme pas correctement sans rupture de l'ED, car il permet de visualiser le stroma résiduel et de faciliter la dissection manuelle ou la viscodissection. De plus, l'OCT contrôle la formation de la BB et en détermine les limites, ce qui est particulièrement utile en cas d'opacification stromale pendant l'aérodissection (fig. 43-17
Fig. 43-17Assistance OCT peropératoire au positionnement de l'aiguille pour injecter l'air dans la procédure de KLAP par big bubble (BB) (Rescan®, Zeiss).
Source : CHU de Bordeaux.
).
En postopératoire et lors du suivi des KLAP, la réalisation d'un OCT permet de détecter une double chambre si une microperforation est passée inaperçue au bloc. Le décollement de l'ED du patient est dû à un passage d'humeur aqueuse par la perforation et peut nécessiter un rebubbling au bloc opératoire pour tamponner l'ED décollé (fig. 43-18
Fig. 43-18Décollement postopératoire de KLAP (big bubble [BB] de type 2) en OCT time domain (Visante®, Zeiss). La membrane de Descemet (DM) doit être réappliquée secondairement par rebubbling.
Source : CHU de Bordeaux.
).
Laser Excimer
La photokératectomie thérapeutique (PKT) topoguidée fait désormais partie de l'arsenal thérapeutique de prise en charge du KC depuis la publication de Kanellopoulos et al. en 2007 [52]. Elle arrive soit en seconde ligne pour compléter la régularisation et l'aplatissement cornéen après la pose d'anneaux intracornéens, soit en première intention, dans les KC peu sévères. L'OCT préopératoire est indispensable pour assurer la sécurité de la procédure. En effet, la pachymétrie centrale doit être supérieure à 450 μm et le taux d'ablation maximal ne doit pas dépasser 50 μm. Le mapping épithélial est également à examiner avant le laser pour la programmation de l'ablation transépithéliale. En cas d'anneaux intracornéens posés préalablement, l'OCT permet de vérifier qu'il y ait au moins 200 μm d'épaisseur au-dessus de l'anneau, permettant de faire la PKT sans risquer une extrusion de l'anneau (fig. 43-19
Fig. 43-19Coupes OCT-SS (Casia 2®, Tomey). a. Implantation d'anneaux intracornéens a section triangulaire et l'épaisseur résiduelle en arrière et avant des anneaux, information importante avant de proposer un amincissement stromal complémentaire lors des procédures de CXL plus PKR ou PKT. b. Résultat post-laser Excimer avec le haze superficiel visible en avant des anneaux (patient différent).
Source : CHU de Bordeaux.
).
En postopératoire, l'apparition d'un haze est possible, surtout en cas de procédures séquentielles et chez les patients atopiques [53]. Ce haze peut être monitoré par les coupes OCT pour évaluer la densité de l'hyperréflectivité intrastromale.
Implants phaques
Les implants phaques sont parfois la dernière étape de réhabilitation visuelle chez des patients ayant un KC et une amétropie forte. L'OCT est utile pour le calcul de cet implant phaque et notamment le choix du sizing de l'implant. Le sizing de l'implant (choix de la taille de l'implant en millimètres) est le facteur principal qui influencera le vaulting postopératoire (distance entre implant et capsule antérieure du cristallin, critère de sécurité). Les deux méthodes de calcul disponibles avec des OCT sont : la NK Formula, décrite par Nakamura et al. en 2018 [54] – cette formule est implémentée dans l'OCT CASIA-2® (Tomey); la formule LASSO ( least absolute shrinkage and selection operator ) disponible sur l'OCT MS-39® (CSO) pour les patients caucasiens avec myopies faibles ou modérées [27].
Points forts
La microscopie confocale in vivo (MCIV) est un examen assez confidentiel car peu diffusé, mais utile pour comprendre les mécanismes in vivo du cross-linking (CXL) ou encore l'impact du kératocône (KC) au niveau de l'ultrastructure cornéenne.
L'OCT de segment antérieur est un outil permettant une acquisition facile, fiable et rapide de la cornée et est devenu indispensable pour programmer et assurer le suivi postopératoire des chirurgies du KC telles que le monitorage peropératoire de la big bubble (BB) dans la kératoplastie lamellaire antérieure profonde (KLAP), l'évaluation de la ligne de démarcation post-CXL, la profondeur et le positionnement des anneaux intracornéens, ou pour remplir les critères de sécurité avant laser Excimer.
43.3. Hypothèses physiopathologiques
V. Saunier, D. Touboul
Introduction
Le kératocône (KC) est indéniablement une pathologie d'origine multifactorielle. Une combinaison de facteurs ayant trait à la génétique, à la biomécanique et à l'environnement aboutit au déclenchement de la maladie. Une certaine part de mystère entoure toujours cette affection en raison d'une physiopathologie qui n'est pas totalement élucidée. Il est important de noter que, bien que le développement d'une maladie implique des interactions complexes entre des facteurs génétiques et environnementaux, leurs contributions relatives à la maladie sont actuellement inconnues et susceptibles d'être variables. Des facteurs mécaniques tels que les frottements oculaires ou la compression nocturne du globe sont incriminés depuis plus de 60 ans maintenant dans la pathogénie du KC. Ces facteurs mécaniques surajoutés à une cornée prédisposée génétiquement pourraient déclencher la maladie, cette théorie étant prédominante. A contrario, pour d'autres, la compression mécanique agressive et répétitive du globe serait une condition nécessaire et suffisante au développement de la maladie. Cette condition initialement considérée comme rare dans la plupart des pays développés est d'incidence croissante du fait de divers facteurs et aux progrès du dépistage topographique de la cornée, en particulier porté par l'essor des chirurgies réfractives. Il ne s'agit donc plus d'une maladie si rare et nombre de formes frustes asymptomatiques seraient retrouvées dans la population en cas de dépistage systématisé.
Cycle de dégradation de la cornée par défaillance biomécanique : l'ectasie cornéenne
Une des hypothèses sur la défaillance biomécanique de la cornée menant au KC est une modification de nature focale, plutôt qu'un affaiblissement global uniforme, avec une réduction locale du module d'élasticité qui précipite un cercle vicieux de décompensation biomécanique. Cette théorie est avancée par Roberts et al. [56].
La description du cercle vicieux d'affaiblissement biomécanique est la suivante : si la cornée présente une zone de faiblesse focale, caractérisée par un module d'élasticité plus faible, et entourée de tissu ayant un module d'élasticité plus élevé, la zone de faiblesse se déformera davantage sous l'effet de la pression intraoculaire. Cette déformation plus importante peut entraîner un amincissement du tissu à mesure qu'il s'étire. Les réactions biologiques aux changements dans la distribution des contraintes peuvent également contribuer à l'amincissement et à la réduction localisée de la résistance élastique. À mesure que la cornée s'amincit, la distribution des contraintes devient plus asymétrique et la cornée se déforme dans la région la plus mince et la plus sollicitée de manière compensatoire pour réduire la contrainte locale en augmentant sa courbure. Il en résulte un nouvel amincissement, une nouvelle modulation de la distribution des contraintes et une nouvelle déformation, en particulier si la région de faiblesse devient encore plus faible (fig. 43-20
Fig. 43-20Cercle vicieux de la décompensation biomécanique dans l'ectasie cornéenne (d'après Roberts et al. [56]).
).
Cette partie est importante pour le développement et la progression du KC. Le primum movens est donc une défaillance focale du tissu qui engendre une déformation progressive. Un cercle vicieux est engagé, qu'il persiste ou non des microtraumatismes associés, jusqu'à un équilibre et une stabilisation (naturelle ou induite par cross-linking [CXL]). La cause initiale de la faiblesse focale entraînant la cascade de progression n'est pas véritablement connue et résulte probablement de l'ensemble des facteurs causaux cités dans ce sous-chapitre.
Hypothèse génétique
Parmi les multiples facteurs supposés jouer un rôle dans le développement du KC, la prédisposition génétique a été investiguée dans de nombreuses études [57]. L'un des principaux arguments en faveur de cette théorie réside dans les études menées sur des jumeaux monozygotes et dizygotes, dans lesquelles un niveau de concordance plus élevé a été constaté dans l'expression de la maladie parmi les paires de jumeaux monozygotes [58 , 59]. A contrario, sont également publiés des cas de jumeaux monozygotes avec un seul membre atteint de KC [60]. Par ailleurs, la prévalence de la maladie, très augmentée dans certains pays (Arabie Saoudite, Iran par exemple), révèle une composante ethnique, et donc probablement génétique, de la physiopathologie. Les zones insulaires sont également plus touchées.
Certains auteurs avancent la transmission génétique comme l'explication la plus probable et minimisent la contribution des facteurs sporadiques et environnementaux. Ce point de vue est étayé par des études génétiques qui ont trouvé plusieurs gènes comme contributeurs potentiels au KC qui semble être une maladie de transmission complexe, non mendélienne [61]. La transmission du KC a été longuement discutée sans conclusion consensuelle pour autant. Le mode de transmission autosomique dominant à faible pénétrance est le mode de transmission qui correspond le mieux à plusieurs études réalisées au cours des dernières décennies. Certains auteurs en sont venus récemment à considérer le KC comme une maladie d'origine multigénique; cette théorie expliquerait l'hétérogénéité génétique de la pathogenèse du KC [62].
Dans une étude de cohorte française sur la prévalence familiale du KC, Lapeyre et al. retrouvaient une prévalence de 9,05 % et 15,4 % de formes infracliniques chez les apparentés au premier degré d'un patient atteint [63] (tableau 43-1
Tableau 43-1
Étude sur la prévalence familiale réalisée au CHU de Bordeaux sur 94 patients atteints de kératocône et 221 apparentés au premier degré (d'après [63]).
Phénotypes
Cas (n = 94)
Apparentés (n = 221)
Kératocônes
94 (100 %)
20 (9,05 %)
Kératocônes infracliniques
–
31 (14,03 %)
Normaux
–
170 (76,92 %)
).
Selon Wang et al., le risque de développer un KC pour ces apparentés est de 15 à 67 fois plus important par rapport à la population générale [64]. Un grand nombre de gènes candidats ont été étudiés, dont un principal : le VSX1 ( visual system homeobox ) [65-66-67-68]. VSX1 est situé dans un locus de liaison pour la dystrophie postérieure polymorphe, qui peut être associée au KC. Il code pour une protéine à homéodomaine qui se lie au noyau de la région de contrôle du locus du groupe de gènes des pigments visuels rouges et verts, et peut réguler l'expression des gènes de l'opsine des cônes pendant le développement embryonnaire. Il est exprimé dans plusieurs tissus oculaires, y compris la rétine.
Depuis le rapport original de 2002, de nombreuses études ont examiné les mutations potentielles de VSX1 chez les patients atteints de KC. La plupart des variantes identifiées sont polymorphes. Il est possible que les mutations de VSX1 n'affectent qu'un très faible pourcentage de patients atteints de KC, ce qui est cohérent avec le concept d'hétérogénéité génétique de cette affection [69]. Les études d'association à l'échelle du génome examinent plusieurs centaines de milliers à plus d'un million de polymorphismes nucléotidiques chez des centaines à des milliers d'individus en utilisant la technologie de génotypage de l'ADN à haut débit. Ces études d'association pangénomique se sont révélées très puissantes pour identifier les facteurs génétiques de nombreux traits et maladies complexes, y compris l'épaisseur de la cornée centrale et le KC [70 , 71]. Deux régions génomiques associées à la pachymétrie centrale, FOXO1 et FNDC3B, ont été associées au risque de KC. Ces découvertes génétiques impliquent le rôle des voies du collagène et de la matrice extracellulaire (MEC) dans la régulation de la pachymétrie et potentiellement du KC.
Récemment, deux études ont identifié des variants faux sens dans le ZNF469 chez 12,5 % et 23,3 % des patients atteints de KC sporadique au Royaume-Uni et en Nouvelle-Zélande, respectivement, ce qui indique le rôle potentiel du ZNF469 dans le développement de cette pathologie [62].
Finalement, aucun modèle génétique n'est assez puissant pour expliquer à lui seul le développement de cette maladie.
Rôle de l'épigénétique
L'épigénétique, ou l'empreinte transgénérationnelle de l'environnement sur la manifestation de la maladie chez les générations futures, déjà approfondie dans le contexte du glaucome et de la cataracte, permet d'aborder la participation génétique dans la genèse du KC de façon plus globale. Ce mécanisme implique une méthylation transitoire de certains gènes candidats à la production de protéines jouant un rôle dans le métabolisme cornéen. L'épigénétique traite des changements héréditaires dans l'expression des gènes, qui ne sont pas dus à des changements dans la séquence de l'ADN [72]. En effet, le transfert génétique à la génération suivante ne s'explique parfois pas par une modification de la séquence d'ADN (mutation), mais par des mécanismes épigénétiques réversibles fondés sur des modifications chimiques telles que la méthylation de l'ADN et des modifications covalentes des protéines qui lient l'ADN. Ces « marques épigénétiques» modifient la structure de la chromatine pour influencer l'expression des gènes. Étant donné que la méthylation de l'ADN est souvent conservée après la division cellulaire, les schémas de méthylation modifiés dans les tissus peuvent s'accumuler au fil du temps et entraîner des altérations persistantes du métabolisme cellulaire [73]. Pour le KC, l'épigénétique fait un lien entre le rôle de la génétique et celui de l'environnement.
Rôle de l'inflammation
Le KC était auparavant considéré comme une maladie non inflammatoire, principalement en raison de l'absence de signes macroscopiques d'inflammation chez les patients atteints. Cependant, de plus en plus d'études retrouvent une relation entre le KC et des niveaux aberrants de médiateurs inflammatoires, y compris des cellules immunitaires, soit localement (surface oculaire, cornée), soit dans la circulation systémique des patients atteints de KC. En outre, le risque accru de KC chez les sujets présentant des troubles immunologiques, tels que l'atopie et l'allergie, et un meilleur contrôle de la progression du KC après la prise en charge de ces atteintes, impliquent le rôle des médiateurs immunitaires dans la pathogenèse du KC. Divers facteurs inflammatoires, dont l'IL-1β, le TNFα, l'IL-6, l'IL-17A, l'IFNγ et la MMP9, capables d'influencer le remodelage de la MEC, sont élevés dans les larmes ou le tissu cornéen des patients atteints de KC [74 , 75].
Parallèlement, l'expression des régulateurs endogènes des enzymes protéolytiques est également réduite dans le KC, comme l'inhibiteur de l'alpha 1-protéinase, l'alpha 2-macroglobuline et l'inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase matricielle 1. L'activité de la prolidase, qui facilite le renouvellement et la synthèse du collagène, est aussi réduite dans le KC [76 , 77]. Le travail important de l'équipe de Rohit Shetty en Inde a permis d'approfondir cette voie. Une de leurs études met en évidence une altération des cellules immunitaires (les lymphocytes natural killer par exemple) et des médiateurs inflammatoires sur la surface oculaire des patients atteints de KC proportionnelle à la sévérité de la maladie [78] (fig. 43-21
Fig. 43-21Cascade immuno-inflammatoire impliquée dans la genèse du kératocône (KC) (d'après D'Souza et al. [78]). MEC : matrice extracellulaire; RNS : espèces réactives de l'azote;ROS : espèces réactives de l'oxygène.
).
La vitamine D, modulateur endogène reconnu des processus immunitaires et inflammatoires, régule positivement le métabolisme de la MEC. Les patients atteints de KC, en particulier ceux dont la maladie progresse, présentent des taux sériques de vitamine D inférieurs à ceux de la population normale et une diminution de l'expression des récepteurs à la vitamine D dans l'épithélium des KC en regard des zones déformées [79 , 80]. Une recherche biologique d'un déficit en vitamine D et une supplémentation, si tel est le cas, est à proposer par principe de précaution.
Une autre molécule serait intéressante pour contrer l'inflammation néfaste du KC, notamment pour limiter la progression [81]. Les auteurs de l'étude, Wakankar et al., ont cherché à caractériser l'application du tréhalose , un activateur d'autophagie, dans la prise en charge des patients atteints de KC. L'étude a porté sur 48 yeux de 25 patients atteints de KC avec un faible risque de progression. Le tréhalose à 3 % était instillé pendant une moyenne de 8 mois 4 fois par jour. Les auteurs retrouvaient une diminution des valeurs kératométriques en topographie cornéenne et une amélioration de l'organisation des lamelles de collagène stromales montrant un impact positif du tréhalose sur la MEC.
On ne peut plus, désormais, négliger la part inflammatoire impliquée dans la genèse du KC avec de nouvelles pistes thérapeutiques ciblant ce mécanisme.
Hypothèse mécanique
Un stress mécanique répété, intense et de longue durée via des frottements oculaires ou une compression oculaire nocturne est un des facteurs majeurs de déclenchement de la maladie [82 , 83]. Selon D. Gatinel, c'est même une condition sine qua non pour développer un KC, pathologie primitivement mécanique selon lui (hypothèse du « No rub, No cone» ). La notion de frottement oculaire sous-entend l'application transpalpébrale de forces mécaniques suffisamment intenses pour mettre la cornée sous tension. Il s'agit de forces de compression et de cisaillement exercées plus ou moins consciemment par une partie de la main, de l'avant-bras ou par un objet extérieur suffisamment rigide et contendant (coussin, matelas, etc.).
Depuis 1961, les chercheurs travaillent sur la corrélation entre le frottement des yeux et la genèse du KC [84 , 85]. La plupart des études épidémiologiques signalent actuellement le frottement des yeux comme l'un des principaux facteurs de risque de progression [86]. En outre, de nombreux rapports de cas ont montré des cas d'atteinte unilatérale chez des patients qui se frottaient les yeux unilatéralement [87 , 88]. Cette affection a aussi été plus fréquemment retrouvée chez les patients ayant des antécédents de comportement anormal de frottement des yeux, comme dans la trisomie 21 et le syndrome de Gilles de La Tourette [89 , 90]. Chez ces patients, le frottement des yeux est une habitude compulsive qui peut conduire à un hydrops cornéen [91].
Pour expliquer ce lien de causalité entre frottement des yeux et KC, plusieurs études ont été menées. Le frottement provoque une augmentation de la pression intraoculaire, une inflammation de la matrice de collagène cornéen, un glissement entre les fibrilles de collagène et une augmentation de l'apoptose kératocytaire. Il a été démontré sur des cornées saines que des frottements oculaires de plus de 60 secondes pouvaient augmenter significativement le ratio des protéines de l'inflammation dans le film lacrymal (MMP13, IL-6 et TNFα) [82 , 83]. Ainsi, les frottements oculaires et, plus largement, les microtraumatismes mécaniques répétés provoquent une inflammation qui peut se propager au sein du stroma cornéen et en altérer la biomécanique, devenant plus susceptible à la déformation dans des conditions de stress mécanique péjoratives. Ces études ont souligné à quel point la gestion des frottements oculaires doit être centrale dans cette pathologie.
La définition du KC la plus rapportée dans les études publiées est une dégénérescence non inflammatoire de la cornée. La définition la plus moderne et la plus appropriée du KC pourrait être : une déformation acquise de la cornée fortement corrélée à la micro-inflammation et aux microtraumatismes mécaniques oculaires répétés, survenant le plus souvent sur un terrain génétiquement prédisposé.
Rôle du stress oxydant
Les patients atteints de KC présentent un niveau plus élevé de radicaux libres et d'autres espèces réactives dans leur cornée par rapport aux contrôles [92]. Les résultats de la recherche in vitro sur les fibroblastes cornéens kératoconiques indiquent une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèce réactive de l'azote (RNS), y compris de superoxyde, par rapport aux fibroblastes normaux [93]. Une quantité élevée d'oxyde nitrique synthase au niveau des ruptures de la couche de Bowman a été observée dans le KC, indiquant une production accrue d'oxyde nitrique dans ces régions de la cornée. Ce dernier peut être impliqué dans de multiples effets cytotoxiques, y compris les dommages à l'ADN et l'activation des voies apoptotiques. La génération excessive de RNS peut contribuer à la modification des molécules de collagène stromal, à l'augmentation de l'activité apoptotique et à l'amincissement de la cornée atteinte de KC [94].
Le niveau de ROS et de RNS est normalement régulé par des mécanismes de défense antioxydante, mais les résultats de certaines études suggèrent une perturbation du niveau des transcrits et/ou des activités de différentes enzymes antioxydantes dans le KC. La diminution des défenses antioxydantes dans les cornées kératoconiques et l'augmentation des niveaux de ROS et de RNS peuvent conduire à la dégradation de la MEC dans le stroma et à la modification des composés cellulaires, les rendant plus sensibles à la dégradation, ce qui se traduit in fine par un amincissement stromal. Le stress oxydant est donc majeur et impliqué dans la physiopathologie du KC, mais il reste difficile de savoir s'il s'agit d'une cause ou d'une conséquence de la maladie.
Un résumé des hypothèses physiopathologiques entraînant l'apparition d'un KC est indiqué dans la figure 43-22
Fig. 43-22Résumé de l'hypothèse inflammatoire entraînant l'apparition d'un kératocône (KC).MEC : matrice extracellulaire.
.
Points forts
Les théories les plus contemporaine sur l'étiologie du kératocône cherchent à concilier les différents aspects étiopathogéniques environnementaux, inflammatoires, biomécaniques et génétiques.
Mais, finalement, la diversité des manifestations de la maladie laisse fortement soupçonner un mécanisme multifactoriel, soumis à de nombreux facteurs de risque dont l'impact est difficile à pondérer.
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